عرض مشاركة واحدة
  #9  
قديم 10-18-2015, 04:12 PM
رافت ابراهيم رافت ابراهيم غير متواجد حالياً
عضو ذهبي
 
تاريخ التسجيل: Dec 2011
المشاركات: 520
افتراضي جمعيات وربط ألفا -2a الأدرينالية الأشكال جين مستقبلات مع adhd الطفولة

 

http://www.nature.com/mp/journal/v10.../4001605a.html

https://translate.google.com.eg/tran...tml&edit-text=


لمنقحة 1 سبتمبر 2004. قبلت 15 سبتمبر 2004. نشرت على الانترنت 2 نوفمبر 2004.

أعلى الصفحة ملخص

نقص الانتباه وفرط الحركة (ADHD) هو اضطراب وراثي، وشائعة من الطفولة الى مرحلة. على الرغم من يعتقد أن (NA) نظام نورأدريني للتوسط في جزء من الفيزيولوجيا المرضية لADHD، لم يتم التحقيق الجينات في هذا المسار في كثير من الأحيان كما هو الحال في نظام الدوبامين. دراسات الجمعية السابقة من واحد الجينات مرشح في النظام NA، ADRA2A، أظهرت نتائج متضاربة فيما يتعلق بإنشاء تعدد الأشكال MSP I. في الدراسة الحالية، وهما القريبة الأشكال واحدة النوكليوتيدات، التي تحدد ههه أنا وذراع I الأشكال طول تقييد شظية، والتنميط الجيني أيضا وكانت في اختلال التوازن الربط كبير مع وزارة الصحة العامة I RFLP. وأظهرت الاختبارات انتقال اختلال التوازن (TDTs) في عينة من 177 أسرة النووية جمعية كبيرة والربط بين ذراع I تعدد الأشكال مع بالنوع الثالث ADHD (P = 0.03)، وأظهرت TDT الكمي جمعية هذا التعدد مع تفريط (P = 0.003 ) و (P = 0.015 أبعاد) أعراض النشاط الزائد والاندفاع. والنمط الفرداني التي تحتوي على أليل أقل شيوعا من ذراع I تعدد الأشكال أظهر أيضا علاقة قوية مع تفريط (P = 0.001) وأبعاد (P = 0.004) أعراض النشاط الزائد والاندفاع. وتدعم هذه الدراسة الفرضية القائلة بأن الأليل للجين ADRA2A يرتبط وربطها مع بالنوع الثالث ADHD ويشير إلى أن ذراع I تعدد الأشكال من ADRA2A مرتبط تعدد الأشكال المسبب للمرض.
الكلمات المفتاحية:

ADRA2A، SNP، QTDT، TDT، الربط اختلال التوازن، النمط الفرداني

نقص الانتباه وفرط الحركة (ADHD) هو متلازمة الطفولة الشائعة وإضعاف. 1 ويتميز النمط الظاهري من خلال مستويات مفرطة تنمويا من المشاكل التي تسبب ضعف في مجالين السلوك. مجال الغفلة-الفوضى ('الغفلة') يعكس قبالة السلوك المهمة، وعدم القدرة على الاستمرار في مهمة، والتشتت. مجال فرط النشاط والاندفاع ('فرط النشاط ") يعكس النشاط المفرط السيارات (تشغل نحو، والتسلق، ومقاطعا) والتسرع، والسلوكيات nonreflective. بيانات من التوأم، والتبني، ودراسات الأسرة تدعم التوريث كبيرا لكلا المجالات الأعراض. ​​2، 3 Willcutt آخرون 4 فحص عشرات المتطرفة في عينة التوأم لتقدير التوريث من الأنواع الفرعية الثلاث ADHD هو موضح في DSM-IV. كان التوريث عالية لبالنوع الثالث (ADHD-C؛ الغفلة عالية وفرط النشاط) ونوع تفريط في المقام الأول (ADHD-PI)، ولكن ليس من النوع شديد النشاط. 4 وبالتالي يركز هذا التقرير على ADHD-C وADHD-PI فقط .
ويعتقد على نطاق واسع أن يتميز ADHD بالميراث سياقاتها. 5 في النهج الوراثية الجزيئية لADHD، وكان الهدف الأكثر وضوحا في مسار الكاتيكولامين، في جزء منه لأنه هو مكان عمل psychostimulants تستخدم لعلاج ADHD. 6 ونتيجة ل سواء الدوبامين (DA) وأنظمة نورأدريني (NE)، والتي تعدل بعضها البعض، ويعتقد أن تلعب دورا في تشكيل الفيزيولوجيا المرضية لADHD. وأعرب كلا النظامين في قشرة الفص الجبهي ومناطقها إسقاط عديدة. وفقا لذلك، وقد حقق عدد من الدراسات السابقة الجينات DA مع الآثار واعدة، ولكن صغيرة، لDRD4، DRD5، وDAT1. 9
في المقابل، درست القليل من الأبحاث نسبيا الجينات NE ذات الصلة. وتتركز الخلايا العصبية في الدماغ الشرق الأدنى في نواة الدماغ الجذعية المعروفة باسم coeruleus موضع (LC). هم المشروع في جميع أنحاء الدماغ، وتوفير المصدر الوحيد للتحفيز NE إلى قشرة الفص الجبهي ويتم التعبير عن الجينات NE ذات الصلة مما الرئيسية في القشرة الأمامية الجبهية ومناطق الدماغ الأخرى ذات الصلة في تطوير ADHD. يتم التعرف على ثلاثة أنواع من المستقبلات NE تقليديا، ألفا 1، 2 ألفا، وبيتا. وتشير العمل على الحيوانات أن التوقعات الشرق الأدنى في قشرة الفص الجبهي تعزيز الفص الجبهي القشرية وظيفة مثل عمل الذاكرة في المقام الأول من خلال بعد المشبكي مستقبلات ألفا-2. 10 من بين عدة أنواع من ألفا-2 المستقبلات في الدماغ، المرشح الواعدة للدراسة هو مستقبلات هرمون التوتر -2A (ADRA2A). وأعرب عن هذا المستقبل في العديد من المناطق في الدماغ، ولكن هو الأكثر انتشارا نوع NE مستقبلات في قشرة الفص الجبهي.
والآن ثبت بشكل جيد نسبيا أن NE المهم ظائف القشرة قبل الجبهية التي تورط أوجه العجز الأساسية في ADHD، بما في ذلك الذاكرة العاملة، والاهتمام مركزة، ومراقبة استجابة. 11 وكما لاحظ Berridge، 12 بيانات جوهرية تشير إلى أن الخلايا العصبية NE هي المهم في تنظيم الاستثارة، اليقظة، ونسبة الإشارة إلى الضوضاء في الاهتمام. وبالتالي NE يدعم نظام اليقظة رئيسيا في الدماغ. 13 على أهمية NE إلى اليقظة، واليقظة، ويقترح تنظيم الدولة مشاركتها في ADHD، لأن صعوبة مع الإثارة وتفعيل هي السمات الأساسية لعدة نظريات ADHD 14، 15، 16 و لاحظت أنها تحتاج إلى تفسير في نظريات أخرى. 17 ونتيجة لذلك، كثيرا ما اقتنع خلل في نظام NE تصاعدي للتوسط ADHD. 18، 19، 20، 21 ويدعم هذه النظريات بأدلة السلوكي كبير مما يدل على أن الإثارة واليقظة تتأثر في ADHD. ويتضمن هذا الدليل فائض النشاط موجة بطيئة في EEG، 22 دليلا على ضعف الكشف عن إشارة باستخدام د رئيس المعلمة في اختبارات مستمرة الأداء، 23 وأوقات رد الفعل البطيء والمتغيرة في اختبارات وقت رد الفعل السريع في الأطفال الذين يعانون من ADHD. 15، 24، 25 جميع هذه النتائج تتفق مع عمل غير طبيعي لنظام اليقظة / الإثارة التي من المرجح بوساطة تصاعدي الخلايا العصبية NE، التي ADRA2A يلعب دورا رئيسيا في قشرة الفص الجبهي.
العمل مؤخرا تورط NE (وكذلك الدوبامين)، وADRA2A على وجه الخصوص، في المهام التي تعكس الأداء التنفيذي في الحيوانات 10 والبشر. 26 هذه الوظائف، والذاكرة لا سيما العمل، ويشارك في ADHD. 17 الأدلة الدوائية في الحيوانات والبشر أيضا الدعم دور NE، وفي ADRA2A على وجه الخصوص، في قشرة الفص الجبهي، وبالتالي يحتمل أن تكون في ADHD. ال وقد استخدم -2A ناهض الكلونيدين على نطاق واسع في علاج الأطفال ADHD، 27 مما يشير إلى الدور المحتمل للمستقبلات في التعبير الأعراض. المزيد من دليل قاطع يخرج من الأعمال الأخيرة التي تبين أن انتقائية -2A ناهض guanfacine يحسن وظيفة على المهام التي تعتمد على وظائف القشرية الفص الجبهي في القرود 11، 28 والبشر، 26 ولكن لا يؤثر السلوك عندما لا يتم الطعن في قشرة الفص الجبهي. 11 وهكذا، تشير التحقيقات الدوائية إلى الدور الهام لنظام NE وخاصة مستقبلات -2A، في العمليات المعرفية من قشرة الفص الجبهي التي يشتبه في تورطهم في ADHD.
باختصار، هناك أدلة كثيرة تشير إلى أن (أ) الخلايا العصبية NE مهمة في ADHD وما يرتبط بها من عجزها المعرفية متعددة، و (ب) في هذه المرحلة الأولية من التفاهم، ومستقبلات NE هاما في قشرة الفص الجبهي ويبدو أن مستقبلات -2A. ولذلك فمن المهم لتقييم ما إذا كانت الأشكال من الجين ADRA2A ترتبط ADHD من أجل تمهيد الطريق لمزيد من الدراسات المسببة.
على الرغم من ADRA2A بدأت فقط ليتم التحقيق فيما يتعلق ADHD، العلاقة بين ADHD أو أعراضه وSNP واحد في ADRA2A الجينات، rs1800544 (الذي يخلق MSP I تقييد طول القطعة تعدد الأشكال (RFLP))، وقد درست في أربع دراسات نشرت . تحركات وآخرون 29 فحص هذه الجمعية في الأطفال الذين يعانون من متلازمة توريت، ووجد أن النتيجة مضافة من ثلاثة NE الجينات ترتبط مع التعبير عن أعراض ADHD. وكشف تقرير المتابعة من هذه العينة أن أليل م هذا SNP في ADRA2A كان مرتبطا مع أعراض ADHD. 30 ومع ذلك، شو وآخرون 31 فشلت في العثور على الربط وتكوين الجمعيات مع نفس تعدد الأشكال باستخدام اختبار اختلال التوازن الإرسال (TDT) التحليل في 94 الأسر النووية، والذي كان المستلفت ADHD. درس الرومانية وآخرون 96 طفلا مع ADHD وأولياء أمورهم في عينة من البرازيل. على الرغم من أن التحليل HRR مع الفوضى أسفرت أيضا آثار nonsignificant، وارتبط هذا التعدد بتصنيفات من الغفلة وفرط النشاط، مما يشير إلى احتمال وجود تأثير الجينات على التعبير الأعراض. ​​32 كل هذه النتائج قيمت G / G (الرمز بدلا من ذلك على النحو م / م) راثى مثل التركيب الوراثي للخطر. ومع ذلك، فمن الصعب استخلاص استنتاجات واضحة حول ADHD وADRA2A من هذه الدراسات الأولية قليلة بسبب النتائج متضاربة، وحقيقة أن عينة من مرضى متلازمة توريت توفر هذه النتائج الإيجابية الرئيسية، والتي قد لا التعميم على عينات ADHD الأخرى.
قد تكون النتائج متغيرة من الدراسات جمعية الأولية أيضا يرجع إلى صعوبة في الكشف عن التبرعات الصغيرة من الجين مرشح معين بالمسؤولية لتطوير ADHD. وأبرزت هذا القيد عن طريق تقييد التحليل على دراسة تعدد الأشكال واحد في الجينات. إذا هو، في الواقع، تعدد الأشكال وظيفية الوحيد أو الأساسي الذي يساهم في اضطراب تجري دراسة تعدد الأشكال المحدد، فإنه سيتم ثم تكون علامة أقوى لهذا المرض. إذا لم يكن تعدد الأشكال الفنية، ومع ذلك، فإنه سيخدم فقط كمؤشر بديل للأليل المسبب للمرض، وتسفر عن نتائج أقل قوة في دراسات الجمعيات والروابط. لا يوجد دليل يشير إلى أن SNP rs1800544 وظيفية. لذلك، لمعالجة هذا القلق، اخترنا أن تدرس عن كثب بنية النمط الفرداني من علامات متعددة في الجين ADRA2A وتحديد مجموعة من تعدد الأشكال للدراسة. استخدمنا اختبار TDT ونقل الكمي اختلال التوازن (QTDT) لتقييم الجمعيات والروابط من الأشكال ADRA2A الجينات مع ADHD في اثنين من الأنواع الفرعية لها وبعدين الأعراض الأساسية.
أعلى الصفحة المواد والأساليب

التعيين والتشخيص

تم تجنيدهم الأسر من المجتمع باستخدام الإعلانات العامة والرسائل لجميع الآباء والأمهات للأطفال في الثانية إلى الصف السادس في مدرسة حي المحلية. تم استبعادها من المشاركة إذا كان الطفل المؤشر التوحد، اضطراب ثنائي القطب، ومتلازمة توريت، والذهان، تاريخ من اصابة في الرأس مع فقدان الوعي، وتاريخا من النوبات، أو درجة الذكاء <75 (تقييم مع أربعة الاختبارات الفرعية، باختصار شكل مقياس وكسلر لذكاء الأطفال، EDN 3RD). 33
ويعتبر الأطفال مؤشر على أنها من الممكن ADHD إذا مروا إما انقطاع prescreen على كل من الأم والمعلم إصدارات الصكوك تصنيف ADHD مشترك (أي المرجعية سلوك الطفل أو نموذج المعلم التقرير، مقياس تقييم السلوك للأطفال مقياس تصنيف، 34، 35 أو DSM-IV أعراض المرجعية) 1 أو تم تشخيص سابقا ADHD (أي سلالة) من قبل الطبيب أو الأخصائي النفسي في المجتمع الذي تستخدم تصنيفات المعلم وولي الأمر للوصول إلى التشخيص. تم تحديد التشخيص النهائي بعد إعطاء مقابلة التشخيصية المهيكلة، وNIMH تشخيص جدول مقابلة لDSM-IV (DISC-IV)، إلى الرعاية الأولية (عادة الأم). 18 وDISC-IV هو أداة تستخدم على نطاق واسع ومقبولة لل تقييم التشخيص في عينات المجتمع مع موثوقية مقبولة وشرعية. وكانت موثوقية بين المقيم للتشخيص ADHD في دراستنا ك = 1.0، نظرا لطبيعة بمساعدة الحاسوب لإجراء المقابلة. بعد إدارة DISC-IV، وهو 'أو' كان يعمل خوارزمية لتحديد ADHD. 36 إذا اجتمع الطفل معايير بداية، والمدة، وضعف، وتجاوز المئوية ال90 على انقطاع المعلمين، ثم وعدها أحد أعراض أنها موجودة إذا كان وأيد سواء على DISC-IV من قبل الوالدين أو من قبل المعلم على القائمة المرجعية المعلم DSM-IV أعراض (على مقياس 0-3، على تصنيف من '2' أو '3' الذي هو 'أحيانا' أو ' في كثير من الأحيان، "كان صكا 'الحاضر'). وبهذه الطريقة، وقد وصل عدد العرض النهائي في لكل طفل، وأنها تم تعيينها إلى النوع الفرعي ADHD المناسب. كان الأطفال الذين فشلوا في تلبية معايير ADHD لدينا الاحتفاظ للتحليل الكمي، ولكن تم استبعادها من تحليل لمتلازمة ADHD الفئوية. 36
تم تقييم الأعراض الخاصة في مرحلة الطفولة الآباء والأمهات من خلال مقابلة التشخيصية منظم باستخدام تشخيص مقابلة جدول-IV (DIS-IV؛ روبينز وآخرون، 1995) 37 اكتمل الآباء أيضا قائمة مرجعية DSM-IV الأعراض التي تصنيفا أعراضهم في مرحلة الطفولة على 0 نطاق -3 بنفس الطريقة كما في SNAP-IV (سوانسون وآخرون، 1998). 38 استخدام DIS-IV شكل مقابلة منظم أن نسأل الآباء للإبلاغ عن أعراض في مرحلة الطفولة الخاصة بهم من ADHD فضلا عن أي أعراض اضطراب خلال مرحلة البلوغ، وتقييم الانخفاض في القيمة، عمر البدء، والإزمان للمعايير DSM-IV. وكانت المقابلات الطرف عن تشخيص الطفل وبيانات التركيب الوراثي.
بسبب القيود المفروضة على الموارد خلال الفترة السابقة لجمع البيانات، فإن 11٪ من الآباء لا يكمل DIS-IV. بالنسبة لأولئك الآباء والأمهات والتشخيصات قدرت على أساس الأعراض وأيد (تلك الأعراض مصنفة على أنها '2' أو '3') على قائمة المراجعة ADHD الأعراض. واعتبر اتفاق التشخيص بين مقياس التصنيف وDIS-IV لتخصيص فرعية ADHD للوالدين مقبول (اتفاق 90٪، مع K = 0.55، P <0.001). وقد تم الحصول على العدد الكلى أعراض الأم من DIS-IV أو المرجعية ADHD من الأعراض.
وبالنسبة للأطفال، وقد تم تقييم اضطرابات المعارضة على تحديها والسلوك المرضية أيضا من مقاييس ومعايير التقييم المشار إليها أعلاه والتي DISC-IV. لاحظنا نتائج تلك التواكب المرضي أدناه. وثيقة الصلة التقارير التي مجيئات وآخرون، ومتلازمة توريت وفقا لتقييم مع DISC-IV كان معيار الاستبعاد. تم تقييم اضطرابات التشنج عابرة من DISC-IV، وكانت موجودة في 9.6٪ من العينة. covarying وجودهم لم يغير النتائج. وعلى الرغم من استبعاد اضطرابات التعلم خلال معظم فترة الدراسة، وسمح خمسة أطفال الذين يعانون من اضطرابات التعلم في خلال السنة الأخيرة من جمع البيانات. Covarying من التعلم حالة اضطراب أيضا لم يغير النتائج.
المشاركين وعينات الدراسة

وطلب عينات من الحمض النووي من الأطفال المتضررين، والديهم، والأشقاء عندما يكون ذلك ممكنا. جامعة ولاية ميشيغان IRB الموافقة عليها الموافقة المستنيرة وموافقة للأطفال القاصرين تم الحصول عليها. وكانت الغالبية العظمى من الأسر القوقازية (82٪). والذين تتراوح أعمارهم بين الأطفال 7-13 (يعني = 9.6)، وتشمل كلا من الفتيان والفتيات (64.5٪ الفتيان). لتحليل TDT، كان لدينا ثلاثيات الكامل ل51 أسر الأطفال الذين اجتمعوا معاييرنا إما ADHD-C = 34) أو ADHD-PI = 17). ثلاثيات غير ADHD (الضوابط لدينا، ن = 41، وتلك الحالات مع أعراض ADHD الشريط الحدودي بحساب، ن = 15) وأدرجت في QTDT التحليلات. لإعداد DNA الشدق، تم إجراء تعديل طريقة وصفها Meulenbelt، التي استخدمت فيها ومسحات الخد لأخذ العينات، تليها إعداد DNA باستخدام الفينول / الكلوروفورم تنقية (متوسط ​​60 ز DNA في جمع). 39
التنميط الجيني

المروج SNP، rs1800544 (MSP I RFLP)، تم كتابتها من قبل التضخيم معدلة من المنطقة باستخدام deaza dGTP كما هو موضح. 31 لفترة وجيزة، تم إجراء تفاعل البلمرة المتسلسل (PCR) في 20 ل تحتوي على 40 نانوغرام من الحمض النووي الجيني، 62.5 M كل dATP، dTTP، dCTP، 31.25 M dGTP، 31.25 M deaza dGTP، 1 M من كل التمهيدي، 1.5 ملي MgCl 2، 1 PCR العازلة، و 0.5 U طق البلمرة DNA. ل5'UTR SNP، rs180045 (ههه أنا RFLP)، تم تنفيذ PCR التضخيم باستخدام التمهيدي يحدد 5'-CCAAGTTATCAGGCCACCGA-3 "و5'-TGCTCCTGGCGGAACATGAA-3" في 20 حجم لتر تحتوي على 40 نانوغرام من الحمض النووي الجيني، 200 M dNTPs، 1 M من كل التمهيدي، 1.5 ملي MgCl 2، 1 العازلة PCR، 2 ل DMSO، و 0.5 U طق البلمرة DNA. وشملت التضخيم خطوة تغيير طبيعة الأولية في 94 درجة مئوية لمدة 3 دقائق، تليها 35 دورة من 30 ثانية في 94 ° C، 30 ثانية في 60 درجة مئوية، و 45 ق في 72 ° C، وخطوة التمديد النهائي لمدة 5 دقائق في 72 ° C. بعد التضخيم، وأضيف 10 U من ههه أنا انزيم التقييد وأجريت عملية الهضم عند 37 درجة مئوية لمدة 2 ساعة. المنطقة ل3'UTR SNP، rs583668 (ذراع I RFLP)، تم تضخيمه في 20 ل تحتوي على 40 نانوغرام من الحمض النووي الجيني، 200 M dNTPs، 1 M من كل التمهيدي، 1.5 ملي MgCl 2، 1 PCR العازلة، و 0.5 U طق البلمرة DNA (مجموعات التمهيدي: 5'-TACAAGGGCATGGCTCACAA-3 "و5'-CCAAGGCCAGGATTTCAACA-3") باستخدام نفس المعلمات الدراجات على النحو الوارد أعلاه. تم إجراء هضم المنتج PCR مع 10 U من ذراع I انزيم التقييد عند 37 درجة مئوية لمدة 2 ساعة. تم الكشف عن شظايا تقييد استخدام 3٪ هلام الاغاروز ملطخة بروميد إيثيديوم.
تحليل البيانات

للتحلل داخل الأسرة النقابية والربط بين كل من ADRA2A تعدد الأشكال والأنواع الفرعية ADHD التشخيص، استخدمنا TDT الأصلي (أي في McNemar 2 اختبار انتقال منحازة الأليلات من الآباء متخالف لأبنائهم المتضررين). 40 وقد أجريت TDT الكمي باستخدام برنامج QTDT. 41، 42 نظرا لتوزيعات مختلفة جدا في ADHD أعراض عشرات البعد بين الآباء وأبنائهم، وعنصر التباين عديدة الجينات ( لا يمكن احتساب ز 2) في QTDT. وأدى ذلك إلى -values ​​P التي كانت مشابهة جدا ل-values ​​P التجريبية المحسوبة من 1000 التباديل.
واستخدمت الآباء من الضوابط لتحديد ترددات النمط الفرداني السكان. كل من استخدام الإجراءات اليدوية وتعظيم توقع (EM) خوارزمية عبر أقصى تقدير احتمال إنتاج نفس النتائج لتقدير النمط الفرداني. لتحليلات باستخدام النسخ المتنوعة، حيث كانت مرحلة غامضة، حذفت ثلاثيات من التحليل (أي في 13 من 177 عينات الأسرة). وقدرت اختلال التوازن الربط بين تعدد الأشكال في ADRA2A باستخدام حزمة برامج GOLD. 43 وتقرير النتائج بشكل منفصل عن ADHD-C وADHD-PI، فضلا عن النتائج المجمعة لكل من الأنواع الفرعية، في ضوء الخلاف في مجال بشأن درجة بهم التشابه المسبب للمرض وجود أو عدم نتائجها يجب المجمعة. 44

أعلى الصفحة النتائج

SNP اختيار

ADRA2A هو جين صغير مع حجم الجينوم من <4000 سنة مضت. تحدد قاعدة بيانات SNP كونسورتيوم (TSC) 12 المتغيرات، ثمانية منها داخل أو بالقرب من منطقة الجينومية مرنا. ملخص من تعدد الأشكال التي لديها تقارير الأدب أو المعلومات تردد يرد في الجدول 1. ندرج في الجدول 1 تواتر المعلومات من عينة الخاصة بنا في الدراسة الحالية أيضا. يقع MSP I RFLP 5 'في المنطقة كتب والترددات أليل متشابهة في كل المجموعات القوقازية عنها. هناك SNP متعدد الأشكال في 5'UTR، ثلاث طفرات nonsynonymous في المنطقة الترميز، واثنين من 3'UTR تعدد الأشكال. كما يمكن أن يرى في الجدول 1، الترددات أليل لوحظ في عينة لدينا (المسمى "ميشيغان" في الجدول) كانت نموذجية من تلك المتوافرة عن السكان مماثلة لبلدنا كما ورد في الأدب.
الجدول 1 - المعلومات تعدد الأشكال عن موضع ADRA2A.

الجدول الكامل

درسنا أول مركز متعدد الأشكال من nonsynonymous، الترميز تعدد الأشكال، rs18000034، rs1800035، و1800036، لأن المتغيرات في هذه المواقف لديها القدرة على إنتاج الاختلافات الوظيفية في البروتين. لم نجد هذه المتغيرات في عدد السكان لدينا، مما يعزز الشكوك في أن هذه قد تكون الطفرات النادرة. وقد تم اختيار ثلاثة الأشكال المتعددة لتحليل بالتعاون مع ADHD، بناء على ترددات الأليل والتباعد في المنطقة الجينومية. وكانت هذه MSP I RFLP (rs1800544) درست سابقا، وهو ههه أنا RFLP (rs1800545) في 5'UTR، وذراع I RFLP (rs553668) في 3'UTR من ADRA2A مرنا (الشكل 1B).
الشكل 1.

SNP الموقع، الربط اختلال التوازن، وتوزيع مفردات. لوحة ويظهر بعد، والربط البشرى واختلال التوازن بين علامات SNP. لوحة ب يظهر الهيكل الجيني للجين ADRA2A. يظهر مرنا كتب كخط سميك والجزء الذي يرمز لبروتين يظهر على شكل مستطيل. لوحة ج توفر تركيبة النوكليوتيدات في كل SNP لالنسخ المتنوعة لوحظ وتردد كل المفردات. تم تحديد الترددات النمط الفرداني باستخدام خوارزمية EM.
الرقم الكامل وأسطورة (22 K)

في هذه الدراسة، تم التنميط الجيني لمشاركين في 177 أسرة لتعدد الأشكال الثلاثة في ADRA2A. لكل من علامات، قمنا بتقييم هاردي واينبرغ، التوازن عن طريق المحاكاة، وذلك باستخدام 000 10 تكرارات لكل المحاكاة. جميع علامات على ما يبدو في هاردي واينبرغ، التوازن، وعلى -values ​​P الذيل واحدة كانت كل nonsignificant (أي MSP I P = 0.355، ذراع I P = 0.343، ههه I P = 0.719).
اختبار انتقال اختلال التوازن باستخدام تعدد الأشكال الفردية

أجري TDT لتقييم الجمعيات والروابط مع كل من تعدد الأشكال الثلاثة باستخدام البيانات الثلاثي بين الوالدين والأبناء هو موضح أعلاه. كما هو مبين في الجدول 2، كشف TDT جمعية كبيرة من ذراع I RFLP المصابون بالنوع الثالث ADHD (P = 0.033). إذا اعتبرت كل من الأنواع الفرعية المشتركة وتفريط في المقام الأول معا، تم العثور على -value P من 0.028. أحيل أليل أقل شيوعا من ذراع I تعدد الأشكال تفضيلي للأطفال ADHD. لم يكن هناك انتقال تفضيلية لأليل من ههه أنا، ولكن انتقال أليل G من MSP I RFLP اقترب أهمية في المجموعة ADHD- (C + PI).
الجدول 2 - جهاز نقل الحركة اختبار اختلال التوازن النتائج لكل SNP ADRA2A وADHD النوع الفرعي.

الجدول الكامل

يسمح بتكوين لدينا مجموع العينة، والتي تحتوي على الأطفال تحكم nondisordered، مع بعض التهم أعراض وسيطة، لنا استخدام الاختبارات مثل QTDT لتقييم الارتباط من كل من ADRA2A تعدد الأشكال مع الأبعاد ADHD أعراض الكمية (بالإضافة إلى التشخيص فئات). كان لدينا أيضا بيانات ADHD أعراض مماثلة على الآباء والأمهات. شملت الدراسة جميع البيانات أعراض (أي من الحالات والسيطرة على الأطفال وكذلك الآباء) في QTDT يحلل من أجل جعل توزيع أعراض تشبه توزيع السكان قدر الإمكان. كما هو مبين في الجدول رقم 3، وأظهرت كل من عشرات أعراض تفريط ومفرط والاندفاع بالتعاون مع وزارة الصحة العامة I RFLP وتكوين الجمعيات أقوى مع ذراع I تعدد الأشكال. في المقابل، كان مرتبطا لا البعد أعراض مع ههه أنا SNP. عندما تكررت النتائج باستثناء البيانات الوالدين، وكانت هذه الجمعيات المماثلة، ولكن انخفضت خجولة من أهمية.
الجدول 3 - QTDT ينتج عن أبعاد ADHD الأعراض.

الجدول الكامل

تحليل النمط الفرداني

العثور الجمعيات أقوى من الأنواع الفرعية ADHD وأبعاد الأعراض مع ذراع I تعدد الأشكال من مع MSP I RFLP تشير إلى أن الأول قد يكون إما أقرب إلى تعدد وظيفي أو قد 'الوسم' على النمط الفرداني الذي يحتوي على تعدد الأشكال وظيفية. لذلك، نحن مصممون على العلاقات بين الأليلات لكل من تعدد الأشكال الثلاثة اختبارها في هذه الدراسة. تم احتساب اختلال التوازن الربط (أي LD) باستخدام D 'وص 2 لكل تركيبة البشرى من تعدد الأشكال (كما هو موضح في الشكل 1A). تظهر كلا D 'وص 2 القيم LD كبير بين حركة مجتمع السلم الأول وذراع I RFLPs. من ناحية أخرى، على الرغم من أن D 'قيمة بين ههه أنا RFLP وذراع I RFLP كانت مرتفعة، وكان ص 2 منخفض جدا. ويعتقد أن هذا يحدث عندما يرتبط أليل نادر في مكان واحد لأليل مشترك في موضع والعكس بالعكس الآخر، بدلا من الربط تحدث بين الأليلات تردد مماثل. 45
من أجل الاستفادة من LD بين تعدد الأشكال الثلاثة في ADRA2A، أجرينا المقبل TDT التحليلات باستخدام النسخ المتنوعة متعددة علامة لتحديد ما إذا كان هذا أسفرت عن نتائج أقوى من التجارب التى أجريت مع كل SNP وحدها. وتتلخص هذه النتائج في الجدول رقم 4. والمفردات التي تحتوي على الأليلات أكثر ندرة من ذراع الأول وMSP I RFLPs، وأليل المشترك للHhaI RFLP (أي النمط الفرداني 212 في الشكل 1C) وأحيلت تفضيلي للأطفال مع كل أنواع فرعية من ADHD . نقل تفضيلية من النمط الفرداني 212 إلى الأبناء المتضررين من المرجح يدفع أهمية هامشية من النمط الفرداني 111، وهو أقل كثيرا تنتقل إلى الأطفال المتضررين. نتائج مماثلة (تلخيصها في الجدول 5 تم الحصول عليها) باستخدام QTDT تحليلات الربط والارتباط بين أبعاد أعراض ADHD والنسخ المتنوعة ADRA2A للعينة بأكملها، بما في ذلك حالة ومراقبة الأطفال وأولياء الأمور.
الجدول 4 - نقل ​​اختبار اختلال التوازن النتائج لكل المفردات وADHD النوع الفرعي.

الجدول الكامل

الجدول 5 - تحليل النمط الفرداني للADRA2A باستخدام QTDT وADHD أعراض الأبعاد.

الجدول الكامل


أعلى الصفحة مناقشة

الجين ADRA2A قد يكون عامل خطر مهم للADHD في ضوء دور الجين المنتج في الانتباه والوظائف التنفيذية subserved من قشرة الفص الجبهي والدوائر المرتبطة يعتقد أن المشاركة في الاضطرابات. 11 وعلى الرغم من أهميتها المحتملة، فقط حفنة من الدراسات التحقيق في الجينات ADRA2A كعامل خطر محتمل لتطوير ADHD. 29، 30، 31، 32، 46 تحليل هذه الدراسات وتعدد الأشكال MSP أنا في المروج من الجينات والبحث عن بالتعاون مع ADHD و / أو أعراضه باستخدام مجموعة متنوعة من الأساليب الإحصائية. وجدت مجيء آخرون أنه في مرضى متلازمة توريت الذي التقى أيضا معايير DSM-IV لADHD، كان هناك ارتباط متواضع بين عشرات أعراض وMSP I تعدد الأشكال، ولكن إلى أي مدى تمثل تلك العينة الطيف الكامل من مرضى ADHD غير واضح. لا يوجد سوى اثنين دراسات الأطفال ADHD دون متلازمة توريت، والتي أسفرت عن نتائج متضاربة. كل هذه الدراسات السابقة اعتمدت على SNP biallelic واحد لاختبار الارتباط بين ADHD وADRA2A، وبالتالي لم يجرب بشكل كاف مجموعة من الأليلات في هذا الجين، مما قد يؤدي إلى نوع II أخطاء في تقدير أهمية هذا الجين ل مسببات ADHD. استبعاد هذا التقرير المرضى الذين يعانون من متلازمة توريت والاستفادة منها استراتيجية اختبار تعدد الأشكال المتعددة وفحص النسخ المتنوعة. على حد علمنا، هو أول دراسة للقيام بذلك مع هذا الجين فيما يتعلق ADHD. وبالتالي فإن النتائج الإيجابية الواردة هنا توفر أدلة جديدة المهم أن الجين ADRA2A تشارك في المسببات من ADHD، وزيادة توضيح أن SNP المقررة في دراسات سابقة قد لا يكون علامة الأكثر أهمية في الجينات فيما يتعلق خطر لADHD.
اخترنا لدراسة ثلاث النيوكلوتايد متعددة الأشكال التي تمتد منطقة الجينومية 3 كيلو بايت عبر الجينات ADRA2A. هذه هي تعدد الأشكال في LD المعتدل وتحديد النمط الفرداني مشترك واحد (تردد = 0.69)، بالإضافة إلى اثنين من النسخ المتنوعة المتكررة باعتدال (تردد = 0.18 و 0.11)، في سكاننا التحكم (الشكل 1C).
أنتجت تحليلات البيانات باستخدام TDT نتائج هامة من الجمعيات والروابط لاثنين من تعدد الأشكال الثلاثة التي تم اختبارها. تورط الدراسات السابقة أليل م (مجموعة أليل ندرة) من MSP I علامة في خطر لADHD. 29، 30، 32، 46 وجدنا اتجاها لتكوين الجمعيات والربط بين م أليل من حركة مجتمع السلم الأول وADHD باستخدام TDT (P = 0.13 لADHD-C وP = 0.086 لADHD-C + PI). في المقابل، تحليل TDT من ذراع I RFLP حققت نتائج هامة بوضوح عن ADHD-C (P = 0.03) ولكن ليس لADHD-PI (P = 0.37)، وكذلك لكل من الأنواع الفرعية مجتمعة (أي، P = 0.028 لADHD -C + PI).
وعلى الرغم من تحديد ADHD كاضطراب القاطع في DSM-IV، تحاليل وراثية الكمية تشير إلى أن أبعاد ADHD الأعراض تظهر تأثيرات جينية مماثلة على جميع المستويات من الشدة. 4 هذه النتائج تستدعي النظر في جمعية علامات الجينات مرشح بتصنيفات أعراض الأبعاد. أجرينا هذه التحليلات باستخدام QTDT. 41، 42 كشف هذا النهج ارتباط مهم وربط أعراض الغفلة مع أليل نادر من حركة مجتمع السلم I تعدد الأشكال (P = 0.022) وتكوين الجمعيات وأكد والربط مع أليل نادر من ذراع I (P = 0.003).وقد تم الحصول على نتائج مماثلة أيضا مع هذه الأليلات والبعد أعراض فرط النشاط الحركي والاندفاع (P = 0.037 لحركة مجتمع السلم الأول وP = 0.015 للذراع I). نتائج QTDT التحليلات تشير إلى أن الأليل الذي يحفز مخاطر وظيفية قد تتواجد في الكروموسومات تحتوي على صبغيات نادرة لكل من ذراع الأول وMSP I.
وكرر TDT من أجل تقييم الجمعيات والروابط بين الأنواع الفرعية ADHD وأبعاد الأعراض ومحددة ADRA2A النسخ المتنوعة الجينات. والنمط الفرداني الذي يحتوي على الأليلات نادرة من كل من ذراع الأول وMSP I علامات كان مرتبطا بشكل كبير مع ADHD وبالنوع الثالث. وتشير النتائج QTDT أن نفس النمط الفرداني كان مرتبطا مع شدة على البعدين أعراض تفريط ومفرط والاندفاع. وتشير هذه النتائج إلى أن أليل نادر من ذراع I قد تكون مرتبطة ارتباطا وثيقا تعدد الأشكال الفنية في ADRA2A الجينات.
وتؤكد هذه الدراسة عدة نقاط تتعلق بالبحث عن الأليلات الوظيفية من الجينات التي تساهم في الميراث من الاضطرابات والأمراض المعقدة. ومن الواضح أن اختيار علامة في الجين مرشح لا ينبغي أن يقتصر على تعدد الأشكال واحد. إذا كان ههه أنا التعدد كان علامة الوحيدة المختارة للتحليل، ما يدل على وجود ارتباط ذات دلالة إحصائية بين ADHD وADRA2A سوف الجين وأسفرت. بشكل عام، ما هي الا عندما يتم اختبار تعدد الأشكال الفنية التي علامة واحدة سوف تسفر عن نتائج أهم. عندما لا تعرف الأشكال الفنية، كما هو الحال دائما، فإنه من الحكمة تحديد عدة الأشكال في الجين مرشح واختبار لكل من الجمعيات، سواء منفردة ومجتمعة باستخدام النسخ المتنوعة التي تشكل. في حالة ADRA2A، حددنا ثلاثة النسخ المتنوعة المشتركة في الجينات، والتحليلات التي سمحت لنا لإظهار أفضل الجمعيات والروابط بين الأنواع الفرعية ADHD وأبعاد الأعراض وADRA2A.
من المهم أن ندرك أن قوة TDT لا يتوقف فقط على حجم التأثير وطريقة الميراث، ولكن أيضا على تواتر الأليل من SNP في عدد السكان. في هذه الدراسة، نظرا لحجم العينة، كان لدينا قوة كافية للكشف عن أكبر الآثار في نطاقات ينظر في بياناتنا ضمن نموذج المضاعف للذراع الأول وMSP الأول، ولكن كان لدينا أقل من ذلك بكثير القدرة على اكتشاف هذه الآثار لههه أنا نظرا كلا من آثار أصغر وأكبر بكثير تردد أليل لها. وعلاوة على ذلك، كانت قوة أكبر بكثير ليحلل مفردات من لتحليلات لكل فرد SNP، مما يؤكد قيمة تتضمن علامات متعددة في دراسات بالتعاون مع الجينات المرشحة.
هناك العديد من القيود المفروضة على هذه الدراسة التي ينبغي أن يلاحظ.وبصرف النظر عن عينة صغيرة نسبيا، وأهم هذه هي الاعتماد على الأعراض الوالدين في QTDT التحليلات. هذه التصنيفات أعراض بأثر رجعي عرضة لتحيزات متعددة، حتى عندما حصلت في مقابلة منظم دقيق كما هو الحال في دراستنا. ولذلك، ينبغي النظر إلى النتائج الكمية مع بعض الحذر حتى تكرارها. ومع ذلك، فإننا نلاحظ أنه في العينة لدينا QTDT تحليلات تعتمد فقط على نقل أليلية من الآباء والأمهات وتستخدم عشرات أعراض الوالدين فقط لغرض تقدير متوسط ​​عدد السكان في أبعاد ADHD الأعراض.
في الختام، تشير نتائجنا أن ADRA2A يرتبط وربطها مع ADHD، وأنه يرتبط ارتباطا وثيقا تعدد الأشكال وظيفية لذراع I. على الرغم من أن النسخ المتنوعة غامضة لم تدرج، وTDT النمط الفرداني والنتائج QTDT تشير إلى أن أليل وظيفي من المرجح أن يكون أليل أقل تواترا (0.20) وموجود على النمط الفرداني '212'، التي تمثل الأليلات نادرة من حركة مجتمع السلم الأول وذراع I وأليل مشترك في ههه I. فمن الممكن أن يكون هناك تعدد الأشكال وظيفية أكثر من واحد في هذا النمط الفرداني الذي يسهم في آثار هذا الجين. هذه النتائج تؤكد أهمية المحتملة للأنظمة NA في مسببات ADHD.

 

__________________
استشارى الادوية الطبيعيه وباحث وخبير فى علاجات التوحد
رد مع اقتباس