عرض مشاركة واحدة
  #34  
قديم 12-02-2015, 11:02 PM
رافت ابراهيم رافت ابراهيم غير متواجد حالياً
عضو ذهبي
 
تاريخ التسجيل: Dec 2011
المشاركات: 520
افتراضي بارديه-بيدل متلازمة جين المتغيرات ترتبط مع كل من الطفولة والكبار السمنة المشتركة في القوقاز الفرنسي

 

http://diabetes.diabetesjournals.org...5/10/2876.full

متلازمة بارديه-بيدل (BBS) هو اضطراب في النمو نادر مع الميزات الأساسية للالبدانة في منطقة البطن، واعتلال الشبكية، polydactyly وضعف الإدراك، الكلى والتشوهات القلبية وارتفاع ضغط الدم، ومرض السكري. BBS غير المتجانسة وراثيا، مع تسعة الجينات التي تم تحديدها حتى الآن، والدليل على مواضع إضافية. في هذه الدراسة، أجرينا تحليل تحور في المناطق الترميز والحفاظ عليها من BBS1، BBS2، BBS4، وBBS6 في 48 الأفراد قوقازي الفرنسي. بين 36 المتغيرات التي تم تحديدها، وقد تم اختيار 12 ومرمزة في 1943 مواضيع الحالة الفرنسية القوقاز وnonobese 1299 الرعايا الفرنسيين القوقاز تحكم شخصا غير مصابين بالسكر. وأظهرت المتغيرات في BBS2، BBS4، وBBS6 دليل على ارتباط مع السمنة المشتركة بطريقة تعتمد على العمر، وBBS2 واحد النوكليوتيدات تعدد الأشكال (SNP) يجري المرتبطة بالسمنة الكبار المشترك (P = 0.0005) وBBS4 وBBS6 تعدد الأشكال ارتباطهم السمنة المشتركة مبكرة بداية الطفولة (P = 0.0003) والكبار المشترك السمنة المرضية (0.0003 <P <0.007). تم العثور على جمعية البديل rs7178130 BBS4 لتكون معتمدة من قبل الاختبار اختلال التوازن الإرسال (P = 0.006). كما أظهرت المتغيرات BBS6 الأدلة الاسمية للجمعية مع مكونات الكمية من متلازمة التمثيل الغذائي (على سبيل المثال، دسليبيدميا، ارتفاع السكر في الدم)، والمضاعفات التي سبق وصفها في المرضى الذين يعانون BBS. باختصار، تشير البيانات الأولية لدينا أن التغيرات في الجينات BBS ترتبط مع خطر السمنة المشتركة.

هو سبب السمنة الشائعة عن طريق التفاعل بين العديد من الجينات والبيئة، مع كل الجين ينتج سوى تأثير معتدل. وعلى الرغم من بعض النجاح باستخدام استراتيجيات الاستنساخ الموضعية (+1 - 3)، وتحديد الجينات قابلية جديدة تشارك في السمنة المشتركة لا تزال مهمة صعبة. متلازمة بارديه-بيدل (BBS؛ OMIM 209900) هو اضطراب في النمو النادر أن تفصل في الأسر على حد سواء وراثي جسمي مقهور الكلاسيكية وسمة digenic. BBS يسلك التجانس السريري كبير من الصفات الست الرئيسية التي تميز بها (4، 5)، والتي هي تقدمية (السمنة، ضمور شبكية العين، وصعوبات التعلم) أو الهيكلي (polydactyly، والتشوهات الكلى والقلب، ونقص الأعضاء التناسلية) (6، 7) . عدم التجانس الوراثي هو واضح من تحديد الطفرات المسببة للأمراض في تسعة جينات BBS، مع BBS1-6 (+8 - 14) وBBS9 (15) التي تم تحديدها من خلال دراسات الربط الوراثية و / أو تحليل الجينومي المقارن وBBS7 (16) وBBS8 (17 ) التي تم تحديدها على أساس التماثل لجينات BBS التي سبق تحديدها. على الرغم من أن الآليات الخلوية التي تكمن وراء BBS لا تزال غير واضحة، هو الآن واضحا أن كل من البروتينات BBS المعروفة هي مكونات الجسيم المركزي و / أو هيئة القاعدية ويكون لها تأثير على النقل الهدبية (18). ومن المثير للاهتمام، والاضطرابات الأخرى المنشأة centrosomal، مثل متلازمة Alstrom (19)، أو اضطرابات centrosomal المشتبه بهم، مثل متلازمة كوهين، مشاركة العديد من الجوانب المظهرية لBBS والسمنة على وجه الخصوص، مما يشير إلى دور هذه البروتينات والعضيات في التسبب في السمنة.
التحقيق من المتغيرات الجينية BBS يحتمل أن تكون مفيدة في تحديد ما إذا كانت تسهم أيضا في السمنة المشتركة لالمبكر بداية السمنة هي أعراض نموذجية من هذه المتلازمة. وقد تبين أن إلزام الناقلين من BBS الطفرات متخالف أكثر من يعانون من السمنة المفرطة noncarriers، دون عرض عديد المظاهر التنموي السمات المميزة لهذه المتلازمة (20). وبناء على هذه الفرضية، وكان مجموعة واحدة التحقيق سابقا مساهمة BBS6 إلى السمنة جينائي في عدد السكان الدنماركي، لكنهم فشلوا في تحديد دور هذا الجين مع السمنة المشتركة (21).
وقد نماذج الفئران جلبت مؤخرا رؤى جديدة في أصل السمنة في المرضى الذين يعانون BBS. وقد أثبتت الدراسات الحديثة أن Bbs2 - / - (22)، Bbs4 - / - (23)، وBbs6 - / - (15) الفئران لديها ملامح الفوضى البشرية وتطوير السمنة مرتبطة بزيادة الاستهلاك الغذائي. وقد لوحظت مستويات اللبتين مرتفعة في Bbs6 - / - الفئران قبل وبعد ظهور البدانة، مما يدل على أن النمط الظاهري السمنة قد تكون تعتمد على اللبتين إشارات الطريق (15).
في هذه الدراسة، ونحن اختبار الفرضية القائلة بأن الأشكال في BBS1، BBS2، BBS4، وBBS6 يشاركون في السمنة المشتركة. لتحديد الدور المحتمل للمتغيرات جينية BBS في السمنة جينائي، ونحن فحص الجينات الأربعة في 48 الفرنسية القوقازيين (24 موضوعا حالة السمنة و 24 nonobese الضابطة شخصا غير مصابين بالسكر). والأشكال الشائعة المتكررة النووية المنفردة (النيوكلوتايد)، أي تردد أليل القاصر (MAF)> 5٪، ومرمزة في القوقازيين الفرنسية السمنة التي تتكون من 627 البالغين البدناء، 694 البالغين البدانة المفرطة، و 622 أطفال يعانون من السمنة المفرطة. لتحليل الحالات والشواهد، وتمت مقارنة أليل، الوراثي، والترددات النمط الفرداني مع الترددات في nonobese الضابطة شخصا غير مصابين بالسكر 1299 الفرنسية-القوقازية.
تصميم البحث وأساليبه

وكانت جميع المواد قوقازي الفرنسي وتم تعيينهم باستخدام حملة الوسائط المتعددة التي يديرها المركز الوطني الفرنسي للبحث العلمي (CNRS)، وقسم التغذية في مستشفى باريس أوتيل ديو، ومعهد باستور دي ليل و في قسم طب الأطفال والغدد الصماء مستشفى جين دي Flandres لل، وكذلك في مستشفى الأطفال في تولوز. لهذه الدراسة، لفيف من 627 فئة لا علاقة لها 1 و 2 البالغين يعانون من السمنة المفرطة (40> BMI> 30 كجم / م 2)، 694 فئة لا علاقة لها 3 البالغين يعانون من السمنة المفرطة (مؤشر كتلة الجسم> 40 كجم / م 2)، و 615 أطفال يعانون من السمنة المفرطة لا علاقة لها (العمر تم تجنيدهم <18 عاما مع BMI> المئين 97th بالنسبة للعمر والجنس)، أي ما مجموعه 1936 حالة المواد (الجدول الملحق الانترنت 1 [متاح في http://diabetes.diabetesjournals.org]). وكان جميع المواد تم فرزها من قبل لطفرات MC4R. بالإضافة إلى ذلك، تم توظيف ما مجموعه 1299 شخصا غير مصابين بالسكر nonobese المواضيع المراقبة الكبار لالتنميط الجيني لدراسة تكوين الجمعيات. وكانت الضابطة المجمعة الكبار لا علاقة لها nonobese غير المصابين بالسكري القوقازيين الفرنسية من ثلاث دراسات منفصلة: مجموعة من 266 فردا (يعني BMI 23.09 ± 2.16 كجم / م 2، متوسط ​​أعمارهم 42.52 ± 4.48 سنة، و 105 من الرجال و 161 من النساء) ومجموعة من 297 تم تجنيدهم الضابطة (BMI 22.93 ± 2.30 كجم / م 2 والعمر 60.70 ± 11.51 عاما، و 123 من الرجال و 174 من النساء) في CNRS ليل و من خلال فلوبايكس-لافينتي فيل سانتيه الدراسة (24). والمجموعة الثالثة 736 الأفراد (BMI 3.79 ± 1.80 كجم / م 2 والعمر 53.47 ± 5.65 سنوات، 293 من الرجال والنساء 443) مختارة من بيانات من دراسة وبائية على دراسة الأنسولين متلازمة مقاومة (دزير). لاختبار اختلال التوازن الإرسال (TDT)، قمنا بتحليل 638 ثلاثيات الفرنسية (اثنين من الآباء والأمهات والأطفال يعانون من السمنة المفرطة واحد) للسمنة الطفولة (الأطفال المتضررين: يعني BMI 4.58 ± 0.18 كجم / م 2، يعني سن 11.28 ± 3.16 سنة)، 435 ثلاثيات الفرنسية مع البدانة في مرحلة البلوغ (BMI 39.25 ± 7.97 كجم / م 2 والعمر 46.65 ± 14.94 عاما)، و 428 ثلاثيات الفرنسية مع الأطفال يتأثر (BMI 21.33 ± 6.64 كجم / م 2 والعمر 28.84 ± 10.18 سنة). وتمت الموافقة على دراسة وراثية من قبل اللجنة الأخلاقية للأوتيل ديو في باريس وCHRU (مركز HOSPITALIER الجهوي الجامعي) في ليل.
الظواهر.

وقد تم قياس الوزن في حالة nonpostprandial ومع المثانة فارغة، وتقرر لأقرب 0.1 كلغ على نطاق وشعاع طبيب القياسية مع موضوع يرتدي فقط في الملابس الداخلية خفيفة وبدون حذاء. وقد تم قياس الطول إلى أقرب 0.5 سم على لوحة الارتفاع القياسي، ومرة ​​أخرى من دون أحذية. تم حساب مؤشر كتلة الجسم كما الوزن بالكيلوغرام مقسوما على مربع الطول بالأمتار. تم الحصول على النتيجة ض BMI وفقا لطريقة كول (25).
عزل الحمض النووي.

تم استخراج الجينوم DNA من خلايا الدم الطرفية باستخدام الصرفة الجينات D50K عدة عزل الحمض النووي (نظم Gentra) وفقا لتعليمات الشركة الصانعة.
التسلسل.

لتسلسل BBS1، BBS2، BBS4، وBBS6، مجموعة فرعية عشوائية من 24 لا علاقة البالغين البدناء الفرنسي من المهووسين مجموعة السمنة الكبار المذكورة أعلاه ومجموعة فرعية من 24 nonobese الفرنسية لا علاقة لها استخدمت الضابطة سوي سكر الدم. وقد صممت ما مجموعه 92 المتداخلة شظايا PCR لتغطية BBS1، BBS2، BBS4، والجينات BBS6، بما في ذلك الإكسونات، وهي منطقة المروج معقولة 1 كيلوبايت المنبع من بداية اكسون 1، ومنطقة 1 كيلو بايت المصب من نهاية اكسون الماضي. والتسلسل شظايا في الاتجاه الأمامي والعكسي. تم تصميم كبسولة تفجير عن هذه الشظايا، وذلك باستخدام Primer3 (www-genome.wi.mit.edu/genome_software/other/primer3.html). والتسلسل الجينات باستخدام الآلي ABI بريزم 3700 المنظم DNA في توليفة مع الكبار صبغ المنهي دورة التسلسل استعداد مجموعة من ردود الفعل (النظم البيولوجية التطبيقية، فوستر سيتي، كاليفورنيا). وأكد تعدد الأشكال وجدت في اتجاه واحد التمهيدي عن طريق عرض حبلا المعاكس. حسبت SNP الترددات أليل من هذه البيانات التسلسل.
التنميط الجيني.

بين 36 المتغيرات التي تم تحديدها من خلال تحليل التسلسل، تم اختيار 12 النيوكلوتايد استنادا إلى نهج SNP علامات موضح أدناه ومرمزة في مجموعة مراقبة حالة وفي الأنساب السمنة، وذلك باستخدام TAQMAN أو SNPlex (النظم البيولوجية التطبيقية) المقايسات. نحن مرمزة 104 موضوعات حالة السمنة و 88 الضابطة شخصا غير مصابين بالسكر nonobese (6٪)، وذلك باستخدام كل من TAQMAN والمقايسات SNPlex، لتقييم مدى التطابق بين أساليب التنميط الجيني مختلفة، ولم نعثر على أي تناقضات.
واعتبر التنميط الجيني لعلامات النجاح إذا يمكن أن يسمى> 85٪ من المورثات. تم تجاهل أي التنميط الجيني لترددات الأليل المتوقعة اختلفت كثيرا عن هاردي واينبرغ، التوازن (P <0.05). لثلاثيات، لم تكن هناك أخطاء المندلية.
التحليل الاحصائي.

قارنا الترددات أليل بين القضية ومراقبة المواد باستخدام اختبار χ 2 واحتساب قيمة P تجريبيا مع أجمة البرنامج. تم ترددات الوراثي ثم تحليلها باستخدام النماذج السائدة والمتنحية. مقارنة النموذج السائد في مجموعة مشتركة من الزيجوت وأصحاب الزيجوت المتماثلة الألائل لأليل نادر مع أصحاب الزيجوت المتماثلة الألائل لأليل المشترك، ومقارنة نموذج المتنحية مجموعة أليل نادرة زيجوت متماثلة الألائل مقابل بقية. للتأكد من أن لم يكن هناك اختلاف بين المجموعات الثلاث التي تتألف المجموعة الضابطة، أليل وراثى الترددات لكل مجموعة كما تم مقارنة من اختبار χ 2 (الجدول 1).
نحن مصممون ترددات النمط الفرداني وقارنوها بين الجماعات، وذلك باستخدام برنامج UNPHASED. قمنا بتقييم تأثير النسخ المتنوعة على نوعي أو كمي الاختلاف سمة، وذلك باستخدام cocaphase البرامج الفرعية وكيو تي المرحلة من UNPHASED. اختبرنا استقلال بالتعاون مع THESIAS البرمجيات (26). كما تنفذ THESIAS خوارزمية توقع-تعظيم والتي تسمح للاختبار احتمال نماذج من تأثير النمط الفرداني في إطار خطي. استخدمنا هذا البرنامج لاختبار ما إذا كان تأثير كل SNP على حالة البدانة مستقلة عن تأثير المتغيرات المرتبطة بشكل كبير وحدها.
وقد تم تحليل الإرسال من الأليلات باستخدام برنامج فرعي Tdtphase من UNPHASED، الذي يقيم معدلات نقل الأليل في ثلاثيات والاختبارات للانحراف عن انتقال متوقع 50٪. وقد قدرت قوة لتحليل TDT من المتغيرات الأربعة المرتبطة باستخدام برنامج Quanto (27) (الجدول 2). ودرس هناك تأثير الجنس على المرتبطين تعدد الأشكال الأربعة ولم يتم العثور في الأسر.
وقدرت اختلال التوازن الربط باستخدام خوارزمية توقع-تعظيم كما نفذت في GOLD (28). وقد تم اختيار "النمط الفرداني العنونة" تعدد الأشكال باستخدام D 'وΔ 2. عندما كان اثنين من تعدد الأشكال وD '> 0.9 وΔ 2> 0.7، واحد فقط تم الاحتفاظ SNP وتحديدها على أنها SNP العنونة النمط الفرداني. مع الحد الأدنى من ص 2 قيمة 0.7، تم العثور على 12 النيوكلوتايد مرمزة للقبض على تعدد الأشكال العلامة المحددة، وذلك باستخدام بلغة مع قاعدة البيانات هاب ماب المرحلة الثانية.
أجريت التحليلات الإحصائية من تعدد الأشكال (التصحيحات والمقارنات وسائل) باستخدام SPSS البرمجيات (الإصدار 12؛ SPSS، شيكاغو، IL). تحليلات سمة الكمية لض درجة BMI، تنتعش، والسمنة البداية، والصفات lipid- والمتعلقة البروتين الدهني أجريت باستخدام ر الطالب اختبار، إلا إذا انخفض حجم العينة في مجموعة واحدة أقل من 30 أفراد، وفي هذه الحالة اختبار مان ويتني U تم استخدامها. أجري النموذج الخطي العام أحادي المتغير مع الأخذ بعين الاعتبار الجنس والعمر الحملي لوزن المواليد وتحليلات الوزني مؤشر النمط الظاهري. أجري النموذج الخطي العام أحادي المتغير مع الأخذ بعين الاعتبار الجنس، العمر، مرحلة البلوغ، ومؤشر كتلة الجسم للأنسولين المعلمات / الجلوكوز.
ووجهت التفاعلات المحتملة بين المتغيرات BBS في السكان، وذلك باستخدام الانحدار اللوجستي لحالة السمنة، مع مراعاة الجنس. الانحدار الخطي تحليل التفاعل بين الصفات الكمية بين المتغيرات BBS. أولا، قارنا المنحدر بين مجموعتين مرمزة لكل SNP من BBS1، BBS2، BBS4، وBBS6 من خلال التنبؤ النمط الظاهري المختارة لكل متغير. الثانية، ونحن ننظر إلى تحسين التنبؤ نموذج الانحدار مع وبدون المعلمة التفاعل.
وبالنظر إلى أن تعدد الأشكال مرمزة داخل كل الجينات هي في اختلال التوازن الروابط القوية مع بعضها البعض، وأنه كل اختبار SNP ليست مستقلة تماما، وقدمت القيم P غير المصححة في الجدول 1 والنص الرئيسي. وبالمثل، نظرا للعلاقة القوية القائمة بين الصفات الكمية مختلفة (على سبيل المثال، بين الدرجة ض مؤشر كتلة الجسم والنتيجة Z من ارتفاع أو ئي B، الصيام الدهون الثلاثية، وHDL-الإجمالية إلى نسبة الكوليسترول في الدم)، وتصحح يتم عرض القيم P في الجدول 3 والنص الرئيسي. في النظر في عدد من الاختبارات الإحصائية التي أجريت، تم تطبيق التصحيح Bonferroni المحافظ بسيط، وحددت ما تبقى من قيم P تصحيح كبيرة (P <0.05 بعد التصحيح) ضمن الجداول. في الجدول 3، نجا أية قيم P التصحيح Bonferroni المحافظ.

النتائج

تحديد تعدد الأشكال عن التنميط الجيني.

تسلسل الجينات BBS1، BBS2، BBS4، وBBS6 في البدناء والهزيل = 48) حددت 36 تعدد الأشكال. وتتلخص مواقع هذه النيوكلوتايد في الجينات في الشكل. وصفها هو في التذييل الانترنت الجدول 2.
BBS1.

وقد تم تحديد اثنين من تعدد الأشكال في التسلسل المنبع وخمسة في إنترون تقاطعات / اكسون، هما الطفرات المرادفة، وحددت ثلاثة في 3 'تسلسل المنطقة غير مترجمة. ومن بين هذه الأشكال 12، كان 11 في MAF> 5٪. تحليل الربط اختلال التوازن (D ') من نزلات كشف (MAF> 5٪) تعدد الأشكال أن كل من تعدد الأشكال التي تم تحديدها في الربط القوي اختلال التوازن (D'> 0.8) (التين الملحق على الانترنت 1 و 2). واستنادا إلى قيمة Δ 2، وقد تم اختيار اثنين من تعدد الأشكال العنونة النمط الفرداني (rs2298806 وrs1791686) وكتبته في مجموعة كاملة من العينات.
BBS2.

وقد تم تحديد ثلاث النيوكلوتايد في تسلسل المنبع وخمسة في إنترون تقاطعات / اكسون، هما الطفرات مغلطة، والتي تم تحديدها واحد في تسلسل المصب. ومن بين هذه الأشكال 11، 10 كان لها MAF> 5٪. تم اختيار مجموعة من خمسة تعدد الأشكال العنونة المفردات وكتابتها في مجموعة كاملة من العينات.
BBS4.

وقد تم تحديد واحد SNP في تسلسل المنبع واثنين في تقاطعات إنترون / اكسون، كان واحدا طفرة مغلطة، والتي تم تحديدها واحد في تسلسل المصب. ومن بين هذه الأشكال الخمسة، وكان كل وMAF> 5٪. تم اختيار مجموعة من اثنين من تعدد الأشكال العنونة النمط الفرداني (rs730180 وrs7167076) وكتابتها في مجموعة كاملة من العينات.
BBS6.

وقد تم تحديد واحد SNP في تسلسل المنبع واحد في إنترون تقاطعات / اكسون، هما الطفرات مغلطة، هما الطفرات المرادفة، وتم التعرف على اثنين في تسلسل المصب. ومن بين هذه الأشكال ثمانية، وكان كل وMAF> 5٪. وقد تم اختيار مجموعة من ثلاثة تعدد الأشكال العنونة المفردات وكتابتها في مجموعة كاملة من العينات.
جمعية الوراثية مع السمنة.

يوصف أليلية والتحليل الوراثي من المتغيرات المرتبطة الطفولة و / أو السمنة الكبار في الجدول 1. ويصف الملحق على الانترنت الجدول 3 متغيرات لم يتم العثور على تترافق مع السمنة في سكاننا. في BBS1، لم يتم العثور على العنونة النمط الفرداني اثنين من rs2298806 تعدد الأشكال وrs1791686 أن تترافق مع السمنة في موقعنا فوج (التذييل الانترنت الجدول 3).
في BBS2، واحدة intronic SNP، rs4784675، فقد وجد أن تكون مختلفة بشكل ملحوظ في تواتر الصبغيات في كل من الدرجة 1 و 2 البالغين يعانون من السمنة المفرطة (نسبة الأرجحية [أو] 1.39 [95٪ CI 1،15-1،69]، P = 0.0005) وفي الدرجة 3 البدناء (1.30 [1،08-1،57]، P = 0.006) مقارنة مع المجموعة الضابطة. أظهر rs4784675 SNP أي ارتباط كبير مع البدانة في مرحلة الطفولة.
في BBS4، لوحظ وجود علاقة لاحد من اثنين من تعدد الأشكال مرمزة، rs7178130، مع الأطفال يعانون من السمنة المفرطة (OR 0.76 [95٪ CI 0،65-0،88]، P = 0.0003)، والطبقة 1 و 2 البالغين يعانون من السمنة المفرطة (0.86 [0،74-0،99] ، P = 0.04)، والطبقة 3 البالغين يعانون من السمنة المفرطة (0.84 [0،73-0،97]، P = 0.02).
في BBS6، تم العثور على اثنين من تعدد الأشكال أن تترافق مع البدانة في مرحلة الطفولة: rs6108572 (OR 1.21 [95٪ CI 1،05-1،39]، P = 0.007) وrs221667 (1.33 [1،13-1،56]، P = 0.0007). تم العثور على rs221667 SNP أيضا أن تكون مختلفة بشكل ملحوظ في تواتر الصبغيات في البالغين يعانون من السمنة المفرطة بشدة (1.23 [1،05-1،44]، P = 0.01).
وقد تم تحديد النسخ المتنوعة الكبرى (MAF> 5٪) في كل الجينات باستخدام المرحلة. لم يظهر أي ارتباط أقوى مع السمنة مقارنة مع تحليل SNP واحد. ثم أننا مرمزة المتغيرات المرتبطة أربعة في 638 ثلاثيات الفرنسية مع البدانة في مرحلة الطفولة. باستخدام TDTs، وجدنا أن كثرة G-أليل من rs7178130 وovertransmitted إلى حد كبير في ذرية يعانون من السمنة المفرطة (P = 0.006)، ودعم نتائج تحليل الحالات والشواهد (الجدول 2). ولوحظ overtransmission Nonsignificant من أليل المعرضين للخطر السمنة الكبار أيضا في 435 ثلاثيات الفرنسية. تم استبعاد تشويه انتقال في مجموعة من 428 ثلاثيات الفرنسية مع الأطفال يتأثر (الجدول 2).
تأثير rs221667 BBS6 تعدد الأشكال وrs6108572، rs4784675 BBS2 SNP، وrs7178130 BBS4 SNP على السمنة والصفات المرتبطة بالسمنة.

التأثير المحتمل لأربعة تعدد الأشكال المرتبطة بشكل كبير على الظواهر المرتبطة بالسمنة الكمية درجة BMI، تنتعش العمر، ض درجة من الارتفاع، والصوم الانسولين والجلوكوز والدهون، والبروتينات الدهنية) تم تحليلها في 622 الأطفال البدناء الفرنسية قوقازي ( الجدول 3).
في هؤلاء الأطفال، لوحظ وجود علاقة لrs221667 BBS6 SNP مع سن ارتدت من السمنة (P = 0.008) وارتفاع درجة من الارتفاع، P = 0.005) ولكن ليس مع ض درجة BMI (P> 0.05). الأطفال متماثل لنادر G-أليل أقصر وتظهر ارتفاعا الثاني 10 شهر سابق من السمنة في مرحلة الطفولة. الأطفال البدناء الذين هم متماثلة اللواقح بالنسبة للrs221667 البديل يكون أعلى بكثير سكر الدم بعد الأكل (سكر الدم 2 ح الحمل بعد الجلوكوز، P = 0.006). ثم تم دراسة تأثير البديل على الدهون والبروتينات الدهنية. الأطفال متماثل البديل لديهم زيادة كبيرة في الصيام الدهون الثلاثية (P = 0.004)، وانخفاض كبير في نسبة الكولسترول HDL-لمجموعه (P = 0.05)، وزيادة كبيرة في ئي B (P = 0.02). تحليل rs6108572 BBS6 كشفت أيضا زيادة مستويات الدهون الثلاثية الصيام (P = 0.02) وئي B (P = 0.03) في الأطفال متماثل للمتغير.
أظهر الأطفال متماثل للC-أليل المعرضين للخطر rs4784675 BBS2 اتجاه هام نحو الارتفاع الثاني في وقت سابق من السمنة في مرحلة الطفولة (P = 0.05). وأظهر تحليل لتأثير المتغير على الدهون والبروتينات الدهنية أي ارتباط كبير مع الدهون الثلاثية الصيام، HDL، أو HDL-الإجمالية إلى نسبة الكوليسترول، ولكنها كشفت عن وجود زيادة كبيرة في ئي B (P = 0.02) في ناقلات CC.
وكشف تحليل الظواهر المرتبطة بالسمنة في 1009 من البالغين يعانون من السمنة المفرطة الفرنسية قوقازي أيضا انتشار زيادة كبير من ارتفاع ضغط الدم الشرياني في ناقلات CC نادرة من rs221667 BBS6 (P = 0.006)، في ناقلات TT نادرة من rs6108572 BBS6 (P = 0.03) ، وشركات الطيران AA متكررة من rs7178130 BBS4 (P = 0.04). على الرغم من أن من المعروف أن الصفات الكمية لتكون مرتبطة بقوة، عندما تم تطبيق التصحيح Bonferroni بسيط، فإن أيا من الجمعيات بقي دلالة إحصائية.

نقاش

تم إحراز تقدم كبير في فهم BBS في السنوات الأخيرة. على الرغم من تحديد الجينات المسببة التسعة قد كشفت أن وظيفة الأهداب والنقل intraflagellar قد تكون العناصر الرئيسية في BBS المرضية، فإنه يبقى أن نرى ما هو الدور الذي تلعبه هذه البروتينات في subphenotype السمنة.
نفيدكم أربعة تعدد الأشكال في ثلاثة جينات BBS تظهر أدلة على ارتباط مع السمنة المشتركة في الفرنسى قوقازي السكان. على الرغم من المتغيرات المشتركة BBS1 أظهرت عدم وجود علاقة مع السمنة، تم العثور على BBS4 وBBS6 أن تترافق مع كل من البدانة في مرحلة الطفولة وتعليم الكبار، وكان BBS2 يرتبط فقط مع البدانة عند البالغين. وأيد رابطة البديل BBS4 أيضا من خلال تحليل TDT في البدانة في مرحلة الطفولة (P = 0.006).
على الرغم من أن تقترح دراستنا أن الطفرات BBS قد تزيد من خطر السمنة لدى الأفراد غير BBS، فشلت دراسة BBS6 ترميز المتغيرات في السكان يعانون من السمنة المفرطة الدنماركي لتحديد دور لهذا الجين في البدانة شائعة (21). بناء على الفرضية القائلة بأن الاختلاف أقل شدة من الجينات BBS6 قد يكون متورطا في التسبب في السمنة المشتركة، كان أداء هذه المجموعة تحليل تحور في المناطق الترميز BBS6. كان قد سبق ووصف دور محتمل في الصفات معقدة من المتغيرات أقل حدة من الجينات المسؤولة عن أشكال أحادية المنشأ من السمنة في داء السكري من النوع 2 مع MODY1 أحادية المنشأ (السكري للاستحقاق بداية الشباب 1) الكبدية النووي عامل α (HNF4A) الجينات المعنية في القابلية للمرض عديدة الجينات (2، 29). وأيد تطبيق هذه الفرضية إلى BBS مزيد من النتائج التي تلزم شركات من BBS الطفرات متخالف أكثر من يعانون من السمنة المفرطة noncarriers، دون عرض الظواهر الأخرى المرتبطة BBS (20). ومع ذلك، لم يتم العثور على النمط الفرداني السائد الذي يمثله Arg517Cys (rs1547) البديل لتكون أكثر انتشارا في مواضيع السمنة الدنماركية مقارنة مع الأفراد العجاف. وتكرر هذه النتيجة في الأفواج لدينا والتي لم يتم العثور على جمعية لBBS1 / 2 / 4/6 الأشكال الترميز، في حين تم العثور على أربعة متغيرات غير المكودة لتكون بشكل ملحوظ أكثر انتشارا في السمنة مقارنة مع الأفراد العجاف. تأثير الاختلافات تسلسل غير المكودة لا يزال لا يمكن التنبؤ بها إلى حد كبير ويصعب تمييز (30)، وأنها يمكن أن ينظر إليها على أنها المسبب الأشكال أقل ضار السمنة وsubphenotype BBS ل. قد تكون المتغيرات المرتبطة بها أيضا في اختلال التوازن الربط مع المتغيرات الوظيفية الحقيقية ربما المنبع من المنطقة التسلسل.
أجاب فريق الذي درس الاختلافات المظهرية بين ثلاثة مواضع مختلفة بين BBS المرضى أن الجينات BBS تختلف في تأثيرها على السمنة فيما يتعلق حد، وربما تقدم (31). وقد وصفت BBS4 وجود تأثير كبير على الوزن، بدءا من مطلع في الحياة، وتتقدم إلى السمنة المفرطة وهي نتيجة تتفق مع الحقائق لدينا، مع جمعية BBS4 (وBBS6) المتغيرات كونها أقوى في البدانة في مرحلة الطفولة مما كانت عليه في البدانة في مرحلة البلوغ. كان تأثير متغير المسببة للأمراض في BBS2 خفيف الوزن الزائد أثناء الطفولة وسن المراهقين وزيادة الوزن في مرحلة البلوغ (31). هذه النتيجة هي متطابقة مع النتائج التي توصلنا التي تصف البديل BBS2 أن يرتبط فقط مع البدانة في مرحلة البلوغ، وأقوى رابطة بعد أن تم التعرف في البالغين البدناء بشكل معتدل.
يسمح تحليل الصفات الكمية بنا للتحقيق في الاختلافات أكثر دهاء في المظاهر السريرية لمختلف أنواع BBS. وتناقش قيم P غير المصححة بسبب ارتباط قوي المعروفة بين الصفات تحليلها واستمرار الجدل حول صلاحية تصحيح Bonferroni (32).
تم العثور على السمنة أو البدانة الجسم التي ترفض عادة في 5-6 سنوات من العمر عند نقطة تسمى انتعاش السمنة تحدث كثيرا في وقت سابق من الأطفال متماثل للأليل نادر من كل من rs4784675 BBS2 وBBS6 المتغيرات rs221667 (P = 0.05 و P = 0.008، على التوالي). وارتبط انتعاش السمنة في وقت مبكر مع زيادة خطر على حد سواء في مرحلة الطفولة (33) والبدانة عند البالغين (34)، مستقلة عن كل من السمنة الأم ومؤشر كتلة الجسم في انتعاش السمنة. كما ترافقت rs221667 BBS6 بشكل كبير مع ارتفاع درجة من الارتفاع، P = 0.005 )، وهي سمة التي سبق وصفها كما تأثر الجينات BBS (35)، والأطفال متماثل للأليل متحولة كونه أقصر من ناقلات أليل أ-.
أظهر الأطفال متماثل لكلا الخيارين BBS6 ارتباط كبير مع العوامل المميزة لدسليبيدميا تصلب الشرايين (على سبيل المثال، وزيادة الدهون الثلاثية الصيام، وزيادة ئي B). كان الأطفال البدينين الذين كانوا متماثل للrs221667 BBS6 البديل أيضا أعلى بكثير سكر الدم بعد الأكل. وقد وصفت دسليبيدميا وارتفاع السكر في الدم عن عوامل الخطر الرئيسية لمتلازمة التمثيل الغذائي، وهو عنصر سبق وصفها والمضاعفات من BBS (36).
وكشف تحليل المتغيرات المرتبطة السمنة لدى البالغين يعانون من السمنة المفرطة وزيادة انتشار ارتفاع ضغط الدم الشرياني في ناقلات CC نادرة من rs221667 BBS6، في ناقلات TT نادرة من rs6108572 BBS6، وشركات الطيران AA متكررة من BBS4 rs7178130. وتتوافق هذه النتيجة مع تزايد خطر ارتفاع ضغط الدم لوحظت في مرضى BBS وBbs4 - / - وBbs6 - / - الفئران (15).
وقد أفيد أن الطفرات في BBS1 يمكن أن تتفاعل وراثيا مع الطفرات في BBS2، BBS4، BBS6، وBBS7، وكذلك في مواضع غير معروف، لتسبب النمط الظاهري (37). حاولنا لاختبار فرضية أن الطفرات في واحدة BBS الجينات يمكن أن تتفاعل وراثيا مع الطفرات في مواضع أخرى BBS لزيادة معدل السمنة أو تسبب الظواهر أكثر ناقصة. تم تحديد أي تفاعل واضح بين المتغيرات BBS (لا تظهر البيانات)، على الرغم من أن هذا من المرجح أن يكون سبب من قبل عدد محدود من الموضوعات مع مزيج من اثنين من المعرضين للخطر الأليلات.
في الختام، تساهم الجينات BBS2، BBS4، وBBS6 إلى الأشكال الشائعة من السمنة بطريقة تعتمد على العمر، BBS2 ارتباطهم المشتركة السمنة الذي يصيب البالغين وBBS4 وBBS6 يجري المرتبطة بالسمنة المبكرة بداية المشتركة التي تتطور إلى الكبار المشترك المهووسين أظهر السمنة. BBS6 أيضا أدلة الاسمي تكوين الجمعيات مع النمط الظاهري هو موضح سابقا في المرضى الذين يعانون BBS (36)، ومتلازمة التمثيل الغذائي. هناك حاجة إلى مزيد من العمل لتحديد من تعدد الأشكال الفنية الحقيقية و / أو التأثير المحتمل للمتغيرات غير مكود المرتبطة بها.

ملحق

معلومات قاعدة البيانات الإلكترونية: dbSNP (www.ncbi.nlm.nih.gov/SNP)، فرقة (www.ensembl.org)، المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية (www.ncbi.nlm.nih.gov)، والبرمجيات PhredPhrap (شبكة الاتصالات العالمية. genome.washington.edu)، Primer3 (www-genome.wi.mit.edu/genome_software/other/primer3.html)، وUCSC (جامعة كاليفورنيا سانتا كروز) متصفح الجينوم (http://genome.ucsc.edu/ ).

القسم السابق القسم التالي

تين. 1.
هيكل الجينات BBS1، BBS2، BBS4، وBBS6 والمكان من 36 الأشكال المشتركة التي حددت في 24 موضوعا من السمنة و 24 شخصا غير مصابين بالسكر المواضيع nonobese. وأظهرت تعدد الأشكال Exonic بالخط العريض.


الجدول 1
الوراثي وأليلية توزيع BBS تعدد الأشكال المرتبطة الطفولة و / أو البدانة عند البالغين


الجدول 2
جمعية الأسرية البدانة في 638 ثلاثيات السمنة (والدان واحدة الطفل المصاب) و 435 الكبار السمنة ثلاثيات


الجدول 3
الدراسات الكمية سمة من rs4784675، rs7178130، rs6108572، وrs221667 البديل في 622 الأطفال البدناء الفرنسية قوقازي

 

__________________
استشارى الادوية الطبيعيه وباحث وخبير فى علاجات التوحد
رد مع اقتباس