[رافت ابراهيم]

 

Did you mean: Secretin Effects on Cerebellum-Dependent Motor Learning in Schizophrenia
تأثيرات سيكريتين على مخيخي التي تعتمد على التعلم الحركي في الفصام




Did you mean: Abstract Section:Next section Objective: Pervasive cognitive deficits in schizophrenia are a major cause of disability among individuals with the disorder. One such deficit is the loss of effective associative learning, which is readily assessed via eye-blink conditioning procedures. The authors examined the efficacy of secretin, a hormonal agonist for the prototype group B G-protein-coupled receptors, in ameliorating eye-blink conditioning deficits in schizophrenia patients. Method: Immediately following a pretreatment delay eye-blink conditioning recording session, 25 individuals with schizophrenia received either secretin (RG1068; 20 μg/kg [N=15]) or a saline placebo (20 μg/kg [N=10]) subcutaneously in a double-blind fashion. Comparison groups were formed by yoking pairs of subjects on the basis of performance during the pretreatment baseline eye-blink conditioning recording session, and thus 20 subjects underwent further analysis. Secretin was selected because eye-blink conditioning depends on the release of Purkinje cell inhibition on deep nuclei of the cerebellum and recent findings indicate that secretin is endogenously released in the cerebellum, where it acts as a retrograde messenger and neuromodulator on basket and Purkinje cells. Results: Eye-blink conditioning was significantly improved at 2 and 24 hours after secretin administration but not after treatment with placebo. These results are consistent with evidence of intracellular signaling abnormalities in the pathophysiology of schizophrenia and indicate a possible role for secretin in modulating cerebellar-mediated classically conditioned learning. Conclusion: If cerebellar abnormalities in individuals with schizophrenia are associated with fundamental mechanisms and symptoms of the disorder, as suggested by the cognitive dysmetria model, then cerebellar-targeted treatments may provide a novel approach to treatment for schizophrenia. Theoretical and empirical evidence suggest that the cerebellum plays a role in the mechanisms and symptoms underlying schizophrenia. Evidence of cerebellar involvement in perceptual timing, in addition to the role of the cerebellum in motor coordination, has prompted speculation that it is a dedicated system for representing time in psychological as well as motor domains (1) . The cognitive dysmetria model of schizophrenia (2 , 3) posits that some symptoms of the disorder may arise from abnormal temporal coordination of neural processes underlying cognition. Empirical support for this model derives from studies suggesting that cerebellar structure and function are abnormal in individuals with schizophrenia (4 , 5) and that cerebellar abnormalities are associated with poor long-term outcome (6) and greater cognitive dysfunction (7) among patients with the disorder. It is unlikely that a single mechanism can explain the diverse symptoms of schizophrenia. Instead, different symptom domains probably possess unique targets for treatment. Hence, recent research has focused on targeted treatments for various cognitive symptoms of the disorder. For example, early pharmacological data suggest that nicotinic alpha 7 subunit selective cholinergic agents may improve attentional deficits (8) and muscarinic M 1 receptor agents may improve verbal learning and short-term memory (9) . However, little is known about potential therapeutic targets in the cerebellum. An increasing volume of literature suggests that the neuropeptide secretin plays a neuromodulatory role in the cerebellum (10 , 11) . Sheitman et al. (12) reported clinical improvement in some schizophrenia patients following the administration of secretin. It is possible that enhanced cerebellar function following secretin administration contributed to this improvement. One of the best ways to assess cerebellar function is via eye-blink conditioning, wherein a conditioned stimulus, such as a tone, is paired with an unconditioned stimulus, such as an air puff to the eye. The unconditioned stimulus air puff evokes a reflexive eye-blink, which is the unconditioned response. When the conditioned stimulus is repeatedly paired with the unconditioned stimulus, a conditioned response (an eye-blink) develops prior to the onset of the unconditioned stimulus air puff. This conditioned response requires temporal precision and is therefore an ideal test of the integrity of cerebellar timing mechanisms. Importantly, prominent abnormalities during this task have been found in individuals with schizophrenia (13 – 17) . Moreover, eye-blink conditioning responses may be mediated by neurotransmitter systems on which secretin acts. Although secretin, a hormonal agonist for the prototype group B G-protein-coupled receptors, was the first recognized human hormone and its gastrointestinal functions have been widely studied, relatively little is known about its effects and mechanisms of action in the CNS. Animal models indicate that secretin is endogenously released in the cerebellum (10 , 11 , 18) . Yung et al. (10) showed that secretin is present in the soma and dendrites of Purkinje cells and secretin receptors are present on basket and Purkinje cells in the cerebellar cortex. Moreover, electrophysiological evidence has demonstrated that secretin increases the amplitude of spontaneous and evoked inhibitory postsynaptic currents that originate from interneurons and are recorded from Purkinje cells and decreases the paired-pulse ratio of the evoked inhibitory postsynaptic currents. Accordingly, secretin appears to increase the firing of presynaptic neurons, which then inhibit the Purkinje cells by selectively facilitating inhibitory gamma-aminobutyric acid (GABA)-ergic inputs via a presynaptic and cyclic adenosine 3′,5′-monophosphate (cAMP)-dependent mechanism. These findings suggest that secretin is synthesized in Purkinje cells and then released following depolarization to promote recurrent inhibition, which stabilizes these cells via facilitated GABA-ergic afferent activity originating from presynaptic basket cells. Secretin’s mechanism of action appears to be similar to a recently discovered endocannabinoid-mediated retrograde signaling mechanism termed depolarization-induced suppression of inhibition (19) . However, in the case of secretin, depolarization of Purkinje cells increases, rather than decreases, inhibitory input to the Purkinje cells. Taken together, this evidence constitutes a strong argument for a neuromodulatory role of secretin in the cerebellum. Additionally, given the evidence of secretin’s effects in cerebellar cellular function and its proposed mechanism of action on Purkinje cells, eye-blink conditioning methodology is well suited for examining the CNS effects of secretin in humans. This objective is an important one, since secretin has not been demonstrated to influence human CNS function, although other members of the same peptide family act as neuropeptides (10) . The centrality of the cerebellum in acquiring eye-blink responses has been demonstrated in both nonhuman (20 – 24) and human studies (25 – 27) . Although the hippocampus, amygdala, and frontal regions may modulate conditioned response acquisition and performance, cerebellar lesions alone prevent learning of conditioned responses and abolish previously learned responses (28) . Moreover, eye-blink conditioning magnitude correlates with cerebellar volume (26) . The cerebellar cortex acts on the deep cerebellar nuclei—the only source of cerebellar output—exclusively through the inhibitory effects of Purkinje cells on these nuclei. Consequently, populations of Purkinje cells are thought to directly affect conditioned response rates by facilitating or depressing output of the deep nuclei. Given evidence that secretin inhibits Purkinje cells by facilitating GABA-ergic effects of basket cells on Purkinje cells (10) , we predicted that secretin administration would enhance eye-blink conditioning. Specifically, secretin should act to inhibit Purkinje cells, thus releasing their inhibition (i.e., increasing the gain) on the conditioned response generating deep nuclei. Abnormalities in the acquisition and timing of eye-blink conditioning have been widely reported in studies of schizophrenia (13 – 17) . Although studies of delay eye-blink conditioning with small sample sizes of schizophrenia patients have reported no differences in the percentage of conditioned responses (15) or facilitation (16 , 17) , a recent study in our laboratory (unpublished data available upon request from Bolbecker AR et al.) found impaired conditioning in a large sample of schizophrenia patients (N=62), replicating previous studies of eye-blink conditioning in schizophrenia (13 , 14) . Importantly, repeated eye-blink conditioning training across multiple independent sessions does not appear to significantly improve eye-blink conditioning in patients with schizophrenia, pointing to the refractory nature of the cerebellar-mediated learning deficit in the disorder. Previous research indicates specific roles for secretin and its receptors in the inhibition of cerebellar Purkinje cells (10) . This intriguing finding, combined with extensive knowledge of cerebellar mechanisms underlying eye-blink conditioning, led to the important prediction that secretin administration would increase conditioned eye-blink responses, which would be clearly demonstrated in populations such as schizophrenia patients, in whom profound eye-blink conditioning deficits have been reported. In the present study, a double-blind, placebo-controlled, between-subjects design indicated that subcutaneous administration of secretin significantly increased eye-blink conditioning in individuals diagnosed with schizophrenia.
AbstractSection: القسم التالي
الهدف: العجز المعرفي منتشرة في الفصام هي سبب رئيسي للعجز بين الأفراد المصابين بهذا الاضطراب. واحدة هذا العجز هو فقدان التعلم النقابي الفعال، والذي يتم تقييمه بسهولة عن طريق إجراءات تكييف العين وميض. فحص الباحثون أن فعالية سيكريتين، ناهض الهرموني للمجموعة النموذج B مستقبلات البروتين يقترن G، في تخفيف العجز تكييف العين وميض في مرضى الفصام. الطريقة: بعد تسجيل الدورة تكييف العين وميض تأخير المعالجة على الفور، 25 من المصابين بالفصام تلقى إما سيكريتين (RG1068، و 20 ميكروغرام / كغ [N = 15]) أو دواء وهميا المالحة (20 ميكروغرام / كغ [N = 10]) تحت الجلد بطريقة مزدوجة التعمية. تم تشكيل مجموعات المقارنة yoking أزواج من الموضوعات على أساس الأداء خلال خط الأساس تسجيل الدورة تكييف العين وميض المعالجة، وبالتالي خضع 20 شخصا مزيد من التحليل. وقد تم اختيار سيكريتين لتكييف العين طرفة يعتمد على الإفراج عن العصبية تثبيط الخلايا على نواة عميقة من المخيخ والنتائج الأخيرة تشير إلى أن سيكريتين يتم تحريرها التطور الطبيعي في المخيخ، حيث يعمل كرسول إلى الوراء ومعدل عصبي في سلة والخلايا العصبية. النتائج: تم تكييف العين وميض تحسنت بشكل ملحوظ في 2 و 24 ساعة بعد تناوله سيكريتين ولكن ليس بعد العلاج بالدواء الوهمي. هذه النتائج تتفق مع الأدلة من تشوهات يشير الخلايا في الفيزيولوجيا المرضية لمرض انفصام الشخصية وتشير إلى وجود دور محتمل للسيكريتين في تحوير التعلم بوساطة المخيخ مكيفة كلاسيكي. الخلاصة: إذا ترتبط تشوهات المخيخ في الأفراد المصابين بالفصام مع الآليات وأعراض اضطراب الأساسية، على النحو الذي اقترحه نموذج خلل القياس المعرفي، ثم قد توفر العلاجات المستهدفة المخيخ نهجا جديدا لعلاج الفصام.

الأدلة النظرية والتجريبية تشير إلى أن المخيخ يلعب دورا في آليات وأعراض الفصام الكامنة. أدلة على تورط المخيخ في توقيت الإدراك الحسي، بالإضافة إلى دور المخيخ في التنسيق الحركي، ودفعت تكهنات بأنه هو نظام مخصص لتمثيل الوقت في النفسية فضلا عن المجالات ذات المحركات (1). نموذج خلل القياس المعرفي الفصام (2، 3) يفترض أن بعض أعراض هذا الاضطراب قد تنشأ من التنسيق الزمني غير طبيعي من العمليات العصبية الكامنة وراء الإدراك. دعما تجريبيا لهذا النموذج مستمد من الدراسات التي تشير إلى أن هيكل المخيخ وظيفة غير طبيعية في الأفراد المصابين بالفصام (4، 5) والتي تشوهات دماغ ترتبط مع سوء النتائج طويلة الأمد (6) وزيادة الخلل المعرفي (7) بين المرضى الذين يعانون من هذا الاضطراب.

فمن غير المرجح أن آلية واحدة يمكن أن يفسر الأعراض المختلفة للمرض انفصام الشخصية. بدلا من ذلك، المجالات أعراض مختلفة ربما تمتلك أهدافا فريدة من نوعها لتلقي العلاج. وبالتالي، ركزت البحوث التي أجريت مؤخرا على العلاجات المستهدفة لمختلف الأعراض المعرفية للاضطراب. على سبيل المثال، تشير البيانات الدوائية المبكرة التي النيكوتينية ألفا 7 الوحيدات وكلاء الكوليني الانتقائي قد تحسن عجز الإنتباه (8) والمسكارينية M 1 كلاء مستقبلات قد يحسن التعلم وعلى المدى القصير اللفظية الذاكرة (9). ومع ذلك، لا يعرف الكثير عن الأهداف العلاجية المحتملة في المخيخ.

تزايد حجم الأدب تشير إلى أن سيكريتين نيوروبيبتيدي تلعب دورا neuromodulatory في المخيخ (10، 11). Sheitman وآخرون. (12) عن تحسن سريري في بعض المرضى بالفصام التالية إدارة سيكريتين. فمن الممكن أن تعزيز وظيفة المخيخ التالية الإدارة سيكريتين ساهمت في هذا التحسن.

واحدة من أفضل الطرق لتقييم وظيفة المخيخ هو عن طريق تكييف العين طرفة، حيث حافزا مكيفة، مثل لهجة، ويقترن مع المثير غير الشرطي، مثل نفخة الهواء للعين. ودون شروط نفخة الهواء التحفيز تثير على الانعكاسي العين طرفة، وهو استجابة من دون شروط. عندما يقترن المثير الشرطي مرارا وتكرارا مع المثير غير الشرطي، استجابة مكيفة (كلمح البصر) تطور قبل بداية غير المشروطة نفخة الهواء التحفيز. يتطلب هذا الرد مكيفة الدقة الزمنية وبالتالي فهو اختبار مثالية للسلامة آليات توقيت المخيخ. الأهم من ذلك، تم العثور على التشوهات البارزة خلال هذه المهمة في الأفراد المصابين بالفصام (13-17). وعلاوة على ذلك، قد يكون توسط الردود تكييف العين وميض من قبل أنظمة النواقل العصبية التي سيكريتين الأعمال.

على الرغم من سيكريتين، ناهض الهرموني للمجموعة النموذج B مستقبلات البروتين يقترن G، كان أول هرمون الإنسان المعترف بها، وقد تم دراسة وظائفها الجهاز الهضمي على نطاق واسع، والقليل نسبيا هو معروف عن آثاره وآليات العمل في الجهاز العصبي المركزي. النماذج الحيوانية تشير إلى أن سيكريتين يتم تحريرها التطور الطبيعي في المخيخ (10، 11، 18). يونغ وآخرون. (10) أن سيكريتين موجودة في سوما والتشعبات من الخلايا العصبية والمستقبلات سيكريتين موجودة في سلة والخلايا العصبية في قشرة المخ. وعلاوة على ذلك، وقد أثبتت الأدلة الكهربية التي سيكريتين يزيد من اتساع التيارات بعد المشبكي المثبطة عفوية وأثار التي تنشأ من interneurons وتسجل من الخلايا العصبية ويقلل من نسبة إقران النبض من التيارات بعد المشبكي المثبطة أثار. وفقا لذلك، تظهر سيكريتين إلى زيادة إطلاق الخلايا العصبية قبل المشبكي، الذي ثم تمنع الخلايا العصبية من خلال تسهيل انتقائي المثبطة الغاما غاما حمض (GABA) مدخلات -ergic عبر الأدينوزين الحلقي قبل المشبكي و3 '، 5'-الأدينوزين (مخيم) معتمد على آلية. وتشير هذه النتائج إلى أن سيكريتين يتم تصنيعه في الخلايا العصبية، ثم أطلق سراحه الاستقطاب التالية لتعزيز تثبيط المتكررة، والتي تستقر هذه الخلايا عبر سهلت-GABA ergic النشاط وارد تنشأ من خلايا سلة قبل المشبكي. تظهر آلية سيكريتين في العمل لتكون مشابهة ليطلق آلية يشير إلى الوراء endocannabinoid بوساطة اكتشفت مؤخرا قمع الاستقطاب الناجم عن تثبيط (19). ومع ذلك، في حالة سيكريتين، الاستقطاب من الخلايا العصبية الزيادات، بدلا من النقصان، ومدخلات المثبطة للخلايا العصبية. مجتمعة، هذه الأدلة يشكل حجة قوية لدور neuromodulatory من سيكريتين في المخيخ. بالإضافة إلى ذلك، وبالنظر إلى الأدلة من آثار سيكريتين في وظيفة الخلايا المخيخ والآلية المقترحة عملها على الخلايا العصبية، ومنهجية تكييف العين وميض هي مناسبة تماما لدراسة آثار CNS من سيكريتين في البشر. هذا الهدف هو واحد مهم، حيث لم يثبت سيكريتين للتأثير على الإنسان وظيفة الجهاز العصبي المركزي، على الرغم من أن أعضاء آخرين من نفس الفعل الأسرة الببتيد كما نيوروببتيد (10). وقد تجلى مركزية من المخيخ في الحصول على ردود العين وميض في كل من غير البشرية (20-24) والدراسات الإنسانية (25 - 27). على الرغم من أن الحصين، اللوزة، والمناطق الأمامية قد تعدل مشروطة اكتساب الاستجابة والأداء، والآفات المخيخ وحدها تمنع التعلم من الاستجابات مكيفة وإلغاء تعلمت سابقا الردود (28). وعلاوة على ذلك، العين وميض تكييف حجم يرتبط حجم المخيخ (26). أعمال قشرة المخ على نوى-والمخيخ المصدر الوحيد العميق للدماغ الانتاج حصرا من خلال الآثار المثبطة للخلايا العصبية على هذه النوى. ونتيجة لذلك، ويعتقد السكان من الخلايا العصبية تؤثر مباشرة معدلات استجابة مشروطة من خلال تسهيل أو الاكتئاب الناتج من نوى عميقة. نظرا أدلة على أن سيكريتين يمنع الخلايا العصبية من خلال تسهيل آثار GABA ergic الخلايا سلة على الخلايا العصبية (10)، توقعنا أن إدارة سيكريتين من شأنه أن يعزز تكييف العين وميض. على وجه التحديد، ينبغي سيكريتين تعمل على تثبيط الخلايا العصبية، وبالتالي الإفراج عن تثبيط لهم (أي زيادة أرباح) على استجابة مشروطة توليد نوى عميقة. وقد تم على نطاق واسع تشوهات في اقتناء وتوقيت تكييف العين وميض في الدراسات الفصام (13-17). على الرغم من وأفادت الدراسات تأخير تكييف العين طرفة مع أحجام عينة صغيرة من مرضى الفصام لا توجد فروق في نسبة الردود مشروطة (15) أو تيسير (16، 17)، دراسة حديثة في مختبرنا (بيانات غير منشورة المتاحة بناء على طلب من Bolbecker AR آخرون.) وجدت تكييف ضعف في عينة كبيرة من المرضى بالفصام (N = 62)، تكرار الدراسات السابقة للتكييف العين وميض في انفصام الشخصية (13، 14). الأهم من ذلك، لا يظهر المتكررة العين طرفة التدريب تكييف عبر جلسات متعددة مستقلة إلى حد كبير تحسين تكييف العين وميض في المرضى الذين يعانون من مرض انفصام الشخصية، مشيرا إلى الطبيعة الحرارية للعجز التعلم بوساطة المخيخ في الفوضى. يشير بحث سابق أدوار محددة لسيكريتين ومستقبلاته في تثبيط الخلايا العصبية للدماغ (10). أدى هذا الاكتشاف مثير للاهتمام، جنبا إلى جنب مع معرفة واسعة من الآليات الأساسية للدماغ تكييف العين وميض، إلى التنبؤ المهم أن الإدارة سيكريتين سيزيد الفعل المكيفة العين طرفة، الذي من شأنه أن يكون أظهر بشكل واضح في السكان مثل مرضى الفصام، ومنهم عيان عميقة وقد تم الإبلاغ عن حالات العجز تكييف وميض. في هذه الدراسة، مزدوجة التعمية، وهمي تسيطر عليها، وأشار بين المواضيع-تصميم هذه الإدارة تحت الجلد من سيكريتين زيادة كبيرة تكييف العين وميض في الأفراد تشخيص الفصام.
Wrong?

http://ajp.psychiatryonline.org/doi/....2008.08040597