عرض مشاركة واحدة
  #5  
قديم 01-03-2016, 08:27 PM
رافت ابراهيم رافت ابراهيم غير متواجد حالياً
عضو ذهبي
 
تاريخ التسجيل: Dec 2011
المشاركات: 520
افتراضي

 

النفسي الجزيئي قدما نشر على شبكة الإنترنت 16 نوفمبر 2010؛ دوى: 10.1038 / mp.2010.115 تنشيط جهاز المناعة الحمل وTSC2 haploinsufficiency التعاون لتعطيل بقاء الجنين، ويمكن التشويش على السلوك الاجتماعي في فئران بالغة

http://www.nature.com/mp/journal/vao...p2010115a.html


ما يقرب من 40-50٪ من الأفراد المتضررين من التصلب درني (TSC) تطوير اضطرابات طيف التوحد (أي إس دي إس). أحد التفسيرات المحتملة لهذا انتفاذ الجزئي هو التفاعل بين TSC طفرات الجينات وعوامل الخطر الأخرى مثل تنشيط جهاز المناعة الحمل. في هذه الدراسة، ونحن الإبلاغ عن الآثار التفاعلية من عوامل الخطر هذه ASD اثنين في نموذج الفأر من TSC. جنبا إلى جنب، ولكن لا احد، كان معرضا لآثار سلبية على البقاء على قيد الحياة داخل الرحم. بالإضافة إلى ذلك، النتائج الأولية تشير إلى أن هذه العوامل تتآزر لتعطيل سلوك نهج اجتماعي في فئران بالغة. وعلاوة على ذلك، دراسات في البشر مماثلة لتفاعل بين ارتفاع النشاط الانفلونزا الموسمية في أواخر الحمل وTSC الطفرات في ASD. مجتمعة، دراساتنا تثير احتمال وجود جينات × التفاعل بين البيئة متخالف الطفرات TSC الجينات وتنشيط جهاز المناعة الحمل في التسبب في ASD المتعلقة TSC.
الكلمات الدالة:

التصلب درني. TCS2. بولي I: C؛ تنشيط جهاز المناعة الحمل. مرض التوحد. ASD. سلوك

أعلى الصفحة المقدمة

موضوع ناشيء في علم الأحياء من اضطراب طيف التوحد (ASD) هو إشراك يشير الآليات التي تنظم تخليق البروتين، مثل تلك التي تنطوي على هدف الثدييات من rapamycin (mTOR س). 2 على سبيل المثال، والطفرات متخالف في TSC1 أو TSC2 الجينات، والمنظمين الرئيسية mTOR س الإشارات، يسبب التصلب درني (TSC) ورفع الخطر لمرض التوحد 100 أضعاف مقارنة مع عموم السكان. 5 وبالإضافة إلى ذلك، المنظمين المنبع (PTEN، MET، NF1) 9 والمستجيب المصب (eIF4E) 10 لمسار TSC-mTOR س قد تورطت في ASD. وعلاوة على ذلك، ترتبط التغييرات في السيطرة تعتمد على mTOR س متعدية أيضا يعانون من متلازمة X الهشة، 11، 12 اضطراب واحد الجينات التي تسببها طفرات في الجين FMR1 ويترافق مع ارتفاع معدلات ASD. بشكل جماعي، وهذه النتائج تشير الى التوقيع الجيني تداخل في مجموعة فرعية من الاضطرابات ذات الصلة ASD.
تشكل العدوى الفيروسية قبل الولادة أيضا عامل خطر لاضطرابات العصبية والنفسية، بما في ذلك الفصام وASD. 13، 14، 15، 16، 17، 18، 19، 20، 21، 22 قبل الولادة العدوى الفيروسية الحصبة الألمانية تزيد من خطر التوحد في النسل> 200 أضعاف، 14، 15، 16 وتتوفر الأدلة تشير إلى العدوى الفيروسية الأخرى تمنح خطر كذلك. 19، 20، 21 جنبا إلى جنب مع وجود تغيرات في الدماغ التهابات، 13، 23، 24 وتشير هذه النتائج دور الإصابات و / أو العمليات المناعية في ما لا يقل عن مجموعة فرعية من ASD.
العدوى الفيروسية الحمل يؤدي الى استجابة مناعية الأمهات، والتي يمكن التشويش على نمو مخ الجنين، على الأقل جزئيا بسبب آثار السيتوكينات في النظام العصبي النامي. 13، 25، 26، 27 في الحيوانات، والالتهابات الفيروسية الحمل يمكن أن تحاكي من قبل إدارة النظامية من polyinosinic: حمض polycytidylic (بولي I: C)، وهو RNA المزدوج تقطعت بهم السبل الاصطناعية، الذي يتسبب الاستجابة المناعية الفطرية عبر تفعيل تول مثل مستقبلات 3. 13، 27، 28
التفاعل بين الطفرات TSC وتنشيط جهاز المناعة الحمل يمكن أن يفسر انتفاذ الجزئي من الظواهر ASD في TSC. TSC-mTOR س الإشارات هي المصب بولي I: C / تول مثل مستقبلات 3، بولي I: التي يسببها C السيتوكينات، 29، 30 وTSC-mTOR س الإشارات ينظم الاستجابات المناعية. 30، 31، 32، 33 لاختبار التأثيرات التفاعلية ممكنة، ونحن معا TSC2 haploinsufficiency وبولي الأول: نموذج C من تنشيط جهاز المناعة الحمل في الفئران وتقييم التأثير على السلوك في الحيوانات البالغة.

أعلى الصفحة المواد والأساليب

الفئران

لاختبار التأثيرات التفاعلية بين TSC2 + / - طفرة وتنشيط جهاز المناعة خلال فترة الحمل، ونحن تزاوج الذكور أولا TSC2 + / - الفئران 34 كانت مربي الذكور على خلفية وراثية C57BL / 6Ncrl - مع الإناث البرية من نوع (WT) الفئران (أنظر أدناه) TSC2 + /. كنا C57BL / 6J الإناث للتربية بسبب أجريت دراسات تنشيط جهاز المناعة السابقة في سياق الذي TSC2 + / - وعبرت الذكور مع خط متحولة على خلفية وراثية C57BL / 6J. وكانت مربي الإناث مع المكونات المهبل وقت لاحق لالتزاوج بين عشية وضحاها (المعين E0) واحد يضم وتركت دون عائق، باستثناء تغيير القفص أسبوعيا. تقرر إنشاء الحمل عن طريق التحقق من انتفاخ البطن في E12. تم حقن الإناث الحوامل (البريتونى، حقن حجم: 10   ميكرولتر   ز -1 وزن الجسم) مع أي من 20   ملغ   كغم -1 بولي I: C (سيغما، سانت لويس، MO، الولايات المتحدة الأمريكية، ملح البوتاسيوم، بولي I: ويتم تزويد C بنسبة 10٪ من الوزن الكلي للملح، واستند الجرعة على وزن بولي I: C نفسها) أو مركبة فقط (0.9٪ ملحي معقم) في E12.5.
تم تقييم تكوين القمامة فيما يتعلق أرقام والمورثات في مجموعة فرعية من الباقين على قيد الحياة لترا (أي، مولود حي). في هذه الفضلات، تم رصد الحيوانات عن كثب منذ الولادة وحتى الفطام. أخذت خزعات الذيل لالتنميط الجيني عند الفطام (P21) أو كلما فقدت الجراء الفردية بعد الولادة (لوحظ عدم وجود فروق مجموعة من حيث فقدان ما بعد الولادة من الجراء). البيانات تكوين القمامة المقدمة تشير إلى الملاحظات التي أجريت عند الولادة.
لتقييم التأثيرات التفاعلية المحتملة بين طفرة TSC2 متخالف وتقدم سن الأب، ولدت لنا TSC2 + / - وذرية WT المستمدة من العمر (18-22 شهرا عند الحمل) أو الشباب (3-6 أشهر في الحمل) الآباء، من خلال التزاوج من الذكور TSC2 + / - الفئران (C57BL / 6Ncrl) مع الحيوانات WT الإناث (C57BL / 6Ncrl؛ 3-4 أشهر في الحمل). وقد استمدت يترات من كل فئة عمرية من الأب لا يقل عن أربعة آباء مختلفين.
وأجريت جميع التجارب الأعمى إلى التركيب الوراثي والعلاج. وافقت اللجنة المستشار الحيوان الأبحاث في جامعة كاليفورنيا في لوس أنجلوس، وبروتوكولات الأبحاث المستخدمة هنا.
سلوك

وأجريت التجارب السلوكية في 3- لذكور الفئران البالغة من 6 أشهر. تم دراسة سلوك النهج الاجتماعي في جهاز ثلاث حجرات وكان إجراء مماثل لبروتوكولات ذكرت سابقا. 35، 36 في البداية، سمح حيوانات التجارب لاستكشاف الجهاز ثلاث حجرات بحرية لمدة 20 دقيقة (التعود). في اليوم التالي، وكانت الحيوانات لفترة وجيزة (5   دقيقة) إعادة اعتادوا إلى الجهاز. وبالنسبة للمرحلة السلوك الاجتماعية المهمة، وهو غير مألوف مناوع (نفس الجنس والعمر والخلفية الوراثية كاختبار الموضوع) وضعت في واحدة من المقصورات الجانبية وضبط النفس من قبل كائن سلك صغير ('قفص الاجتماعي'). مقصورة على الجانب الآخر تحتوي على سلك كائن فارغ ('قفص فارغ'). ثم تم الافراج عن موضوع اختبار في حجرة مركز وسمح لاستكشاف الجهاز ثلاثة مقصورة بحرية لمدة 10   دقيقة. تم تصويرها بالفيديو السلوك وسجل متواجد حاليا بمراقب ذوي الخبرة. قمنا بقياس الوقت (ق) أن موضوع اختبار قضى استكشاف (استنشاق، تربية) القفص الاجتماعي والقفص فارغ. بالإضافة إلى ذلك، كنا تجاريا البرمجيات المتاحة (TopScan، CleverSys، ريستون، فرجينيا، الولايات المتحدة الأمريكية) للتحليلات الآلي لاستكشاف الاجتماعي. تحقيقا لهذه الغاية، حددنا منطقة حلقية حول القفص الاجتماعي وفارغ ويستخدم البرنامج لتعقب إدخالات الأنف من الفأرة الموضوع في هذه المنطقة الحلقي. هذه التحليلات الآلي تسفر عن تقديرات إجمالي وقت شم، عدد من الحلقات شم ومتوسط ​​مدة الحلقات شم.
تم تقييم النشاط في فحص حقل مفتوح كما هو موضح سابقا. 36 وباختصار، وضعت الفئران في حقل ساحة مفتوحة المصنوعة من الاكريليك وسجلت النشاط من خلال نظام آلي (ميد شركاه، وسانت ألبانز، VT، الولايات المتحدة الأمريكية) لمدة 10   دقيقة. انتقلت المسافة الإجمالية (سم) وكان التدبير الرئيسي من الاهتمام لتقييم مستويات النشاط.
لاختبار حساسية الشم، وضعت غير مألوف عنصر المواد الغذائية عالية الكربوهيدرات في المحتوى (واحد حلقة froot من الحبوب كيلوغ) في أقفاص المنزل من الموضوعات اختبار ل2 قبل أيام من الاختبار. وقد أجريت التجارب في أقفاص القياسية الجديدة التي تحتوي على 3   طبقة عميقة سم من الفراش. وقد اعتادوا اختبار المواضيع البداية إلى أقفاص جديدة ل5   دقيقة. بعد التعود، ونحن دفن واحد حلقة froot في الفراش من أقفاص الاختبار. لاسترجاع حلقة froot، وضعت اختبار المواضيع في أقفاص اختبار ل15   دقيقة. وكان شريط فيديو السلوك للتحليل غير متصل. قمنا بقياس الكمون لاسترداد حلقة froot.
TSC البشري والبيانات ASD

وقد ساهم تواريخ الميلاد والمعلومات السريرية للأفراد TSC أربعة مصادر: قاعدة بيانات TSC التاريخ الطبيعي (TS التحالف) وسجلات المرضى من الدكاترة بيتروس دي فريس، ديفيد فرانز ومصطفى شاهين. ولدوا جميع الأفراد في التحليل في الولايات المتحدة أو المملكة المتحدة. وكانت المعلومات السريرية التالية متوفرة: الإعاقة الذهنية (نعم / لا)، ASD (نعم / لا) والتاريخ عمر التشنجات الطفولية (نعم / لا). قمنا بتحليل البيانات من الأفراد TSC تتأثر ASD (الأفراد TSC ASD، ن = 230) والأفراد TSC الذين لم تتأثر ASD، الإعاقة الفكرية أو التشنجات الطفولية = 265). وتتلخص تفاصيل بشأن سنة الميلاد، التركيب النوعي، الخصائص السريرية ووضع تغيري من هذه العينات السريرية في الجدول التكميلي 1.
وقدرت تاريخ الحمل لكل فرد من خلال طرح 267 يوما (متوسط ​​مدة الحمل) من تاريخ الولادة. الذروة عدوى الإنفلونزا الموسمية عادة بين شهري يناير ومارس (متوسط ​​منتصف فبراير). لتقدير عمر الحمل أثناء نشاط الأنفلونزا الذروة لكل فرد، حسبنا عمر الحمل في 14 فبراير بعد الحمل. وفي وقت لاحق، ونحن تعيين كل فرد إلى واحدة من المجموعات الأربع (كل تغطي الفترات 13 أسبوعا): الأفراد الذين تزامن ذروة النشاط الانفلونزا الموسمية مع الثلث الأول من الحمل (الأسابيع 1-13)، الفصل الثاني (14-26 أسبوعا) أو الثالث لمن كان الثلث (27-39 أسبوعا) من الحمل أو ذروة النشاط الانفلونزا الموسمية خارج فترات الحمل. باستخدام χ 2 تحليلات، نحن مصممون، لكل السكان (TSC-ASD، TSC-لا ASD أو الظواهر العصبية النمائية الأخرى)، وإذا كان التردد الملحوظ من الحالات في أربع مجموعات مختلفة (ذروة نشاط الإنفلونزا الموسمية: تتزامن إما مع الأشهر الثلاثة الأولى، الفصل الثاني، الفصل الثالث أو خارجها من الحمل) اختلف كثيرا عن الترددات المتوقع (وهذا هو، حتى من توزيع الحالات عبر مجموعات).
لASD الأفراد يتأثر TSC، التي تم الحصول عليها من خلال تبادل الموارد الوراثية للتوحد (www.agre.org)، وكانت المعلومات المتاحة شهر الولادة (بدلا من تواريخ الميلاد دقيقة). واعتبرت أشخاص ولدوا في الفترة بين أغسطس وأكتوبر ليكون في الأشهر الثلاثة الأولى من الحمل خلال ذروة النشاط الانفلونزا الموسمية. واعتبرت ولادة مايو، يونيو أو يوليو لتتوافق مع الثلث الثاني من الحمل خلال ذروة النشاط الانفلونزا الموسمية. واعتبرت ولادة بين فبراير وأبريل ليكون في الربع الثالث من الحمل خلال ذروة النشاط الانفلونزا الموسمية. في نوفمبر وديسمبر ويناير ولادة، وكان من المفترض أن الحمل لا تتداخل مع ذروة النشاط الانفلونزا الموسمية. تم إجراء تحليل χ 2 كما هو موضح أعلاه.
إحصائيات

جميع الاختبارات الإحصائية (تحليل التباين (ANOVA)، وظيفة مخصصة التحليلات، تي -tests، χ 2 يحلل) وقد تم اختيار بداهة وموصوفة في مزيد من التفاصيل في النص والشكل الأساطير الرئيسية.

أعلى الصفحة النتائج

لاختبار تفاعل بين TSC2 + / - طفرة في الفئران وبولي الحمل الأول: C (نموذجا لتنشيط جهاز المناعة الحمل)، أجرينا توقيت التزاوج من TSC2 + / - الذكور في الخلفية الوراثية C57BL / 6Ncrl وC57BL / 6J الإناث WT، وحقن الإناث الحوامل في E12.5 مع أي بولي I: C (20   ملغ   كغم -1) 27 أو السيطرة المالحة.
على الرغم من أن حالات الحمل التي أنشئت أجريت بنجاح على المدى في الغالبية العظمى من مربي حقن محلول ملحي (96.43٪ نجا، 3.57٪ خسر، ن = 28 الحمل)، وانهيار في البطن أو الإجهاض صريح من الأجنة الميتة وقعت في جزء كبير من بولي I: C الفئران -injected (68.89٪ نجا؛ 31.11٪ خسر، ن = 45 الحمل. الشكل 1).
الشكل 1.

نسبة حالات الحمل التي فقدت في polyinosinic: حمض polycytidylic (بولي I: C) -injected ومعاملة الحيوانات المالحة. الغالبية العظمى من الإناث حقن المياه المالحة التي تقوم الحمل إلى نهايته. في المقابل، تم إحباط جزءا كبيرا من الحمل نتيجة للبولي I: C الحقن. يبين الجدول نسبة بولي الأول: الحمل ذات الصلة C المفقودة المرتبطة إما ارتشاف الجنين (انهيار البطن دون إجهاض الأجنة الميتة) أو الإجهاض صريح (التفريغ من السابق لأوانه الأجنة الميتة).
الرقم الكامل وأسطورة (49 K) تحميل السلطة شريحة نقطة (589 KB)

قارنا عدد TSC2 + / - والجراء WT في الفضلات نقله الى المدى. وكشفت التحليلات أن أقل TSC2 + / - ولدت الجراء في القمامة لبولي I: الفئران المحقونة C من لضوابط المالحة، في حين أن عدد من الجراء WT في القمامة لم تختلف بين بولي I: C والمالحة المجموعة الضابطة (سنتين طريقة ANOVA مع العلاج وراثى كما بين-موضوع العوامل: تأثير العلاج F (1،   80) = 4.968؛ P = 0.0286. بولي I: C: ن = 21 لترا. المالحة: ن = 21 لترا. Bonferroni / دن التحليل اللاحق: TSC2 + / - / بولي I: C مباراة TSC2 + / - / المالحة، P = 0.0038. WT / بولي I: C مباراة WT / المالحة، P = 0.8358. الشكل 2A). هذه النتائج تشير إلى أن TSC2 + / - الأجنة هي أكثر عرضة للبولي I: التي يسببها C وفاة الجنين داخل الرحم من نظرائهم WT. في الواقع، عندما كنا عزل الأجنة في 6.5   ساعة بعد بولي I: C الحقن، وجدنا علامات ارتشاف الجنين. وأشارت ملاحظاتنا أنه في 6.5   ساعة بعد بولي I: C، 3 من أصل 21 TSC2 + / - الأجنة (14.29٪) ويبدو أن تتأثر ارتشاف (شاحب، مشوهة، والاتساق طري) مقارنة مع 1 من 18 الأجنة السيطرة WT (5.56٪) اختبار.
الرقم 2.

التأثيرات التفاعلية من TSC2 haploinsufficiency وpolyinosinic الحمل: حمض polycytidylic (بولي I: C) على بقاء الجنين داخل الرحم والكبار سلوك النهج الاجتماعي. (أ) يبين الرسم البياني عدد من الجراء ولدت في الفضلات على قيد الحياة، حاكها الوراثي (TSC2 + / - وWT) والعلاج (بولي I: C والمالحة). أقل TSC2 + / - ولدت الجراء لبولي الأول: الإناث حقن C مقارنة مع الضوابط حقن المياه المالحة. (ب) رسم بياني يظهر مرة (مرات) قضى بنشاط على استكشاف قفص الاجتماعي والقفص فارغ (استنشاق، تربية)، على النحو الذي يحدده مراقب من ذوي الخبرة. WT / المالحة، TSC2 + / - / المالحة وWT / بولي I: الفئران C تنفق مزيدا من الوقت استكشاف القفص الاجتماعي من القفص فارغ، مما يدل العادي سلوك نهج اجتماعي TSC2 + / - / بولي الأول: الفئران C، وعلى النقيض ، لم تنفق المزيد من الوقت لاستكشاف القفص الاجتماعي من القفص فارغ. - ه) هذه الرسوم البيانية تظهر الوقت الذي يقضيه استكشاف (ج)، وعدد من الحلقات الاستكشافية (د) ومتوسط ​​مدة الحلقات الاستكشافية (ه) أثناء مهمة السلوكية النهج الاجتماعي، كميا مع النظام الآلي. في حين WT / المالحة، TSC2 + / - / المالحة وWT / بولي I: مالت الفئران C لإظهار القيم العليا للقفص الاجتماعي من القفص فارغ، وهذا لم يكن هو الحال بالنسبة لTSC2 + / - / بولي I: الفئران C. * * P <0.01، * P <0.05، NS P> 0.05. تمثل البيانات سائل ± ووزارة شؤون المرأة
الرقم الكامل وأسطورة (101 K) تحميل السلطة شريحة نقطة (979 KB)

وبعد ذلك، كنا نرغب في تحديد ما إذا كان TSC2 haploinsufficiency وبولي I: تفاعلت المتعلقة C-تنشيط جهاز المناعة الحمل لتؤثر على النماذج السلوكية الماوس من الظواهر التوحد. كما شذوذ في السلوك الاجتماعي تمثل سمة أساسية من ASD، ونحن يعاير سلوك النهج الاجتماعي في الفئران، وذلك باستخدام جهاز ثلاثة المقصورة. 35 وباختصار، يتكون الجهاز ثلاث حجرات واحد حجرة جانبية تحتوي على كائن سلك فارغة ('قفص فارغ') واحد حجرة جانبية تحتوي على كائن سلك صغير تقييد ماوس ('قفص الاجتماعي'). لتحديد سلوك نهج اجتماعي، ونحن دعونا الفئران اختبار استكشاف بحرية الجهاز ثلاث حجرات وقياس الوقت الذي تستغرقه هذه الفئران استكشاف القفص الاجتماعي مقابل قفص فارغ.
WT وTSC2 + / - الفئران الذين يولدون لأمهات حقن المياه المالحة والفئران WT ولدوا لبولي الأول: الإناث حقن C أنفقت بشكل ملحوظ المزيد من الوقت استكشاف القفص الاجتماعي من القفص فارغ (WT / المالحة: المخطط ر -test، P = 0.0140 ، ن = 16 الفئران؛ TSC2 + / - / المالحة: المخطط ر -test: P = 0.0116، ن = 13 الفئران، WT / بولي I: C: المخطط ر -test، P = 0.0101، ن = 16 الفئران. الشكل 2B)، مما يدل على قوة سلوك النهج الاجتماعي. في المقابل، الفئران المعرضة لعوامل وTSC2 + / - طفرة وبولي الحمل الأول: C (TSC2 + / - / بولي I: C الفئران)، لم تنفق مزيدا من الوقت استكشاف القفص الاجتماعي من القفص فارغ (المخطط ر -test: P = 0.5062، ن = 13 الفئران. الشكل 2B)، مما يدل على عدم وجود طبيعي سلوك النهج الاجتماعي. لاستكشاف هذه أبعد من ذلك، أجرينا الآلي تحليلات لاستكشاف الاجتماعي في TSC2 + / - / بولي I: الفئران C والمجموعات التجريبية الأخرى (لمزيد من التفاصيل، انظر المواد وطرق). وأظهرت هذه التحليلات أيضا أن جميع المجموعات باستثناء TSC2 + / - / بولي I: مجموعة C تنفق مزيدا من الوقت استكشاف القفص الاجتماعي من القفص فارغ (WT / المالحة: المخطط ر -test، P = 0.0232، ن = 16 الفئران. TSC2 + / - / المالحة: المخطط ر -test: P = 0.0405، ن = 13 الفئران، WT / بولي I: C: المخطط ر -test، P = 0.0025، ن = 16 الفئران؛ TSC2 + / - / بولي I: C: المخطط ر -test: P = 0.2070، ن = 13 الفئران. الشكل 2C). المقبل، ونحن مصممون على عدد من الحلقات استكشافية ومتوسط ​​مدة حلقة استطلاعية لكل حيوان. فيما يتعلق بهذه التدابير، WT / المالحة، TSC2 + / - / المالحة وWT / بولي I: حيوانات C تميل إلى إظهار القيم العليا للقفص الاجتماعي من القفص فارغ، وإن لم يكن جميع المقارنات أسفرت دلالة إحصائية (عدد الحلقات استكشافية : WT / المالحة، تي المخطط -test، P = 0.0573، ن = 16 الفئران؛ TSC2 + / - / المالحة، المخطط ر -test: P = 0.0204، ن = 13 الفئران، WT / بولي I: T المخطط - اختبار، P = 0.0838، ن = 16 الفئران، متوسط ​​مدة الحلقات استكشافية: WT / المالحة، المخطط ر -test، P = 0.0585، ن = 16 الفئران؛ TSC2 + / - / المالحة، المخطط ر -test: P = 0.0089 ، ن = 13 الفئران، WT / بولي I: C، المخطط ر -test، P = 0.0029، ن = 16 الفئران. أرقام 2D و ه) TSC2 + / - / بولي الأول: الفئران C، في المقابل، لم تظهر الحلقات أكثر استكشافية وأطول استكشاف القفص الاجتماعي من القفص فارغ (عدد الحلقات استكشافية: المخطط ر -test، P = 0.8351، ومتوسط ​​مدة الحلقات استكشافية: المخطط ر -test، P = 0.2135، ن = 13 الفئران. أرقام 2D و ه).
اختبار السلوكي إضافية مع حقل مفتوح كشف أي فرق المجموعة فيما يتعلق السلوك الاستكشافي العام (المسافة المتنقلة، اتجاهين ANOVA مع النمط الجيني والعلاج كما بين-موضوع العوامل: تأثير الوراثي، F (1،   45) = 0.154، P = 0.6964. تأثير العلاج: F (1،   45) = 1.822، P = 0.1839. راثى × التفاعل العلاج: F (1،   45) = 0.846، P = 0.3625. WT / المالحة، ن = 13 الفئران. WT / بولي I: N = 18 الفئران؛ TSC2 + / - / المالحة، ن = 11 الفئران؛ TSC2 + / - / بولي I: C، ن = 7 الفئران. الشكل 3A). وكشف الفحص المجال مفتوحا أيضا أن المسافة المتنقلة في منطقة الوسط لم تختلف بين المجموعات (المسافة المتنقلة في منطقة وسط الميدان مفتوح؛ اتجاهين ANOVA مع النمط الجيني والعلاج كما بين-موضوع العوامل: تأثير الوراثي، F (1،   45) = 0.448، P = 0.5067. تأثير العلاج: F (1،   45) = 0.949، P = 0.3351. راثى × التفاعل العلاج: F (1،   45) = 0.129، P = 0.7213. WT / المالحة، ن = 13 الفئران. WT / بولي I: N = 18 الفئران؛ TSC2 + / - / المالحة، ن = 11 الفئران؛ TSC2 + / - / بولي I: C، ن = 7 الفئران. الشكل 3B)، مما يشير إلى مستويات طبيعية من السلوكيات المرتبطة القلق في TSC2 + / - / بولي I: الفئران C. لتقييم وظيفة حاسة الشم العامة، تم اختبار الحيوانات مع اختبار حساسية الشم يستخدم الغذائية (حلقة froot) استرجاع الفحص. لم يكن هناك اختلاف كبير فيما يتعلق الإختفاء لاسترداد العنصر الغذائي عبر المجموعات التجريبية (اتجاهين ANOVA مع التركيب الوراثي والمعاملة بين-موضوع العوامل، الكمون لاسترداد المادة الغذائية: تأثير الوراثي، F (1،   39) = 0.187، P = 0.6681. تأثير العلاج، F (1،   39) = 1.401، P = 0.2437. راثى × التفاعل العلاج، F (1،   39) = 0.011، P = 0.9182. الشكل 3C)، مما يدل على الشم العام العادي في TSC2 + / - / بولي I: الفئران C. معا، وتشير هذه النتائج إلى أن الشذوذ في سلوك نهج اجتماعي المذكورة أعلاه لTSC2 + / - / بولي الأول: كانت الفئران C ليس فقط بسبب مستويات النشاط المتغيرة أو اضطرابات في وظيفة حاسة الشم العامة.
الرقم 3.

(أ) اختبار السلوكي، وذلك باستخدام المجال مفتوحا، وكشف أي تأثير كبير من TSC2 haploinsufficiency أو polyinosinic الحمل: حمض polycytidylic (بولي I: C) على سلوك المتنقلة، مما يدل على الحركة طبيعية في TSC2 + / - / بولي I: الفئران C. (ب) بعد الإسعافية في منطقة المركز أيضا لم تختلف بين المجموعات، مما يشير إلى مستويات طبيعية من السلوكيات المرتبطة القلق في TSC2 + / - / بولي I: الفئران C. (ج) ويبين الرسم البياني الكمون (دقيقة) لاسترداد المادة الغذائية دفن في اختبار حساسية الشم. لم يكن هناك اختلاف كبير فيما يتعلق الإختفاء عبر المجموعات التجريبية، مما يشير إلى أن ضعف حاسة الشم لم تشكل العاهات السلوكية في TSC2 + / - / بولي I: الفئران C. تمثل البيانات سائل ± ووزارة شؤون المرأة
الرقم الكامل وأسطورة (67 K) تحميل السلطة شريحة نقطة (775 KB)

المقبل، ونحن مصممون إذا يتفاعل TSC2 haploinsufficiency أيضا مع عوامل الخطر الأخرى ASD. عمر الاب متقدمة يمنح خطر ASD، 37 ولكن ليس له علاقات واضحة لTSC-mTOR س الإشارات. الجمع بين TSC2 haploinsufficiency مع متقدمة سن الأب في الفئران، ونحن ولدت القديمة TSC2 + / - الذكور مع الإناث WT (لمزيد من التفاصيل، انظر المواد وطرق)؛ ولدت لنا الضوابط عن طريق عبور الشباب TSC2 + / - الذكور مع الإناث WT وتقييم السلوك الاجتماعي في الأبناء الراشدين. الكبار TSC2 + / - وأظهرت الفئران WT تصور من قبل أي من الآباء صغارا أو كبارا العادي سلوك النهج الاجتماعي (WT / الشباب الأب: المخطط ر -test، الوقت لاستكشاف قفص الاجتماعي مقابل الوقت لاستكشاف قفص فارغ، P = 0.0129، ن = 14 الفئران. WT / القديم الأب: المخطط ر -test، الوقت لاستكشاف قفص الاجتماعي مقابل الوقت لاستكشاف قفص فارغ، P = 0.0229، ن = 9 الفئران؛ TSC2 + / - / الد الشاب، المخطط ر -test، الوقت لاستكشاف قفص الاجتماعي مقابل الوقت لاستكشاف فارغة القفص، P = 0.0177، ن = 9 الفئران؛ TSC2 + / - / الأب القديم، المخطط ر -test، الوقت لاستكشاف قفص الاجتماعي مقابل الوقت لاستكشاف فارغة القفص: P = 0.0042، ن = 16 الفئران. الشكل 4). هذه البيانات تظهر دراستنا لم يكشف عن التفاعل بين TSC2 + / - طفرة وتقدم سن الأب ونحن قد كشفت في بولي الأول: دراسات C. هذه النتائج تشهد على الانتقائية من التأثيرات التفاعلية بين TSC2 haploinsufficiency وبولي الحمل الأول: C.
الرقم 4.

عمر الاب متقدمة يمنح التوحد الحساسية وأيضا هو أحد عوامل الخطر لاضطرابات النمو العصبي الأخرى. الجمع بين TSC2 haploinsufficiency مع متقدمة سن الأب في الفئران، ونحن ولدت القديمة TSC2 + / - الذكور مع الإناث WT ولدت التحكم عن طريق عبور الشباب TSC2 + / - الذكور مع الإناث WT وتقييم السلوك الاجتماعي في النسل الكبار TSC2 + / - و أظهر WT نسل الآباء على حد سواء صغارا وكبارا العادي سلوك النهج الاجتماعي. دبر هو الوقت الذي يقضيه (ق) اختبار المواضيع استكشاف إما قفص يحتوي على (قفص الاجتماعي) مناوع أو قفص فارغ. * P <0.05، * * P> 0.01. تمثل البيانات سائل ± ووزارة شؤون المرأة
الرقم الكامل وأسطورة (36 K) تحميل السلطة شريحة نقطة (380 KB)

البيانات نموذج حيواني المذكورة أعلاه تشير إلى أن العدوى الفيروسية الحمل قد تسهم في الظواهر التوحد في السكان TSC البشري. الذروة عدوى الإنفلونزا الموسمية عادة بين بداية يناير وأواخر مارس من كل عام (www.cdc.gov/flu/weekly/fluactivity.htm) وهم مصدر مشترك للتنشيط جهاز المناعة الحمل. لمعرفة ما إذا عدوى الإنفلونزا الموسمية تتفاعل مع الطفرات TSC الجينات في التسبب في ASD المتعلقة TSC، حصلنا تاريخ الميلاد والمعلومات السريرية من السكان TSC البشري (العينات السريرية من الولايات المتحدة والمملكة المتحدة؛ للحصول على التفاصيل، انظر المواد وطرق ) ويقدر عمر الحمل خلال ذروة النشاط الانفلونزا الموسمية للأفراد TSC-ASD = 230). كمجموعة مرجعية، كنا TSC الأفراد دون الظواهر العصبية النمائية الكبرى (وهذا هو، دون إعاقة ذهنية، ASD أو تاريخ من التشنجات الطفولية، ن = 265؛ للاطلاع على التفاصيل، انظر المواد وطرق).
كشفت تحليلاتنا التوزيع غير المتكافئ للذروة النشاط الانفلونزا الموسمية في فترات الحمل في الأفراد TSC ASD (ذروة نشاط الإنفلونزا الموسمية: بالتزامن مع الأشهر الثلاثة الأولى، ن = 47 الأفراد؛ الثلث الثاني من الحمل، ن = 57 الأفراد؛ الربع الثالث، ن = 75 الأفراد؛ فترات الحمل خارج، ن = 51 الأفراد؛ χ 2 = 7.983، P = 0.0463. الجدول 1)، مما يشير إلى وجود فائض من الأفراد TSC-ASD، الذين مراحل متأخرة من الحمل وتزامنت مع ذروة النشاط الانفلونزا الموسمية. في المقابل، أظهرت الضوابط TSC دون ASD أو الظواهر العصبية النمائية الأخرى عدم وجود علاقة واضحة بين فترات الحمل والنشاط الانفلونزا الموسمية (ذروة نشاط الإنفلونزا الموسمية: بالتزامن مع الأشهر الثلاثة الأولى، ن = 67 الأفراد؛ الثلث الثاني من الحمل، ن = 74 الأفراد؛ الربع الثالث، ن = 58 الأفراد؛ فترات الحمل خارج، ن = 66 الأفراد؛ χ 2 = 1.943، P = 0.5843. الجدول 1).
الجدول 1 - عدد الحالات (ن) الذي تزامن ذروة النشاط الانفلونزا الموسمية مع الأشهر الثلاثة الأولى، الثانية أو الثالثة من الحمل أو كانت فترات الحمل خارج.

الجدول الكامل

نحن أيضا الحصول على تاريخ الولادة المعلومات من ASD الأفراد يتأثر TSC من قاعدة البيانات التوحد لتبادل الموارد الوراثية (www.agre.org، ن = 6734 شخص). لم يكن هناك ارتباط واضحة بين فترات الحمل وذروة النشاط الانفلونزا الموسمية في الأفراد ASD تتأثر TSC (ذروة نشاط الإنفلونزا الموسمية: تتزامن مع الأشهر الثلاثة الأولى، ن = 1741 الأفراد؛ الثلث الثاني من الحمل، ن = 1687 الأفراد؛ الربع الثالث، ن = 1606 الأفراد؛ فترات الحمل خارج، ن = 1700 الأفراد؛ χ 2 = 5.701، P = 0.1271. الجدول 1). وتشير هذه النتائج إلى أن جمعية أواخر الحمل وذروة النشاط الانفلونزا الموسمية كانت محددة لASD المتعلقة TSC.

أعلى الصفحة نقاش

في هذه الدراسة قدمنا ​​أدلة تشير إلى أن TSC2 haploinsufficiency وبولي الأول: نموذج C من تنشيط جهاز المناعة الحمل التعاون لعرقلة داخل الرحم البقاء على قيد الحياة ونهج اجتماعي بالغ السلوك في الفئران. بالإضافة إلى ذلك، كانت الدراسات في البشر بما يتفق مع التفاعل بين ارتفاع النشاط الانفلونزا الموسمية في أواخر الحمل وTSC الطفرات في ASD.
السلوكيات الاجتماعية المختلة تمثل سمة أساسية من ASD. تم استخدام سلوك نهج اجتماعي في الجهاز ثلاثة مقصورة كنموذج لدراسة التفاعلات الاجتماعية في الفئران. 35، 38 لدينا النتائج الأولية تشير الشاذ سلوك النهج الاجتماعي في TSC2 + / - / بولي I: الفئران C، والتي لا يمكن تفسيرها من خلال مستويات غيرت من سلوك استكشافية العام (النشاط في المجال مفتوحا كان طبيعيا) أو ضعف حاسة الشم العام (الذي كان طبيعي في اختبار حساسية الشم). يمكن إحداث تغييرات في الدوائر العليا تشكل أساس اختلال السلوك الاجتماعي في نهج TSC2 + / - / بولي I: الفئران C. على الرغم من ذلك، بل هو أيضا تصور أن السلوك الاجتماعي تغير في TSC2 + / - / بولي الأول: يرتبط C الفئران لاضطرابات في النظام الشمي الإكسسوارات، والتي لها دور هام في الكشف عن الروائح ذات الصلة اجتماعيا. 39
للبولي I: تجارب C استخدمنا حقنة واحدة من 20   ملغ   كغم -1 في E12.5 (لمزيد من التفاصيل، انظر المواد وطرق). قد التجارب الرائدة أنشأت أن هذا بولي I: جرعة C لا يؤثر سلبا على سلوك النهج الاجتماعي في C57BL / 6Ncrl × الحيوانات C57BL / 6J F1 WT (لا تظهر البيانات؛ وانظر أيضا الأرقام 2B-ه). هذا بولي I: جرعة C أيضا لم يكون لها تأثير على السلوك في فحص حقل مفتوح، سواء في الفئران WT أو في TSC2 + / - المسوخ ( أرقام 3A و ب). A التقرير السابق 27 آثار المشار إليها في هذه الجرعة في نقية الحيوانات C57BL / 6J WT. أحد الاحتمالات هو أن الاختلافات في خلفيات وراثية استخدمت في الدراستين التضمين الظواهر السلوكية، على الرغم من أننا لم تعالج رسميا هذا الاحتمال.
كما التحليلات السلوكية لدينا أجريت بشكل طبيعي إلا في تلك TSC2 + / - الفئران التي نجت بولي الأول: العلاج C، فمن حيث المبدأ الممكن أن هذا التحليل تركز حتما على مجموعة فرعية متخصصة من الأفراد فريد (على سبيل المثال، تم اختيارها لبعض الصفات الوراثية التي كتبها بولي الأول: العلاج C). إمكانية أن الفئران على قيد الحياة تختلف وراثيا عن تلك التي توفي أثناء الحمل من غير المحتمل، كما هو الحال في تجاربنا كنا الفئران إسوي المستمدة من كرة عرضية بين C57BL / 6NCrl وC57BL / 6J الفئران (متجانسة فيما يتعلق الخلفية الوراثية). ونظرا لعدم وجود مجموعة متنوعة من الجينات الخلفية في النسل اختبار، لا يبدو من المرجح أن تأثير متناغم بين TSC2 + / - طفرة وبولي I: C هو بسبب التفاعل بين TSC2 + / - طفرة ومعدل الجينات فصل في الخلفية الوراثية للفئران درس. نخلص إلى أن التفاعل بين TSC2 + / - طفرة وتنشيط جهاز المناعة الحمل يمثل التفسير الأكثر شحيح جدا للتأثير متناغم على السلوك الاجتماعي للبالغين في TSC2 + / - / بولي I: الفئران C.
هناك العديد من الطرق التي TSC2 + / - الطفرة يمكن أن تتفاعل مع تنشيط جهاز المناعة الحمل أن يؤدي إلى أضرار عصبية. ويعتقد تنشيط جهاز المناعة الحمل إلى التشويش على نمو مخ الجنين، على الأقل جزئيا بسبب آثار السيتوكينات في النظام العصبي النامي. 13، 25، 26، 27 الأهم من ذلك، TSC / mTOR س الإشارات هي المصب لعوامل متعددة المتورطين في تنشيط جهاز المناعة الحمل ، بما في ذلك مختلف السيتوكينات وعوامل النمو. 29، 30 وبناء على ذلك، فمن الممكن أن الجرأة TSC / mTOR س يشير المصب من الوسطاء من الحمل الآثار تنشيط جهاز المناعة (وهذا هو، السيتوكينات، عوامل النمو) يضاعف تأثيرها على TSC2 + / - دماغ الجنين .
بالإضافة إلى ذلك، TSC / لديها mTOR س يشير أيضا دورا هاما في تعديل استجابات المناعة. مسار mTOR س يشجع على تنشيط الجهاز المناعي الفطري ردا على تول مثل المشاركة مستقبلات أو العدوى الفيروسية. 30، 32 على الأقل في جزء عن طريق تأثيره على جهاز المناعة الفطري، TSC / تشارك mTOR س الإشارات أيضا في تنظيم الاستجابة المناعية التكيفية، بما في ذلك انتشار خلايا T وإنتاج السيتوكينات. على سبيل المثال، قلل mTOR س تثبيط استجابة خلايا T للقاح فيروس 32 ويفضل تحفيز خلايا T التنظيمية مولد للتحمل النسبي لتلك الخلايا T المستجيب. 33 مجتمعة، بولي الأول: تنشيط جهاز المناعة ذات الصلة C قد تكون أكثر وضوحا في TSC2 + / - المسوخ، وهو ما قد يفسر السبب في أن الضرر الذي أعقب أكبر في TSC2 + / - الفئران من الضوابط WT.
ومن المثير للاهتمام، حذف PTEN، منظم المنبع من TSC / أدى مسار mTOR س، لأمراض المناعة الذاتية شديد في الفئران بسبب إزالة نقص الخلايا الليمفاوية autoreactive. 40 واتساقا مع هذه النتائج في PTEN طفرات haploinsufficient، زاد فوسفتيدلينوستول 3-كيناز (PI3K) النشاط كما تسبب اضطراب المناعة الذاتية التكاثرية اللمفية في الفئران. 41 في نموذج الفأر آخر من متلازمة تكاثري لمفي المناعة الذاتية، ويرتبط أيضا مع الجرأة PI3K / AKT / mTOR س الإشارات، mTOR س الدوائية تثبيط تحسينها lymphoproliferation ومستويات التضمين من المصل مفتش أضداد ذاتية النووية. 42 مجتمعة، هذه النتائج تشير إلى أن السلوك الفاضح من PI3K / AKT إشارات كافية لتوليد النمط الظاهري المناعة الذاتية، التي تعتمد، على الأقل جزئيا، على الجرأة يشير mTOR س. TSC2 + / - الفئران لا تظهر علامات واضحة على أمراض المناعة الذاتية، ولكن تصور، بولي I: التحدي المناعي المتعلقة C قد كشف الاستعداد الكامن على المناعة الذاتية في TSC2 + / - المسوخ، 43، 44، 45، 46 احتمال أن لابد من التصدي لها في الدراسات المستقبلية. بالإضافة إلى ذلك، سوف تكون ذات فائدة لتحديد ما إذا كانت موجودة في الأفراد TSC البشري تتأثر ASD ظواهر المناعة الذاتية.
ومن الجدير بالذكر أن الملاحظات الأولية تشير إلى أن الاستجابات المناعية قد يتم تغيير كبير في المواد TSC الإنسان. 47 وبالإضافة إلى ذلك، تم الإبلاغ عن النتائج متسقة مع التغيرات الالتهابية في الدرنات فيما يتعلق أنسجة المخ من الأفراد TSC. 48 هذه الملاحظات، جنبا إلى جنب مع بحثت البيانات أعلاه، يجب أن يدفع إلى مزيد من البحث في العلاقة بين الظواهر المناعية والعصبية في TSC.
لتحديد ما إذا تنشيط جهاز المناعة الحمل قد تتفاعل مع الطفرات TSC في توليد الظواهر المتعلقة ASD في البشر، قمنا بتحليل العلاقة الزمنية للذروة النشاط الانفلونزا الموسمية وفترات الحمل في الأفراد TSC تتأثر ASD. وعلى سبيل المقارنة، أجرينا دراسات مماثلة في TSC الأفراد يتأثر ASD أو اضطرابات النمو العصبي الأخرى. كان وجود فائض من الأفراد TSC-ASD الحمل في وقت متأخر من الثلث يتزامن مع ذروة النشاط الإنفلونزا الموسمية، في حين لم يكن هذا هو الحال مع TSC الأفراد دون أي ASD أو اضطرابات النمو العصبي الأخرى. وعلى النقيض من البيانات في السكان TSC، وذروة النشاط الانفلونزا الموسمية موزعة بالتساوي في جميع أنحاء الحمل وفترات خارج الحمل في عدد السكان ASD العام، مما يدل على أن جمعية أواخر الحمل مع ذروة النشاط الانفلونزا الموسمية كانت محددة للأفراد TSC-ASD.
واختبرت دراسات عديدة في السكان ASD العام للعلاقة ASD وموسمية الميلاد، وقد أسفرت عن نتائج مختلطة. 49، 50، 51، 52، 53، 54، 55 نتائجنا تشير الى ان بعض القطعان ASD (وهذا هو، ASD المرتبطة TSC ) قد تكون عرضة للتفاعل مع الالتهابات الموسمية، في حين أن هذا قد لا يكون صحيحا بالنسبة للASD من مسببات أخرى. في المستقبل، قد يكون من الممكن أن تطبق السكان ASD وفقا لعوامل الخطر الجينية وبشكل أكثر تحديدا اختبار التي تظهر ASD السكان دون التفاعل مع الالتهابات الموسمية. العوامل الوراثية قد تتفاعل مع العدوى الفيروسية الحمل في التسبب في ASD من خلال التأثير على قابلية للعدوى، من خلال نوعية و/ تعديل أو الكمي للاستجابة المناعية أو من خلال التأثير على مدى تفاعل الاستجابة المناعية مع عمليات المصب الأخرى (ل سبيل المثال، عبر الحديث مع عمليات النمو العصبي).
دليل مباشر لدور الالتهابات الفيروسية الحمل في ASD يأتي من الدراسات التي تبين مخاطر مرتفعة في المواد التي تعرضت gestationally للعدوى الفيروسية محددة، 14، 15، 16، 19، 20 مثل الحصبة الألمانية، أو في الموضوعات التي نقلوا الى المستشفى ل من الالتهابات الفيروسية. 21 مزيد من الدراسات على علاقة ASD المتعلقة TSC والعدوى الفيروسية الحمل في السكان مع ثبت عدوى فيروسية الأمهات سيكون من المفيد، ولكن من الصعب القيام بسبب الإصابة المواليد المنخفض نسبيا من TSC.
أخذت معا، فإن البيانات المذكورة أعلاه تظهر أن متخالف TSC2 طفرة وبولي الأول: نموذج C من العدوى الفيروسية الحمل عرض التأثيرات التفاعلية على البقاء على قيد الحياة داخل الرحم ويمكن أن يكون لها أيضا تأثير التآزر على السلوك الاجتماعي في فئران بالغة. وأشارت دراسات في السكان TSC البشري وجود ارتباط بين ارتفاع النشاط الانفلونزا الموسمية في أواخر الحمل وASD. بشكل جماعي، البيانات المتوفرة لدينا تثير احتمال أن الطفرات TSC الجينات تتفاعل مع العدوى الفيروسية الحمل في التسبب في ASD المتعلقة TSC.

أعلى الصفحة تضارب المصالح

الكتاب تعلن أي تضارب في المصالح.

أعلى الصفحة المراجع

  • كيليهر III RJ، الدب MF. ؟ الخلايا العصبية التوحد: الترجمة المضطربة خلية 2008؛ 135: 401-406. | المادة | مجلات | ChemPort |
  • Ehninger D، سيلفا AJ. علم الوراثة والاضطرابات العصبية والنفسية: العلاج خلال مرحلة البلوغ. نات ميد 2009؛ 15: 849-850. | المادة | مجلات
  • المسوحات Fombonne E. الوبائي لمرض التوحد والاضطرابات النمائية الأخرى: تحديثا. J التوحد ديف Disord 2003؛ 33: 365-382. | المادة | مجلات | ISI
  • سمالي SL. التوحد والتصلب الجلدي. J التوحد ديف Disord 1998؛ 28: 407-414. | المادة | مجلات
  • سمالي SL، Tanguay PE، سميث M، جوتيريز G. التوحد والتصلب الجلدي. J التوحد ديف Disord 1992؛ 22: 339-355. | المادة | مجلات | ChemPort |
  • كامبل DB، ساتكليف JS، ايبرت PJ، Militerni R، Bravaccio C، تريلو S وآخرون. ويرتبط متغير وراثي يعطل MET النسخ المصابين بالتوحد. بروك Natl أكاد العلوم الولايات المتحدة الأمريكية عام 2006؛ 103: 16834-16839. | المادة | مجلات | ChemPort |
  • بتلر MG، دسوقي MJ، تشو XP، Talebizadeh Z، بنى M، تاكاهاشي TN آخرون. فرعية من الأفراد الذين يعانون من اضطرابات طيف التوحد وضخامة الرأس الشديد المرتبطة سلالة الجرثومية الورم PTEN طفرات الجينات الكابتة. J ميد جينيه 2005؛ 42: 318-321. | المادة | مجلات | ISI | ChemPort |
  • وليامز PG، هيرش JH. . تقرير موجز: رابطة نوع الورم العصبي الليفي 1 والتوحد J التوحد ديف Disord 1998؛ 28: 567-571. | المادة | مجلات
  • Zafeiriou DI، Ververi A، التوحد Vargiami E. الطفولة وأمراض المصاحبة المرتبطة بها. الدماغ ديف 2007؛ 29: 257-272. | المادة | مجلات
  • نيفيز بيريرا M، مولر B، D مسي، وليامز JH، اوبراين PC، هيوز وآخرون. تحرير EIF4E: آلية جديدة لمرض التوحد. J ميد جينيه 2009؛ 46: 759-765. | المادة | مجلات
  • Vanderklish PW، إيدلمان GM. ترجمة التفاضلية ومتلازمة X الهشة. جينات الدماغ Behav 2005؛ 4: 360-384. | المادة | مجلات | ISI | ChemPort |
  • شارما A، Hoeffer CA، تاكاياسو Y، Miyawaki T، ماكبرايد SM، [كلن] E وآخرون. ديسريغولاتيون من mTOR س الإشارات في متلازمة X الهشة. J Neurosci 2010؛ 30: 694-702. | المادة | مجلات
  • باترسون PH. مشاركة المناعة في الفصام والتوحد: المسببات وعلم الأمراض والحيوان نماذج Behav الدماغ الدقة 2009؛ 204: 313-321. | المادة | مجلات | ISI | ChemPort |
  • الشطرنج S. التوحد في الأطفال الذين يعانون من خلقي الحصبة الألمانية. J التوحد الطفل Schizophr 1971؛ 1: 33-47. | المادة | مجلات | ISI | ChemPort |
  • . الشطرنج S. متابعة تقرير عن مرض التوحد في الحصبة الألمانية الخلقية J التوحد الطفل Schizophr 1977؛ 7: 69-81. | المادة | مجلات | ISI | ChemPort |
  • الشطرنج S، P فرنانديز، كورن S. العواقب السلوكية من الحصبة الألمانية الخلقية. J Pediatr 1978؛ 93: 699-703. | المادة | مجلات | ChemPort |
  • Libbey JE، تحلية TL، مكماهون WM، فوجينامي RS. اضطراب التوحد والالتهابات الفيروسية. J Neurovirol 2005؛ 11: 1-10. | المادة | مجلات | ISI
  • Deykin EY، ماكماهون B. التعرض الفيروسية ومرض التوحد. آم J Epidemiol 1979؛ 109: 628-638. | مجلات |
  • تحلية TL، بوسي DJ، McDougle CJ. تقرير موجز: اضطراب التوحد في ثلاثة أطفال مع الفيروس المضخم للخلايا العدوى. J التوحد ديف Disord 2004؛ 34: 583-586. | المادة | مجلات
  • ياماشيتا Y، فوجيموتو C، E ناكاجيما، Isagai T، Matsuishi T. علاقة محتملة بين عدوى الفيروس المضخم للخلايا الخلقية واضطراب التوحد. J التوحد ديف Disord 2003؛ 33: 455-459. | المادة | مجلات
  • Atladottir HO، تورسن P، أوسترغارد L، Schendel DE، Lemcke S، M عبد الله وآخرون. إصابة الأم تستدعي دخول المستشفى خلال فترة الحمل واضطرابات طيف التوحد. J التوحد ديف Disord 2010 [حانة الإلكتروني قبل الطباعة].
  • Ciaranello AL، Ciaranello RD. بيولوجيا الأعصاب من الطفلي التوحد. أنو القس Neurosci 1995؛ 18: 101-128. | المادة | مجلات
  • الأولمبيك MG، داولنغ T، باتل PB، خانا P، Kominsky M. الارتفاع من عامل نخر الورم ألفا في السائل المخي الشوكي من الأطفال الذين يعانون من التوحد. Pediatr Neurol 2007؛ 36: 361-365. | المادة | مجلات | ISI
  • فارغاس DL، Nascimbene C، C كريشنان، زيمرمان AW، باردو كاليفورنيا. تفعيل دبقية وneuroinflammation في الدماغ من المرضى الذين يعانون من مرض التوحد. آن Neurol 2005؛ 57: 67-81. | المادة | مجلات | ISI | ChemPort |
  • ناوا H، تاكاهاشي M، باترسون PH. خلوى وعامل النمو المشاركة في انفصام الشخصية - الدعم لنموذج تنموي. مول الطب النفسي 2000؛ 5: 594-603. | المادة | مجلات | ISI | ChemPort |
  • شي L، تو N، باترسون PH. ومن المرجح أن يغير نمو مخ الجنين بشكل غير مباشر عدوى أنفلونزا الأم: لم يتم الكشف عن الفيروس في الجنين. الباحث J ديف Neurosci 2005؛ 23: 299-305. | المادة | مجلات | ISI
  • سميث SE، لي J، K Garbett، Mirnics K، باترسون PH. تفعيل المناعي للأم يغير نمو مخ الجنين من خلال انترلوكين 6. J Neurosci 2007؛ 27: 10695-10702. | المادة | مجلات | ChemPort |
  • زوكرمان L، ظهور ينر I. مرحلة ما بعد البلوغ من كبت كامن تعطلت بعد تنشيط جهاز المناعة قبل الولادة. علم الادوية النفسية (بيرل) 2003؛ 169: 308-313. | المادة | مجلات | ChemPort |
  • لي DF، كو HP، تشن CT، هسو JM، تشو CK، وي Y آخرون. IKK قمع بيتا من TSC1 يربط التهاب وورم الأوعية الدموية عن طريق مسار mTOR س. الخليوي 2007؛ 130: 440-455. | المادة | مجلات | ChemPort |
  • كولينا R، كوستا-ماتيولي M، داولنغ RJ، خاراميو M، تاي LH، Breitbach CJ وآخرون. السيطرة متعدية من الاستجابة المناعية الفطرية من خلال IRF-7. الطبيعة 2008؛ 452: 323-328. | المادة | مجلات | ChemPort |
  • لورن E، تشاو X، Zmijewski JW، ليو G، وبارك YJ، تسوروتا Y آخرون. مشاركة هدف الثدييات من rapamycin مجمع 1 في تول مثل مستقبلات 2- و 4 يسببها تفعيل العدلات وإصابة الرئة الحادة. آم J Respir خلية مول بيول 2009؛ 41: 237-245. | المادة | مجلات
  • تساو W، Manicassamy S، H تانغ، كاستورى SP، بيراني A، مورثي N وآخرون. يتطلب حصيلة مثل الحث بوساطة مستقبلات من نوع I إنترفيرون في الخلايا الجذعية بلازماوية الشكل وPI حساسة للrapamycin (3) K-mTOR س-p70S6K الطريق. نات IMMUNOL 2008؛ 9: 1157-1164. | المادة | مجلات | ChemPort |
  • Turnquist HR، ريموندي G، Zahorchak AF، فيشر RT، وانغ Z، طومسون AW. الخلايا الجذعية مكيفة Rapamycin هي التحفيز والتشجيع الفقيرة من CD4 خيفي + خلايا T، لكن إثراء لمستضد معين Foxp3 + الخلايا التنظيمية T وتشجيع زرع الأعضاء التسامح. J IMMUNOL 2007؛ 178: 7018-7031. | مجلات | ChemPort |
  • اوندا H، Lueck A، ماركس PW، وارن HB، Kwiatkowski DJ. TSC2 (+ / -) الفئران تطوير الأورام في مواقع متعددة التي تعبر عن gelsolin وتتأثر الخلفية الوراثية. J كلين استثمر 1999؛ 104: 687-695. | المادة | مجلات | ISI | ChemPort |
  • موي SS، نادلر JJ، بيريز A، باربارو RP، جونز JM، ماغنوسون TR آخرون. مؤانسة وتفضيل الجدة الاجتماعية في خمس سلالات الفطرية: نهج لتقييم السلوك مثل التوحد في الفئران. جينات الدماغ Behav 2004؛ 3: 287-302. | المادة | مجلات | ISI | ChemPort |
  • Ehninger D، هان S، Shilyansky C، Y تشو لى W، Kwiatkowski DJ وآخرون. عكس عجز التعلم في TSC2 + / - نموذج الفأر من التصلب درني. نات ميد 2008؛ 14: 843-848. | المادة | مجلات | ISI | ChemPort |
  • Reichenberg A، R الإجمالي، وايزر M، بريسناهان M، J سيلفرمان، هارلاب S وآخرون. التقدم في السن الأب والتوحد. قوس الجنرال الطب النفسي عام 2006؛ 63: 1026-1032. | المادة | مجلات
  • موي SS، نادلر JJ، ماغنوسون TR، JN كراولي. نماذج الماوس من اضطرابات طيف التوحد: تحدي لعلم الوراثة السلوكية. آم J ميد جينيه C سيمين ميد جينيه 2006؛ 142: 40-51.
  • Wysocki CJ، ليبري JJ. النتائج المترتبة على إزالة الجهاز الميكعي الأنفي. J الستيرويد اللاعضوي مول بيول 1991؛ 39: 661-669. | المادة | مجلات | ISI | ChemPort |
  • دي Cristofano A، Kotsi P، بنغ YF، كوردون-كاردو C، ELKON KB، باندولفي PP. استجابة ضعف فاس والمناعة الذاتية في PTEN + / - الفئران. العلوم 1999؛ 285: 2122-2125. | المادة | مجلات | ISI | ChemPort |

 

__________________
استشارى الادوية الطبيعيه وباحث وخبير فى علاجات التوحد
رد مع اقتباس