اضطراب نقص الانتباه وفرط الحركة (ADHD) هو اضطراب السلوكي العصبي يحددها أعراض الغفلة غير مناسب تنمويا والاندفاع، وفرط النشاط مع بداية مبكرة.
1 تشير التقديرات الحالية إلى أن 3-6٪ من الأطفال في سن المدرسة ويتم تشخيص مع ADHD، مما يجعلها أكثر اضطراب السائد في مرحلة الطفولة.
2 في حين أن اسع DSM-IV
1 النمط الظاهري من ADHD يكاد يكون من المؤكد تمت مسببات بيولوجية متعددة،
3 العديد من الأسرة، وقد وثقت التوأم واعتماد الدراسات أساس وراثي قوي.
4، 5 ولكن نظرا الاختلاف عبر وطنية عالية في الاعتراف وعلاج ADHD،
2، 3 اقترحنا أن نوع مجتمعة ADHD (DSM-IV) دون الاعتلال المشترك خطير يجب أن تستخدم النمط الظاهري "المكرر" في الأبحاث البيولوجية والوراثية.
6
وعلى الرغم من التوريث عالية من ADHD، فشلت دراسات الجينوم المسح الأولي لتحديد جينات تأثير كبير،
7 على الرغم من أن المنطقة على الصبغي 16p13 وقد تورط في دراسات لاحقة من قبل نفس المجموعة.
8 هذه النتائج السلبية ليست غير متوقعة لاضطراب وراثي معقد مثل ADHD، حيث من المرجح المظهرية عدم التجانس، وعملي ولكن (حتى الآن) تقييد أحجام العينات تحد القدرة الإحصائية.
9، 10، 11، 12، 13 دراسات الجينات المرشح، من ناحية أخرى، تتطلب عينة أصغر حجما بكثير لتحقيق نفس القوة الإحصائية. وقد اقترح فعالية دواء الدوبامين ناهض، ميثيل، في علاج ADHD أن الجينات في مسار الدوبامين قد يكون متورطا في مسببات هذا الاضطراب في.
2، 14 هذه الفرضية الدوبامين من ADHD يشير إلى وجود عدد من الجينات المرشحة التي يمكن منطقيا أن اختبار لارتباطهم مع هذا الاضطراب. تسلسل مشروع الجينوم البشري
15، 16، 17 وقد تقدم معلومات كافية لدراسة الجينات المرشحة متعددة في نفس الوقت، وغالبا ما يمثل أكثر من البروتينات في مسار الكيمياء الحيوية ذات الصلة.
واحدة من هذه الجينات المرشحة،
DRD4، 18 بالقرب من شريط الحامض النووي من الكروموسوم 11P، هي واحدة من الجينات البشرية الأكثر المتغيرة معروفة.
19، 20، 21، 22 ومعظم هذا التنوع هو نتيجة لطول واحدة النوكليوتيدات تعدد الأشكال (cSNP ) التباين في 48 سنة مضت جنبا إلى جنب تكرار (VNTR) في اكسون 3، ترميز الحلقة الخلايا الثالثة من هذا مستقبلات الدوبامين. الأليلات متفاوتة تحتوي على اثنين (2R) إلى 11 تم العثور على (11R) يكرر، مع البروتينات الناتجة جود 32-176 الأحماض الأمينية في هذا الموقف.
22
وقد وجد عدد من التحقيقات الجمعيات بين أليلات معينة من هذا الجين المتغير للغاية والظواهر السلوكية.
2، 3، 5 وقال بعض الدراسات إلى أن أليل 7R من الجين
DRD4 قد تترافق مع سمة شخصية تسعى الجدة،
23 من جمعية الأكثر منسوخة ما بين أليل 7R وADHD.
2، 3، 5 في الآونة الأخيرة، وأظهرت لنا من قبل DNA resequencing / تحديد المفردات من 600 الأليلات
DRD4، وهو ما يمثل عينة السكان في جميع أنحاء العالم، أن أصل 2R من خلال الأليلات 6R يمكن تفسير ذلك بسيط واحد -step أحداث إعادة التركيب / الطفرة.
22 وفي المقابل، لا علاقة أليل 7R ببساطة إلى الأليلات المشتركة الأخرى، واختلاف بواسطة يزيد على ستة recombinations / الطفرات. تم العثور على اختلال التوازن الربط القوي (LD) بين أليل 7R والمحيطة الأشكال
DRD4، مما يدل على أن هذا الأليل هو ما لا يقل عن 5-10 أضعاف "أصغر" من أليل 4R المشترك.
22 وبناء على التحيز الملحوظ نحو تغييرات الأحماض الأمينية nonsynonymous ، وتنظيم تسلسل الحمض النووي غير عادية، وLD القوي المحيطة أليل
DRD4 7R، اقترحنا أن هذا الأليل نشأت كحدث تغيري نادر، والتي زادت مع ذلك إلى ارتفاع وتيرة في التجمعات البشرية عن طريق الانتقاء إيجابية.
22
لماذا هو الأليل
DRD4 7R، التي نشأت مؤخرا وخضع لاختيار إيجابية قوية، neverthe أقل الآن ممثلة بشكل غير متناسب في الأفراد تشخيص ADHD؟ اقترحنا أن اختيار لتعدد الأشكال المجاورة من غير المرجح، بالنظر إلى منظمة تسلسل الحمض النووي متميزة وغير عادية من أليل
DRD4 7R نفسها.
22 وأليل
DRD4 7R هو في انتشار معتدل في معظم السكان التي تم فحصها للADHD (حوالي 10-15٪ ). ولذلك، فإن الزيادة التقريبية شقين في
DRD4 7R تردد أليل في probands ADHD (
= 1.9)، وتحسب من الأخير التحليل التلوي
5 يتسق مع اضطراب البديل الشائع المشترك (CVCD) فرضية (وتسمى أيضا إلى مرض شائع المشتركة البديل فرضية).
9، 12، 24 في فرضية CVCD، وانتشار عالية من اضطراب معين (والأليلات المرتبطة بها) ويعزى إما (1) التفاعل مع البيئة الجديدة (مثل أن الأنماط الجينية المرتبطة اضطراب لم القضاء في الماضي) أو (2) اضطراب له تأثير صغير على اللياقة البدنية ( لأنه هو المتأخر). اقترحنا على الاحتمال الثالث.
22 الأليلات المهيئة ربما في الواقع هي تحت اختيار إيجابية، ويؤدي إلا إلى آثار ضارة عندما جنبا إلى جنب مع العوامل البيئية / الوراثية الأخرى. وهذا ما يفسر ارتفاع معدل انتشار الاضطرابات شيوعا في عدد السكان، منذ أليل اختيارها سيكون فقط ضار في جزء صغير من الأفراد حملها. قد اختيار إيجابية للأليلات معينة الإنسان، في الواقع، يكون أمرا شائعا،
25، 26 المساهمة في مراقبة كتل كبيرة بشكل غير متوقع من LD في الجينوم البشري.
27، 28، 29، 30
إنها فرضية معقولة أن ارتفاع معدل انتشار اضطرابات الجينية البشرية سوف تكون ذات صلة إلى بعض المتغيرات المشتركة في عدد السكان. ومع ذلك، فمن الواضح أن المتغيرات مشتركة واحدة ستكون المتغيرات الوحيدة ذات الصلة.
10، 11، 24 الأليلات في الانتشار المنخفض، ومعظمها لم يتم تحديدها عن طريق البحث SNP الحالية تستهدف صغر حجم العينة،
31 يمكن أن تسهم أيضا في مرض معقد .
10، 32 من بين مئات من جينات المرض "واحد ضرب 'تم تحديدها حتى الآن، فإن الغالبية العظمى تحتوي على مئات من الطفرات" الخاصة "التي تغير وظيفة البروتين. من أجل اختبار هذا نادر اضطراب البديل المشترك (RVCD) نموذجا للمرض معقد، يجب إجراء أكبر بكثير عمق resequencing DNA، من الناحية المثالية في الأفراد المخصب لالأليلات الطافرة المفترضة (أي probands).
وقد حددت جميع الدراسات السابقة للجمعية / ADHD
DRD4 الأليلات تستند فقط على الاختلافات طول PCR. وبالتالي، فمن الممكن أن متغيرات تسلسل محددة ترتبط في الواقع مع هذا الاضطراب. على سبيل المثال، يمكن للمرء أن يتصور أن اختيار
DRD4 7R الأليل قد يكون لها معدل الطفرات أعلى من أليل 4R المشترك، وهذا هو في الواقع هذه الأليلات 7R البديل الذي يؤهب لADHD. وبالنظر إلى تسلسل تنوع كبير من هذا الجين، الذي تم الكشف عن 56 مختلفة اكسون 3 النسخ المتنوعة في 600 الكروموسومات التي تم الحصول عليها من عينة في جميع أنحاء العالم،
22 قررنا أن resequencing DNA المباشر من الحمض النووي التي تم الحصول عليها من probands ADHD كانت الطريقة الوحيدة التي يمكن الإجابة على هذا السؤال.
هنا، فإننا نؤكد على زيادة انتشار الأليلات
DRD4 7R في الأفراد تشخيص النمط الظاهري المكرر من ADHD.
3، 6، 33 بواسطة resequencing DNA من 250 الأليلات
DRD4 تم الحصول عليها من 132 probands ADHD، وتبين لنا أن معظم الأليلات 7R المرتبطة ADHD هي من والنمط الفرداني الحفظ وجدت في رسائلنا السابقة 600 أليل عينة من الحمض النووي في جميع أنحاء العالم.
22 ومن المثير للاهتمام، ومع ذلك، كان أكثر من 10٪ من probands ADHD النسخ المتنوعة
DRD4 جديدة، لم يتم العثور سابقا في موقعنا عينة أليل في جميع أنحاء العالم. احتمال أن هذا الانتشار الواسع للالأليلات رواية وقعت بالصدفة في عينة ADHD لدينا هو أقل بكثير من 0.0001. وكانت معظم هذه النسخ المتنوعة رواية 7R أليل مشتقة. وتشير هذه النتائج إلى أن عدم التجانس أليلية (نموذج RVCD) كما يمكن أن تسهم في جمعية موضع
DRD4 مع ADHD، كما تم العثور بشكل روتيني ل'واحد الجينات "الاضطرابات الوراثية.
أعلى الصفحة المواد والأساليب
سريري
تم تجنيدهم probands ADHD للمشاركة في أي من التجارب السريرية أو دراسة Multimodality علاج الأطفال الذين يعانون من ADHD (MTA)
34 في جامعة كاليفورنيا في ايرفين. تم تشخيص النمط الظاهري المكرر من ADHD بواسطة بطارية تقييم البحوث وصفها بالتفصيل في مكان آخر،
34، 35 والذي يتضمن مقابلات النفسية والاستبيانات حول أعراض هذا الاضطراب والسلوكيات النفسية الأخرى ذات الصلة إلى الاضطرابات المرضية. وشملت الأدوات المستخدمة في جدول مقابلة التشخيصية للأطفال، الإصدار الرابع (DISC-IV)، وSNAP-IV مقياس تصنيف والأسرة المتقدمة محليا والتنموي الاستبيان التاريخ. وبالإضافة إلى ذلك، تم الحصول على مقاييس القدرة والإنجاز باستخدام وكسلر لقياس ذكاء الأطفال، التنقيح الثالث (WISC-III) وإنجاز اختبار وكسلر الفردية (WIAT). وتضمنت معايير الاشتمال تشخيص DSM-IV من مجتمعة ADHD نوع، الأمر الذي يتطلب تأييد ما لا يقل عن ستة من تسعة أعراض عدم الانتباه وستة من تسعة أعراض فرط النشاط / الاندفاع. وطلب من انقطاع عالية على الآباء والمدرسين تصنيفات البنود ADHD على تصنيف SNAP. المواضيع ذات درجة الذكاء على WISC-III <تم استبعاد 80. تم الحصول على معلومات أيضا عن اضطراب العناد الشارد (ODD)، ولكن لم تشخيص المرضية من ODD لا تستبعد هذا الموضوع. تشخيص الاضطرابات المرضية الأخرى (مثل متلازمة توريت)، أو علاج أعراض اضطرابات أخرى مع المؤثرات العقلية nonstimulant، كانت معايير الاستبعاد لهذه الدراسة.
تم إنشاء خطوط الخلايا lymphoblastoid لجميع probands ADHD. وقد وصفت وسائل للتحول، زراعة الخلايا، وتنقية DNA.
20، 22 تم تضخيم
DRD4 اكسون 3 VNTR مع مجموعات التمهيدي هو موضح سابقا (5'-CGTACTGTGCGGCCTCAACGA-3 "و5'-GACACAGCGCCTGCGTGATGT-3؛ 705 منتج النوكليوتيدات ل4R-أليل،
22). أجريت تفاعلات PCR في 25
أحجام لتر، تحتوي على 100 نانوغرام الحمض النووي الجيني، 200
M dXTPs، 0.5
مول من كل التمهيدي (1)،
العازلة PCR (QIAGEN) (1)،
Q-الحل (QIAGEN) و0.625 U
طق البلمرة DNA (QIAGEN). تم تنفيذ التضخيم باستخدام بيركن، إلمر 9700 دوارات الحرارية. A 20 ق، تم استخدام 96 ° C بداية ساخنة، تليها 40 دورة من 95 درجة مئوية لمدة 20 ثانية و 68 درجة مئوية لمدة 1 دقيقة. بعد مطاردة 4 دقيقة في 72 ° C، تم القضاء الاشعال الزائدة مع 0.5 U القلوية الروبيان الفوسفاتيز (SAP، أمرشام علوم الحياة)، 0.1 U من نوكلياز خارجية I
(إكسو I، أمرشام علوم الحياة) و 1
عازلة SAP (أمرشام علوم الحياة). تم تنفيذ SAP /
إكسو I رد فعل من عند 37 درجة مئوية لمدة 1 ساعة، تليها تعطيل الحرارة 15 دقيقة عند 72 درجة مئوية. تم استخدام الحمض النووي من SAP /
إكسو I رد فعل مباشر لتسلسل الحمض النووي. بالنسبة للأفراد متخالف لالأليلات
DRD4، تم فصل اثنين من المنتجات أليلية PCR أولا على 1.2٪ المواد الهلامية الاغاروز.
22 وقد أجريت DNA دورة التسلسل من خلال تقنيات القياسية، وذلك باستخدام ABI 3100 و 3700 التعاقب الآلي.
16 وكان العام نجاح PCR / resequencing أكبر من 95٪ . واحد أليل من المستلفت ADHD، 9R (1-8-25-5-2-5-2-23-4)، أدرج في لدينا عينة في جميع أنحاء العالم السابقة.
22 وكان تسلسل الحمض النووي من النسخ المتنوعة
DRD4 الجديدة الواردة في هذه الدراسة المقدمة إلى بنك الجينات (أرقام الانضمام AY151027-AY151038).
تم إنجاز تحليل البيانات باستخدام تسلسل PHRED، PHRAP، POLYPHRED، وCONSED.
36، 37، 38، 39 وتستخدم هذه البرامج لتنظيف وتجميع الملفات تسلسل، والمساعدة في الكشف عن تعدد الأشكال DNA. لكل موقف في تسلسل إجماع
DRD4، POLYPHRED يفحص كل تسلسل عينة لدليل على تعدد الأشكال / تغاير. الحد رتبة لتحديد منصب متعددة الأشكال تحت السيطرة المستخدم. بناء على خبرتنا، قمنا تكوين POLYPHRED لتحديد جميع الأشكال المحتملة لرتبة 1-4، والتي يتم تقييمها بشكل مستقل من قبل اثنين من المحققين المهرة.
ويتم جمع تعدد الأشكال في قاعدة بيانات علائقية عبر مجموعة من البرامج في المنزل قمنا المعينة، SNPMAN. SNPMAN هو مجموعة من ثلاثة برامج رئيسية مكتوبة اصلا في PERL وSQL ومتاحة الآن في كل من الثنائيات وشكل مفتوح المصدر. تم تصميم البرنامج الأول (SNPMAN) لجمع المعلومات SNP من ملفات الإخراج POLYPHRED وتحويلها إلى ملفات الأوامر SQL مقبولة، في وقت لاحق ليتم تنفيذها من قبل مشغل قاعدة البيانات (DBO). البرنامج الثاني (MANIP) هو CONSED-إضافة على التمديد التي تسمح للقارئ اللوني ذوي الخبرة لضبط أو حذف معلومات قاعدة البيانات في حالة من الأشكال كاذبة إيجابية أو السلبية الكاذبة. برنامج آخر (GIMMEPRETTYBASE) في حزمة SNPMAN تحويل الجداول تعدد الأشكال الموجودة في ملفات الإدخال مقبولة لالتنميط الجيني البصرية عبر VG.
39 وتمت مقارنة التوزيعات أليل باستخدام اختبار فيشر الدقيق ل2
الجدول
ك، كما نفذت في SAS (v.6.12، التي تعمل على محطة عمل SUN بالشكل Ultra2 المؤسسة). في عينة لدينا في جميع أنحاء العالم السابقة،
22 وoversampled عن تكرار أطوال
DRD4 باستثناء 4R بعامل من اثنين. تم تصحيح هذه لقبل أجريت مقارنات مع العينة الحالية.
تم عزل الحمض النووي من 132 probands تشخيص النمط الظاهري المكرر من ADHD، حدد بالتتابع كجزء من برامج البحوث الجارية والتجارب السريرية في مركز تنمية الطفل UCI (انظر المواد وطرق).
الجدول 1 يعطي التركيبة السكانية، وأعراض ADHD، واختبار البسيخومتري العشرات من هذه probands. كما هو متوقع، فإن الغالبية (80٪) من الأفراد من أصول أوروبية والذكور.
2، 3، 33، 34 على SNAP، وتعتبر متوسط تقييم في عشرات ملخص بند من الغفلة وفرط النشاط / الاندفاع فوق 2.0 الشديد.
34، 35 كان متوسط SNAP لهذه المجموعة من probands 2.22
(الجدول 1). وقد تم الحصول على تصنيفات أيضا لODD، وجدت في كثير من الأحيان أن تكون المرضية مع ADHD. كان من المعدل المسجل لODD (1.62) أعلى بكثير من المعايير للسكان.
40 وكانت التدابير النفسية الأخرى IQ (WISC) والإنجاز (WIAT) في المعدل الطبيعي للمجموعة
(الجدول 1).
الجدول 1 - التركيبة السكانية، وأعراض ADHD، ونتائج الاختبارات السيكومترية للprobands ADHD.
الجدول الكامل
وقد تضخمت المنطقة VNTR اكسون 3 من الجين
DRD4 من هذه السلطات الوطنية المعينة، ويظهر توزيع المورثات
DRD4 التي تم الحصول عليها في هذه العينة في
الجدول 2. وكما ورد في العديد من الدراسات الأخرى، بما في ذلك منطقتنا، وتردد الأفراد ADHD على الأقل واحد
DRD4 7R أليل ما يقرب من شقين أكبر (43.2٪) من تلك الموجودة لدى الأفراد تحكم عرقيا يقابل.
2، 3، 5، 33 ومن المثير للاهتمام، وزادت أيضا وتيرة وحظ من 2R و3R الأليلات في هذه العينة ADHD
(الجدول 2 ). في الشعوب الأوروبية، وتواتر الأليل التي لوحظت
DRD4 هو 2R = 0.07، 3R = 0.03، 4R = 0.73، 5R = 0.01، 6R = 0.02، 7R = 0.12، 8R <0.01، 9R <0.001 (2
N = 1652؛ تشانغ
وآخرون آل 20؛ أقرع
وآخرون 22 وبيانات غير منشورة). حساب التوزيع الوراثي المتوقع (على افتراض هاردي واينبرغ، التوازن،
الجدول 2) يشير إلى أن 22٪ فقط من الأوروبيين أن يكون لها 7R / س الوراثي، بما يتفق مع بيانات التحكم التجريبية السابقة من بحثنا.
22، 33 ضبط هذه القيم لزيادة تواتر الأليلات 7R في بعض السكان غير الأوروبيين
20، 22 لا يمكن حساب لزيادة تواتر لدينا في الغالب الأوروبية عينة أصل ADHD
(الجدول 1).
الجدول 2 - تراكيب وراثية من 132 ADHD Probands.
الجدول الكامل
ووجد تحليل تسلسل الحمض النووي من 250 الأليلات
DRD4 تم الحصول عليها من هذه probands ADHD 24 النسخ المتنوعة المختلفة
(الجدول 3). وقد تم الحصول على أي بيانات عن 14 الأليلات (5.3٪، واثنتان 2R، سبعة 4R، وخمسة 7R الأليلات) بسبب PCR و / أو فشل التسلسل. تماما، ونحن فحص أكثر من 200 000 سنة مضت من الحمض النووي الجيني ويكرر 1132 48-BP. ومن المثير للاهتمام، فقط نصف (12/24) من النسخ المتنوعة لاحظ
(الجدول 3 تم تحديدها) سابقا في تحليلنا 600 الأليلات
DRD4 تم الحصول عليها من عينة السكان في جميع أنحاء العالم (انظر بنك الجينات الانضمام رقم AF395210-AF395264). على سبيل المثال، وذلك باستخدام لدينا التسميات المقترحة لالنسخ المتنوعة
DRD4 (الشكل 1)، والغالبية العظمى من الأليلات 7R وجدت في probands ADHD لدينا (45/55 = 81.8٪) هم 7R المشترك (1-2-6-5-2-5- 4) النمط الفرداني
(الجدول 3). في هذه التسمية، فإن الأرقام الواردة بين قوسين تشير إلى مختلف 48 بي بي زخارف تسلسل المتكررة
(الشكل 1). وبالمثل، فإن غالبية 2R و4R الأليلات في 2R المشترك (1-4) و4R (1-2-3-4) النسخ المتنوعة، على التوالي. هذه الأليلات المشتركة الثلاثة (2R، 4R، و7R) تمثل 87.2٪ من الأليلات لاحظ
(الجدول 3)، على غرار نسبة الحصول عليها في لدينا عينة السكان أليل 600.
22 التسعة الأليلات المتبقية نادرة 3R، 4R، 6R، و7R المتغيرات لوحظ سابقا
22 (الجدول 3).
الشكل 1.
النوكليوتيدات والأحماض الأمينية تسلسل الزخارف
DRD4 VNTR. وتظهر تسلسل النوكليوتيدات والأحماض الأمينية المقابلة (أحمر) من 35
DRD4 اكسون 3 تكرار الزخارف 48-BP لوحظ حتى الآن. تعديل من الرقم
22.
كان النصف الآخر من النسخ المتنوعة لاحظ فريدة من نوعها، لم يتم تحديدها في تحليلنا السابق واسعة
22 (الجدول 3). استبعاد المتغيرات المشتركة، ويتوقع أن تكون موجودة في جميع العينات، 60٪ (12/20) نادرة (<0.01 تردد) المتغيرات الموجودة في هذه العينة ADHD كانت فريدة من نوعها. في كل شيء، كان 15 probands ADHD واحدة من هذه النسخ المتنوعة 12
DRD4 فريدة من نوعها (15/132 = 11.4٪). لسبعة من هذه probands، كان DNA الوالدية. وأشار PCR resequencing أن أليل البديل كان موجودا في أحد الوالدين، وليس طفرة جديدة. لكن كل واحد من هذه الأليلات رواية 12 إنتاج تسلسل الأحماض الأمينية تغير في البروتين DRD4 الناتج مقارنة مع أليل المشترك
(الشكل 2). على سبيل المثال، فإن الملاحظ 4R (1-2-6-4) البديل بديلا لالغليسين لسر والموالية لGLN بالمقارنة مع المشترك 4R (1-2-3-4) البديل
(الجدول 3). هذه النتيجة مشابهة لدراسات سكاننا السابقة على الجينات DRD4،
22 حيث 87٪ من متغيرات نادرة لاحظ غيرت تسلسل الأحماض الأمينية من البروتين الناتج.
الرقم 2.
أصل المقترح للأليل التنوع ADHD /
DRD4.
يتم عرض نموذج
لDRD4 اكسون 3 تكرار التنوع التسلسل. و4R الأجداد (1-2-3-4) و7R لاحظت (1-2-6-5-2-5-4) الأليلات باللون الأصفر، مع السهام الحمراء كبيرة مما يدل على الأصل متعددة الخطوات من 7R-أليل.
22 واتهم أصول طفرة وراثية أو recombinational المقترح لل12 الأليلات الجديدة التي أعلن عنها في هذه الدراسة على الأسهم الزرقاء. وأشار أيضا تغييرات الأحماض الأمينية. النمط الفرداني التسميات كما وصفها في
الشكل 1.
أصل معظم هذه المتغيرات لوحظ حديثا يمكن الاستدلال على أن تكون المشتقات أليل 7R، على أساس تسلسل النوكليوتيدات بهم
(الشكل 1 والشكل 2). 5 و 6 الزخارف البديل
(الشكل 1) والتشخيص للأليل 7R، لا توجد إلا في هذا الأليل ومشتقاته.
22 عشرة من متغيرات النمط الفرداني 12 تحتوي على هذه الزخارف
(الجدول 3)، وبالتالي من المحتمل نشأ ذلك إعادة التركيب / أحداث طفرة تنطوي على أليل 7R
(الشكل 2). على سبيل المثال، من المحتمل نشأ 4R (1-2-5-4) أليل كحدث إعادة التركيب بين 4R (1-2-3-4) أليل و7R (1-2-6-5-2-5- 4) أليل. التنميط الجيني ستة من هذه الأليلات البديل لالمرافقة تعدد الأشكال التشخيصية لل4R و7R الأليلات
22 أكد أصلهم افترض (لا تظهر البيانات؛
الشكل 2). وينبغي مقارنة هذه النتائج إلى أن غالبية هذه المتغيرات النادرة مستمدة من الأليلات 7R مع دراساتنا السكان مسبقة من الجينات
DRD4، 22 التي تم العثور المتغيرات النادرة التي يمكن جنيها على قدم المساواة من 4R و7R الأليلات. هناك زيادة شقين التقريبية في الأليلات 7R نادرة في هذه العينة ADHD بالمقارنة مع عينة سكاننا السابقة
(18.2٪ مقابل 11.0٪،
الجدول 3).
بما في ذلك هذه 7R تسلسل المرتبطة المتغيرات في فئة أليل 7R يزيل خمسة أفراد من فئة غير 7R، أصلا تصنف على أساس من PCR طول القطعة (الأرقام الواردة بين قوسين في
الجدول 2). وإجمالا، فإن الأفراد مع 7R والأليلات 7R مشتقة تمثل 47٪ من السكان ADHD المستلفت
(الجدول 2).
في كل شيء، 20٪ من الأليلات
DRD4 ADHD التسلسل في هذه الدراسة هي من أصل غير أوروبي
(الجدول 1). ومع ذلك، كانت 33٪ (15/05) من الأفراد مع الأليلات نادرة رواية غير الأوروبية في الأصل الجيني. في حين أن هذا الفرق ليس كبيرا إحصائيا، فمن الممكن أن التقسيم الطبقي السكان يمكن أن تشكل جزء من الفرق الذي لوحظ. وشملت لدينا عينة السابقة تسلسل في جميع أنحاء العالم 220 الأليلات الأوروبية
DRD4، فضلا عن 164 الآسيوي، 122 أفريقيا، 76 الشمالية وأمريكا الجنوبية، و 18 جزر المحيط الهادئ الأليلات النسب.
22 وoversampled الأليلات غير 4R ما يقرب من شقين في هذه الدراسة السابقة. ونظرا لانهيار العرقي probands ADHD لدينا
(الجدول 1)، ثم عينة resequencing في جميع أنحاء العالم مسبقة يمكن أن تكون بمثابة عنصر تحكم على نطاق واسع "oversampled"، التي لدينا أرقام مماثلة من الأليلات أصل أوروبي، و10-20 أضعاف أعداد أكبر من الأليلات غير الأوروبية.
وشوهد ما مجموعه 67 متغيرات النمط الفرداني مختلفة من
DRD4 في أي عينة لدينا قبل السكان،
22 عينة ADHD لدينا
(الجدول 3)، أو كليهما. 60 من هذه النسخ المتنوعة هي في انخفاض (<0.01) تردد. ولذلك يمكننا أن نسأل سؤالا بسيطا: كيف يحتمل هو عليه، على افتراض مجموعة من الأليلات
DRD4 غير المألوف، أن هذه العينتين (التحكم في عدد السكان وADHD) من شأنه أن يعطي النتائج الملاحظة؟ تم العثور على معظم الأليلات نادرة مرة واحدة فقط، وبالتالي يمكننا تقدير فقط وتيرتها في عدد السكان. لدينا الأولي حجم عينة من 600 الكروموسومات، ولكن من المتوقع أن يكشف 80٪ من المتغيرات على تردد 0،002 أو أكثر. بناء على
DRD4 توزيعات تردد أليل
(الجدول 3 وأقرع
وآخرون 22)، حيث تشكل نزلات الأليلات ستة 2R-7R ل> 90٪ من الأليلات لاحظ، يمكننا تقدير يمكن أن يكون هناك، على الأكثر، 85 الأليلات
DRD4 مختلفة في ترددات أكبر من 0،001. كحد أدنى، وبالتالي فإننا حددنا 79٪ (67/85) من الأليلات
DRD4 مع تردد أكبر من 0،001. سوف الأليلات أقل تواترا من 0.001 نادرا ما يمكن العثور عليها في عينات السكان من الحجم الحالي، وبالتالي لا يمكن أن تسهم إلى حد كبير في توزيع الملاحظة.
يمكن للمرء أن ينظر في إمكانية، بعد ذلك، أن من بين مجموعة من الأليلات غير المألوف، كان هناك 12 الأليلات التي لم يتم كشفها (في 15 الكروموسومات) التي وقعت عن طريق الصدفة أن تحدث بين الكروموسومات 250 تم الحصول عليها من الأفراد ADHD. وبالمثل، يمكن للمرء النظر في إمكانية أن هذه الأليلات 12 لم يتم العثور بين 600 الكروموسومات عشوائية. رأيناها مجموعة من الترددات أليل لهذه الأليلات 12 عاما من 1/400 كل ل1/1000 لكل منهما. لكل مجموعة من الترددات أليل، واحتمال رؤية أيا من هذه الأليلات 12 الجديدة بين 600 الكروموسومات درست سابقا
22 يمكن أن تحسب بسهولة كما احتمال متعدد الحدود (الاحتمالية 'A'). وبالمثل، فإن احتمال رؤية تسعة من هذه الأليلات الجديدة مرة واحدة، وثلاثة مرتين، من بين 250 الكروموسومات يمكن حساب (الاحتمالية 'B'). لجميع مجموعات من الترددات أليل، إما احتمال 'A' أو احتمال 'B' أقل بكثير من 0.0001. فمن غير المرجح للغاية أن توزيع الأليلات في هذه العينتين حدث عن طريق الصدفة.
نحن نظرت أيضا في احتمال أن هذا الاختلاف يرتبط بعدم تشخيص ADHD، وإنما لالطبقية السكان. في الواقع، واحدة من الأسباب التي تجعلنا متسلسلة مثل هذه العينة الكبيرة في جميع أنحاء العالم
22 كان لمعالجة هذه المسألة. اقمنا سلسلة من مجموعات المقارنة من العينة السكانية على النطاق العالمي. احتوت كل مجموعة المقارنة الأليلات 220 من عينات من أصل أوروبي. وأضاف أن هذا كان اختيار عشوائي من العينات غير الأوروبية المتبقية لتقريب التوزيع العرقي للعينة ADHD
(الجدول 1). في جميع الحالات، اختلف توزيع أليل كبيرا بين عينة ADHD ومجموعة المقارنة
(P 
0.0001). فمن غير المرجح للغاية، وبالتالي، أن التقسيم الطبقي السكان والتحيز العرقي التي لم يتم كشفها يمكن أن تشكل الاختلافات التوزيع في عينات السكان وADHD لدينا. نستنتج إذن أن السبب الأكثر احتمالا للالفروق الملحوظة كان لدينا التثبت من هذه العينة التي كتبها تشخيص ADHD، وأن المتغيرات الحاضر في التردد المنخفض في عموم السكان كانت 'التخصيب' في العينة ADHD.
زيادة تواتر الأليل
DRD4 7R في probands ADHD يتفق مع تنبؤات فرضية CVCD
(الشكل 3). 9، 12، 24 بواسطة resequencing DNA من probands تشخيص النمط الظاهري المكرر من ADHD، توصلنا إلى أن الأغلبية (82 ٪) من الأليلات 7R في هؤلاء الأفراد وكان من الشائع 7R (1-2-6-5-2-5-4) النمط الفرداني وجدت في السابق
22 (الجدول 2). ومع ذلك، واكتشفنا انتشار مرتفعة بشكل غير عادي (50٪) من النسخ المتنوعة جديدة في 24 النسخ المتنوعة التي لوحظت في عينة لدينا، معظم المشتقات 7R أليل
(الجدول 3). أكثر من 10٪ من probands ADHD كانت واحدة من هذه الأليلات نادرة. بما في ذلك تلك المشتقات نادرة (يحدده تحليل تسلسل) في '7R "الطبقة زيادة عدد الأفراد ADHD مع الأليلات 7R 43،2 حتي 47٪
(الجدول 2 و 3). فمن المستحيل أن نعرف دون مزيد من الكيمياء الحيوية / الفسيولوجية / السلوكية التجريب إذا كانت هذه المشتقات هي ما يعادل وظيفيا / المتعلقة 7R الأليلات (انظر أدناه). ومن المرجح، مع ذلك، أن جميع الدراسات السابقة للجمعية / ADHD
DRD4 5 الاستهانة متواضعة الخطر النسبي من خلال دراسة فقط طول تكرار بدلا من تسلسل الحمض النووي.
الرقم 3.
رسم تخطيطي مبسط لاضطرابات وراثية معقدة. تمثل دوائر اليسار الملونة الظواهر المحتمل أن تكون متداخلة معا المصنفة على أنها اضطراب واحد. في الدراسة الحالية، يقترح النمط الظاهري المكرر من ADHD المرتبطة أليل DRD4 7R لتمثل واحدة من الدوائر. لجين 1-جين N عرض على طول جزيء الحمض النووي تشير إلى عدم قدرتنا على تقدير عدد الجينات المرتبطة بهذا الاضطراب. وبالمثل، فإن السهام برأسين تمثل عدم قدرتنا على التنبؤ كيف تتفاعل هذه الجينات لإنتاج النمط الظاهري (ق) يصور في اليسار. بعض جزء من هذا الاضطراب قد يكون سببا nongenetic (ممثلة بشكل تعسفي 0.2 nongenetic في الرسم البياني)، عن الضرر سبيل المثال الدماغ في حالة ADHD. 40 الجينات 1-جين N الاعتبار لبعض جزء من اضطراب (ممثلة بشكل تعسفي 0.2 كل في الرسم البياني). يتم عرض نموذجين مناقشتها على نطاق واسع لكيفية الوراثية تؤهب لاضطرابات المتغيرات المشتركة، واضطراب المشتركة البديل-المشترك (CVCD) الفرضية، وعدم التجانس أليلية أو اضطراب نادر-البديل المشترك (RVCD) الفرضية.
الرقم الكامل وأسطورة (99 K)
ما يمكن حساب ارتفاع وتيرة الأليلات جديدة كشفت في هذه الدراسة؟ إذا كانت إعادة التركيب / الطفرات العشوائية، يتوقع المرء أن غالبية الأليلات مشتقة سيكون 4R أصول، لأن هذا هو الأليل الأكثر شيوعا، حتى في probands ADHD.
وDRD4 أليل 4R هو أيضا أقدم من أليل 7R،
22، وبالتالي كان هناك قدر أكبر من الوقت لتراكم الطفرات في هذا الأليل (ما لم يكن قد تم اختيارها ضد). في دراسة السكان مسبقة،
22 تم الكشف عن أعداد متساوية تقريبا من 4R و7R الأليلات المشتقة، مما يشير إلى وجود تحيز طفرة / إعادة التركيب نحو الأليلات 7R (أو مجموعة أقوى ضد 4R المتغيرات). وبالمقارنة مع استطلاع الرأي السكان مسبق، إلا أن أكثر من 90٪ من الأليلات مشتقة نادرة في هذه العينة ADHD لديهم 7R أصول
(الشكل 2).
ونحن نقدر أن هناك أقل من 85
DRD4 الأليلات مع تردد عدد السكان أكبر من 0،001، وحددنا ما لا يقل عن 79٪ من هذه الأليلات. في حين يمكن أن يكون هناك مئات نادرة للغاية
DRD4 الأليلات (على تردد سكان 0.0001)، يمكن لهذه الأليلات يسهم سوى أمثلة قليلة لعينة السكان الأصلية لدينا.
22 لذلك، وبالنظر إلى حجم العينة المستخدمة في هذا المجال ودراسة السكان مسبقة لدينا، فإنه ومن المتوقع أن، على الأكثر، 02:58 الأليلات قد وجدت عينة فقط في واحدة وليس غيرها. فمن غير المرجح للغاية
(P 0.0001)، لذلك، أن العثور على 12 الأليلات الجديدة (في 15 الكروموسومات) في عدد السكان ADHD يرجع للصدفة أو الطبقية السكان. نقترح، بعد ذلك، أن لدينا التثبت من العينة التي كتبها تشخيص ADHD كان السبب في هذه الزيادة الملحوظة في المشتقات
DRD4 الأليلات 7R.
يمكن إجراء المزيد من الدراسات، بما في ذلك معاينة السكان أكثر اتساعا، صقل عدد وتواتر توزيع نادرة
DRD4 الأليلات. على وجه الخصوص، سيكون من المفيد أن نعرف إذا نادرة
DRD4 الأليلات يحمل منحازة الجغرافية / العرقية توزيع النسب. بيد أن هذه المعلومات ستكون ضرورية لتصميم وتفسير الدراسات تكرار العمل الحالي. بالإضافة إلى ذلك، يمكن أن التحليلات القائمة على الأسرة يساعد تحديد ما إذا كان يتم نقل الأليلات نادرة تفضيلي لprobands ADHD. ومع ذلك، لعلاج الاضطرابات السلوكية مثل ADHD، ينبغي أن تفسر مثل هذه الدراسات بحذر. ومن الشائع في مثل هذه الاضطرابات لتكون قادرة على موافقة الأعضاء الرئيسيين في الثلاثي (ومعظمهم من الآباء). عدم القدرة على التأكد عينة حقا "عشوائية" من التراكيب الوراثية الأبوية (على سبيل المثال، إذا كان هناك غياب تفضيلية من أحد الوالدين نقل الجينات المهيئة المفترض) يمكن أن تسهم في التحيزات في اختبارات مثل TDT.
41
وتيرة عالية من الأحماض الأمينية تغيير المتغيرات في هذه النسخ المتنوعة النادرة (> 90٪) واحتمال ضعيف أننا كشفت هذه المتغيرات بالصدفة
(P 0.0001) تشير إلى أن عدم التجانس أليلية يلعب أيضا دورا في تكوين الجمعيات من
DRD4 الجينات و ADHD (RVCD النموذجي،
الشكل 3). استنتاج عدم التجانس أليلية
لDRD4 النقابية / ADHD لا ينبغي أن يكون مفاجئا، حيث تم العثور على الطفرات "خاصة" في كثير من الأحيان بالنسبة لغالبية الأمراض الوراثية "واحد ضرب '، حتى تلك التي يكون فيها متغير معين هو أمر شائع.
10 على سبيل المثال، في حين نزلات
F508 تم العثور على طفرة في 70٪ من probands التليف الكيسي، كما تم تحديد مئات من الطفرات النادرة. 10،
42 لا يوجد سبب التجريبي أو النظري القوي لماذا الجينات المرتبطة بالاضطرابات الوراثية المعقدة التي تنطوي على جينات متعددة يجب الاستفادة من مجموعة تغيري مختلفة من الجينات لاضطرابات واحدة المنكوبة. 10، 11، 12، 13،
24 ونقترح، بعد ذلك، أن كلا من جمعية CVCD وعدم التجانس أليلية (RVCD) تساهم في تكوين الجمعيات من
DRD4 الجينات وADHD
(الشكل 3). مراقبة زيادة التجانس أليلية يضيف مزيدا من الدعم لفرضية أن
DRD4 الجينات نفسها، بدلا من البديل المجاور في LD قوية مع
DRD4، هو المسؤول عن تكوين الجمعيات.
في حين أن بيانات موجودة تشير إلى أن المتغيرات البروتين DRD4 التي تحتوي على أطوال مختلفة VNTR يحمل خصائص كيميائية حيوية مختلفة، 43،
44 لا يعرف الا القليل عن تأثير تسلسل (الأحماض الأمينية) الاختلافات في هذه المنطقة من البروتين. أهمية وظيفية من التغييرات في هذا الموقف في البروتين DRD4، ومع ذلك، في هذه المنطقة التي الأزواج على البروتينات G وتتوسط الآثار بعد المشبكي،
45 يبدو احتمالا. على سبيل المثال، فإن العديد من التغيرات الملحوظة هي مثيرة للغاية (أي استبدال برو لGLN في 4R (1-2-6-4)؛
الشكل 2)، وربما يكون من المتوقع أن يغير DRD4 بنية البروتين / وظيفة. ومن الواضح أن المزيد من الدراسات البيوكيميائية تكون مفيدة. ينبغي أن تفسر مثل هذه الدراسات بحذر، ولكن. الاختلافات الحيوية لوحظ 43،
44 لا يعني بالضرورة الاختلافات على المستوى السلوكي. العديد من الأنظمة الوراثية / البيوكيميائية تبدي قدرة التخزين المؤقت كبيرة، والاختلاف الكيمياء الحيوية في كثير من الأحيان القليل تأثير الفسيولوجية.
46 وبالمثل، لا تجد الاختلافات البيولوجية والكيميائية بين DRD4 البروتينات البديل لا يعني أن الفروق الوظيفية لا وجود لها على المستوى السلوكي. غالبا ما يكون من الواضح أي معلمة الكيمياء الحيوية هي ذات الصلة لاختبار، وخاصة بالنسبة للبروتينات مثل DRD4، حيث ان معظم البروتينات التفاعل فيما لم يعرف بعد.
45 وعلاوة على ذلك، والتغيرات البيوكيميائية خفية، من الصعب كشف
في المختبر والمجراة، يمكن أن يكون لها آثار كبيرة في المستوى العضوي.
46 العقد بحث طويلة عن أساس الكيمياء الحيوية ذات الصلة من مرض هنتنغتون، عقب تحديد الطفرة، ما هو إلا مثال واحد مؤخرا.
47 لهذه الأسباب، فإننا نقترح أن النهج الوراثية ستبقى أقوى من النهج البيوكيميائية في الكشف عن جمعيات الذين يعانون من اضطرابات سلوكية. لذا نقترح أنه بالإضافة إلى مزيد من التحليل الكيميائي الحيوي من المتغيرات DRD4، التركيب الوراثي المباشر / تواصل الارتباطات النمط الظاهري التي يجب اتباعها، بما في ذلك تصوير الدماغ
14 ونموذج التجارب الحي.
48 وهذه هي النتيجة الفسيولوجية / السلوكية الاختلاف الجيني الذي هو الأكثر ملاءمة. النتيجة أن الأفراد الذين يعانون من ADHD الذين يمتلكون
DRD4 أليل 7R أداء عادة على الاختبارات النفسية العصبية الحرجة من الاهتمام بالمقارنة مع probands ADHD الأخرى
40 نقطة لكنه واحد من العديد من مجالات التحقيق في المستقبل.
على أساس العمل الحالي وأصل المفترضة البشري
DRD4 التنوع،
22 نقترح أن الدراسات المستقبلية قد الأفراد مجموعة على أساس
DRD4 الوراثي بشكل مختلف عما كانت عليه في الماضي. إلا اعتبر طول VNTR، وتقسيم عادة إلى 7R (+) و7R (-). فئات
5 وDRD4 يبدو موضع تتصرف مثل نظام "يومين أليل" (4R و7R) تحت اختيار متوازنة.
22 يظهر أليل 4R المشترك أن يكون أليل الأجداد، مع أليل 7R يجري أليل أصغر من ذلك بكثير. تظهر كافة المتغيرات نادرة أن تكون المنتجات إعادة التركيب / تحور هذه 4R و7R الأليلات المشتركة
(الشكل 2 وأقرع
وآخرون 22). على سبيل المثال، أليل 2R المحتمل على حد سواء ل4R و7R أصل
22 قد لا تكون مناسبة فئات الشعب، وينبغي للمرء أن ترفيه عن التجمعات الأخرى المحتملة - وبالتالي، بسيط 7R (+) و7R (). على وجه الخصوص، يمكن للمرء أن نفترض أن أي تغيير الأحماض الأمينية من الأجداد 4R (1-2-3-4) النمط الفرداني الحفظ قد يؤدي إلى تغير الكيمياء الحيوية / النمط الظاهري. سوف اختبارات هذه الفرضية الأفراد مجموعة كما 4R / 4R
مقابل عدم 4R / 4R لأغراض اختبار الفرضيات.
ماذا
DRD4 / ADHD جمعية يعني؟ لقد تكهن بأن الصفات ذاتها التي يمكن اختيارها لفي الأشخاص الذين يعانون من
DRD4 أليل 7R قد يؤهب السلوكيات التي تعتبر غير ملائمة في إعداد الفصول الدراسية النموذجية، وبالتالي تشخيصها على أنها ADHD.
22 هذه الفرضية عدم تطابق البيئية
49 ديه تنبؤات قابلة للاختبار، بما في ذلك إمكانية صالح النهج التعليمية المتغيرة. في هذه الفرضية،
DRD4 يفترض فرعية 7R الأفراد تشخيص ADHD لديهم، واستراتيجية السلوكية الناجحة التطورية المختلفة بدلا من الفوضى. بدلا من ذلك، نحن تكهن أيضا أن
DRD4 7R، في حين اختيرت لفي البشر، يمكن أن يكون لها آثار ضارة فقط عندما جنبا إلى جنب مع المتغيرات الجينية الأخرى.
22 هذا النموذج الوراثي المعقد لADHD لديها أيضا تنبؤات قابلة للاختبار. واحد من العديد من الأسئلة الهامة النابعة من هذه الفرضية هو عدد وطبيعة هذه الجينات تتفاعل. هو
DRD4 7R واحدة من عدد قليل فقط (أو بضع مئات) المهيئة الأليلات؟
وDRD4 النقابية / ADHD 7R هي واحدة من أكثر مستنسخة في اضطرابات سلوكية معقدة. 2، 3،
5 ومع ذلك، فإن خطر ما يقرب من شقين المرتبطة
DRD4 وقد وصفت أليل 7R وADHD باسم 'صغيرة'. 5،
7 في هذا يعني أن
DRD4 7R يست سوى واحدة من العديد من الأليلات المهيئة (أ QTL الكلاسيكي
50)، بل قد يكون مجرد 'معدل' من الجينات المهيئة لم تكتشف حتى الآن. بالتأكيد، وهذا هو الاحتمال. ومع ذلك، في حين أن خطر مزدوج يمكن أن تعتبر صغيرة في بعض السياقات، يحتاج هذا الخطر إلى وضعها في منظور المرصودة
DRD4 الترددات أليل وتنبؤات فرضية CVCD
(الشكل 3).
في السكان من أصل أوروبي في الغالب تستخدم في معظم التحقيقات من
DRD4 النقابية / ADHD، وتواتر الأليل من
DRD4 7R ما يقرب من 12-15٪. لذا، حتى لو كان وجود
DRD4 كان أليل 7R حالة المهيئة اللازمة لADHD (أي كان 100٪ من probands ADHD نسخة واحدة على الأقل من هذا الأليل)، وعلى افتراض هاردي واينبرغ، التوازن، وزيادة في وتيرة الملحوظ (و أن الخطر النسبي) يكون فقط 3.6 أضعاف
(الشكل 3). إلا إذا كان نصف ADHD هو "سبب" من قبل
DRD4 7R،
40 ثم زيادة في وتيرة الملحوظ سيكون 1.8 أضعاف. الأليلات المشتركة المرتبطة باضطراب معين، ثم، يمكن أن يحمل فقط زيادات متواضعة في تواتر الصبغيات في الأفراد المتضررين، وبالتالي يكون المخاطر النسبية متواضعة (أي
صغيرة). 5،
7 معظم مسح الجينوم الحالي من الاضطرابات الوراثية المعقدة، 13،
17 بما في ذلك واحد لADHD،
7 لن يكون الكشف عن مناطق الجينوم مع <2-3.
هل
قيم أقل من 3/2 من أهمية تذكر؟ وهل يعني أن أليل المرتبطة له تأثير ضئيل على الخلل؟ على العكس من ذلك، فهي بالضبط من حجم يتوقع المرء إذا كانت فرضية CVCD صحيحة. وبالمثل، فإن النموذج RVCD أيضا يتنبأ المخاطر النسبية متواضعة، وإذا كان واحد يلخص المساهمات من كافة المتغيرات في جين واحد
(الشكل 3). فإنه من المفيد أن تقترح نموذجا بسيطا لADHD على أساس فرضية CVCD
وDRD4 جمعية 7R
(الشكل 4). على عكس الاضطرابات النادرة مثل مرض هنتنغتون،
47 حيث أليل مرض نادر والخطر النسبي أليلية كبيرة (> 5000 أضعاف،
الشكل 4)، ماذا لو الأليلات المهيئة للADHD شائعة في عدد السكان؟ الشكل 4 يحدد أحد هذه النموذج، في منها ثلاث الأليلات السائدة مختلفة (المعين
DRD4 7R، ب، ج في ثلاثة جينات مختلفة) تتفاعل ليؤهب لهذا الاضطراب. في هذا النموذج، كل من هذه الأليلات هو في تردد متعدد الأشكال (0،05-0،12)، ويفترض أن أي اثنين منهم في الجمع يؤهب لADHD. في مثل هذه الأنظمة الجينات تتفاعل افتراضية، أي من 'مرض' أليل الثلاثة
(DRD4 7R، ب، أو ج) ويمكن أيضا أن يوصف بأنه "معدل" أليل، منذ وجودها أو غيابها يؤثر على "انتفاذ" من الأليلات الأخرى.
46 وينبغي أن تكون هذه النظم الوراثية التفاعل المشترك، لأن معظم المنتجات الجينات هي جزء من المجالس multiprotein أو المسارات البيوكيميائية. من الواضح، يمكن اقتراح العديد من النماذج الأخرى، التي تنطوي على الأليلات المتنحية، جينات إضافية، الخ على سبيل المثال، يمكن لكل المهيئة "أليل" أن يكون العديد من الأليلات نادرة (نموذج RVCD،
الشكل 3)، والذي في مجموع دينا تردد 0.05. ومع ذلك، فإن النموذج المقترح في
الشكل (4) هو واحد من أبسط التي الأليلات التفاعل ليست ضرورية ولا كافية. في هذا المثال، فإن ما يقرب من 5٪ من الأفراد لديهم واحدة من المورثات افترضنا حدوث مثل هذه الحالة
((DRD4 7R / خ) (ب / خ)،
(DRD4 7R / خ) (ج / خ)، (ب / خ) (ج / خ))، ما يقرب من حدوث الملحوظ من ADHD
(الشكل 4). لا شيء من الأليلات المهيئة تكون إما ضرورية أو كافية ل'قضية' ADHD. لا شيء من الأليلات المهيئة افتراضية لديهم عالية
(2-4 أضعاف الخطر النسبي،
الشكل 4)، ومن المرجح أن يتم الكشف عن شيء مع مسح الجينوم من حجم نموذجي. بعد وفقا لهذا النموذج، وهذه هي الأليلات المهيئة التي هي موضوع بحثنا. يمكن التوصل إلى استنتاجات مماثلة لمجموعة متنوعة من نماذج أخرى محتملة.
الرقم 4.
التناقض بين اضطرابات جين واحد النادرة والأمراض الوراثية المعقدة المشتركة. لاضطرابات جين واحد، على سبيل المثال مرض هنتنغتون 47 (يسار)، المهيئة الأليلات (المشار إليها
ل= 0.0001) وتواتر المرض (المشار إليها ل/ س = 0.0002) نادرة. ولذلك، يلاحظ المرء زيادة كبيرة في تواتر الصبغيات (والخطر النسبي) في probands. لاضطرابات المعقدة المتصلة الأليلات المشتركة، ولكن، ومن المتوقع حدوث زيادات متواضعة في تواتر الصبغيات (والخطر النسبي). في المثال المبين (يمين)، وثلاثة الأليلات المهيئة
(DRD4 وافترض 7R، ب، ج) في ثلاثة جينات مختلفة للتفاعل. ويقترح كل أليل لتكون على تردد متعدد الأشكال في السكان (0،05-0،12). الأفراد مع المهيئة الأنماط الجينية
[(DRD4 7R / خ) (ب / خ)،
(DRD4 7R /
س) (ج / س)، (ب / س) (ج / س)] تمثل 0.05 من السكان، وتواتر التقريبي لل ADHD. 2، 3،
5 ووحظت زيادة في الأليلات
DRD4 7R، ب، ج في probands تتراوح من 4 أضعاف (إذا هي سبب كل الحالات هذه الجينات) إلى 2 أضعاف (إذا تسبب حالات الجبهة الوطنية 50٪ فقط من قبل هذه الجينات). على سبيل المثال، جزءا كبيرا من ADHD قد يسبب nongentic
40، ولكن سيتم تضمين هذه الحالات في سكاننا المستلفت (الشكل 3).
ماذا يمكن أن نستخلص من هذه النماذج؟ لوحظ زيادة شقين في
DRD4 7R تردد أليل في probands ADHD ما يقرب من 54٪ من الحد الأقصى الممكن (إذا كان كل ADHD هو وراثي ويتعلق
DRD4 7R). وكما ذكر أعلاه، وهذا تقدير متواضع يقلل الخطر النسبي، منذ المشتقات 7R نادرة، كما كشفت في هذه الدراسة، لن يكون حددت في عمل مسبق. خطر احظ ما يقرب من 87٪ من الحد الأقصى الممكن إذا 50٪ من ADHD لديها سبب nongenetic.
40 وإذا افترضنا أن ADHD الاستعداد يرتبط جينات مختلفة كثيرة / والأليلات، 7،
50 هذه القيم لأليل واحد، في الواقع ، مرتفعة بشكل غير عادي. نستنتج، لذلك، أن الملاحظة
DRD4 7R جمعية أليل / ADHD ليست 'صغيرة'، بل من قوته تماما عالية بشكل مدهش. فإنه يشير إلى أن هذا الأليل يرتبط مع ما لا يقل عن 25-50٪ من الحالات لوحظ من ADHD. كما تقترح اللجنة أن عدد قليل من واحد أو اثنين من الأليلات الأخرى المشتركة في جينات أخرى، في تركيبة مع
DRD4 7R
(الشكل 4)، يمكن أن تشكل أكثر من هذا الاضطراب.- جمعية الأمريكية للطب النفسي. DSM-IV: الدليل التشخيصي والإحصائي للاضطرابات النفسية، 4TH EDN. جمعية الأمريكية للطب النفسي: واشنطن، DC، 1994.
- سوانسون JM، Flodman P، كينيدي J، سبنس MA، Moyzis R، S شوك وآخرون. الجينات الدوبامين وADHD. Neurosci Behav القس 2000؛ 24: 21-25.
- سوانسون J، دويتش C، D كانتويل، بوسنر M، كينيدي JL، بر CL آخرون. الجينات ونقص الانتباه وفرط النشاط اضطراب. كلين Neurosci الدقة 2001؛ 1: 207-216.
- FARAONE SV، بيدرمان J. علم الوراثة من العجز الانتباه وفرط الحركة اضطراب. الطفل Adolesc كلين شمال صباحا 1994؛ 3: 285-291.
- FARAONE SV، دويل AE، ميك E، بيدرمان J. ميتا-تحليل العلاقة بين أليل 7-تكرار للاضطراب الدوبامين D4 مستقبلات الجينات ونقص الانتباه وفرط النشاط. آم J الطب النفسي 2001؛ 158: 1052-1057. | المادة | مجلات | ISI | ChemPort |
- سوانسون JM، الرقيب JA، تايلور E، Sonuga-Barke EJS، جنسن كانتويل DP. اضطراب نقص الانتباه وفرط الحركة اضطراب. انسيت 1998؛ 351: 429-433. | المادة | مجلات | ISI | ChemPort |
- فيشر SE، فرانكس C، مكراكين JT، مكجوف JJ، Marlov AJ، MacPhie IL آخرون. تفحص genomewide لمواضع تشارك في نقص الانتباه / فرط النشاط اضطراب. آم J همهمة جينيه 2002؛ 70: 1183-1196. | المادة | مجلات | ISI | ChemPort |
- سمالي SL، Kustanovich V، ميناسيان SL، ستون JL، Ogdie MN، مكجوف JJ وآخرون. الربط الجيني للاضطراب نقص الانتباه / فرط النشاط على الصبغي 16p13، في منطقة المتورطين في التوحد. آم J همهمة جينيه 2002؛ 71: 959-963. | المادة | مجلات | ISI |
- . ريش N، Merikangas K. مستقبل الدراسات الجينية للأمراض البشرية المعقدة العلوم 1996؛ 273: 1516-1517. | المادة | مجلات | ISI | ChemPort |
- Terwilliger دينار، فايس KM. خرائط الربط اختلال مرض معقد: خيال أم حقيقة؟ داء أوبان Biotechnol 1998؛ 9: 578-594. | المادة | مجلات | ISI | ChemPort |
- فايس KM، Terwilliger دينار. كم عدد الأمراض التي يستغرقها لتعيين الجينات مع تعدد الأشكال؟ نات جينيه 2000؛ 26: 151-157. | المادة | مجلات | ISI | ChemPort |
- زويك ME، كاتلر DJ، Chakravarti A. أنماط التباين الوراثي في مندلية والصفات المعقدة. آن القس الجينوم هوم جينيه 2000؛ 1: 387-407.
- تحليل سكلار P. الربط في الاضطرابات النفسية: الصورة الناشئة. آن القس الجينوم هوم جينيه 2002؛ 3: 371-413.
- Volkow ND، وانغ GJ، فاولر JS، لوغان J، فرانشيسكي D، L ماينارد آخرون. العلاقة بين الحصار المفروض على ناقلات الدوبامين التي ميثيل عن طريق الفم، والزيادات في الدوبامين خارج الخلية: الآثار العلاجية. سنبس 2002؛ 43: 181-187. | المادة | مجلات | ISI | ChemPort |
- الدولية الجينوم البشري تسلسل اتحاد. التسلسل الأولي وتحليل الجينوم البشري. الطبيعة 2001؛ 409: 860-921. | المادة | مجلات | ISI | ChemPort |
- Riethman HC، شيانغ Z، بول S، E مورس، هو XL، فلينت J وآخرون. دمج تسلسل telomeric مع مشروع الجينوم البشري تسلسل. الطبيعة 2001؛ 409: 948-951. | المادة | مجلات | ISI | ChemPort |
- كوان WM، Kopnisky KL، هيمان SE. مشروع الجينوم البشري وتأثيره على الطب النفسي. أنو القس Neurosci 2002؛ 25: 1-50. | المادة | مجلات |
- فان تول HHM، Bunzow JR، كوان HC، Sunahara RK، سيمان P، Niznik HB آخرون. استنساخ الجين لالدوبامين البشري D4 مستقبلات مع قابلية عالية للكلوزابين المضادة للذهان. الطبيعة 1991؛ 350: 610-614. | المادة | مجلات | ChemPort |
- يشتر JB، بر CL، كينيدي JL، VanTol HHM، كيد KK، Livak KJ. إن القطاع hypervariable في مستقبلات الدوبامين البشري D4 (DRD4) الجينات. همهمة مول جينيه 1993؛ 2: 767-773. | المادة | مجلات | ISI | ChemPort |
- تشانغ FM، كيد JR، Livak KJ، Pakstis AJ، كيد KK. توزيع في جميع أنحاء العالم من الترددات أليل في الدوبامين D4 مستقبلات موضع البشري. همهمة جينيه 1996؛ 98: 91-101. | المادة | مجلات |
- دينغ YC، التغطية بالخشب S، Harpending HC، تشي HC لى HP، فو YX وآخرون. التركيبة السكانية والتاريخ في شرق آسيا. بروك Natl أكاد العلوم الولايات المتحدة الأمريكية عام 2000؛ 97: 14003-14006. | المادة | مجلات | ChemPort |
- دينغ YC، تشي HC، جرادي DL، موريشيما A، كيد JR، كيد KK آخرون. دليل على اختيار ايجابية تعمل على مستقبلات الدوبامين موضع D4 الجين البشري. بروك Natl أكاد العلوم الولايات المتحدة الأمريكية عام 2002؛ 99: 309-314. | المادة | مجلات | ChemPort |