عرض مشاركة واحدة
  #36  
قديم 12-06-2015, 09:02 PM
رافت ابراهيم رافت ابراهيم غير متواجد حالياً
عضو ذهبي
 
تاريخ التسجيل: Dec 2011
المشاركات: 520
افتراضي الأم الأجسام المضادة الذاتية في التوحد

 

الأم الأجسام المضادة الذاتية في التوحد
http://archneur.jamanetwork.com/arti...icleid=1182176


الملخص | أدوار الحمل للأم IGG | إضافي الحمل جمعيات المناعة مع ASD | التوجهات المستقبلية | معلومات المادة | المراجع

ومع استمرار الدراسات الوبائية أن نلاحظ أن هناك زيادة ملحوظة في معدلات التوحد اضطراب طيف (ASD) التشخيص في جميع أنحاء العالم، وعدم وجود العوامل المسببة المحددة في معظم الحالات لا يزال عائقا رئيسيا في تطوير استراتيجيات العلاج والوقاية. وزادت الملاحظات المنشورة من تشوهات الجهاز المناعي في ASD مؤخرا، مع عدة مجموعات وتحديد البروتين الجنين الأجسام المضادة مفتش رد الفعل في البلازما من أمهات الأطفال المصابين بالتوحد. وعلاوة على ذلك، تم العثور على المعلمات المناعية الحمل الأخرى، بما في ذلك العدوى الأمهات وdysregulated إشارات خلوى، لتترافق مع ASD في بعض الحالات. في حين لا تزال الآليات المسببة للأمراض تفصيلية تحدد بعد، فرضية أن بعض حالات ASD قد تتأثر، أو حتى تسبب، عن طريق الأجسام المضادة في الدماغ رد الفعل الجنين الأمهات أو أخرى في الرحم التعرض المرتبطة بالمناعة هي منطقة نشطة للتحقيق. وتستعرض هذه المقالة الأدب الحالي في هذا المجال وتقترح عدة اتجاهات للبحث في المستقبل.

nnr110010f1.gif

الأرقام الواردة في هذه المادة

اضطرابات طيف التوحد (أي إس دي إس) هي الآن الاضطرابات العصبية النمائية شيوعا، مع وجود نسبة التشخيص من 1:88. الأفراد مع ASD عرض العاهات المتغيرة في التواصل والتفاعل الاجتماعي وقيدت المصالح التي تتجلى في كثير من الأحيان كما stereotypies المتكررة. ضمن ASD، يمكن للأفراد يجتمع عتبات التشخيص في جميع المجالات السلوكية 3، مما أدى إلى تشخيص اضطراب التوحد (AU)؛ في 1 أو 2 من المجالات 3 العائد في تشخيص ASD أو اضطراب اسبرجر. أو قد العاهات التي تختلف بما فيه الكفاية ليؤدي إلى تشخيص اضطراب الطفولة التفكك أو النمو المتفشي المتعلقة اضطراب لا ينص على خلاف ذلك. حاليا، يتم تشخيص هذه الاضطرابات السلوكية باستخدام أدوات مثل تشخيص التوحد مقابلة-Revised1 والجدول الزمني للمراقبة في تشخيص التوحد (2)، تقييم المعايير الموجودة في الدليل التشخيصي والإحصائي للاضطرابات العقلية (الطبعة الرابعة، مراجعة النص) 0.3 العمل هو جارية لإنتاج التشخيصية المحدثة والإحصائي للاضطرابات العقلية (الطبعة الخامسة)، الذي من المقرر أن يصدر مايو 20134، ومن المرجح أن الجمع بين الاتحاد الافريقي، ASD، اسبرجر اضطراب والطفولة اضطراب التفكك، وانتشارا التنموي اضطراب لا خلاف حاليا المحدد في فئة واسعة من ASD، والتي سوف تشمل تدابير من المتخصصين السريرية لشدة وكذلك المظاهر السريرية المرتبطة بها.

ونظرا لعدم وجود اختبارات تشخيصية الكيمياء الحيوية، وأنه من غير الواضح ما إذا كانت الأعراض الكامنة ASD تنبع من مسببات مختلفة أو تمثل مختلف مظاهر عوامل وراثية أو بيئية مماثلة. وقد دعمت بيانات من دراسات التوائم رابطة جينية قوية مع ASD على أساس ارتفاع التوافق التوأم الزيجوت، وكشفت شاشات الوراثية على نطاق واسع عوامل الخطر عديدة، 5 مع كل منخفض نسبيا انتفاذ، ودعم الفرضية القائلة بأن المظاهر السلوكية للASD قد يكون متقاربة نتيجة التدخل الجيني أو البيئي مع أي من عدد كبير من العمليات العصبية النمائية الحرجة. ومن المثير للاهتمام، وreport6 ​​مؤخرا يشير إلى أعلى من التوافق ذكرت سابقا بين التوائم ثنائي الزيجوت، مما أدى إلى تحديد نموذج أفضل مناسبا من خطر AU أن سمات مساهمة 55٪ من العوامل البيئية ومساهمة 37٪ من العوامل الوراثية. تم العثور خطر لتطوير التشخيص أوسع من ASD أن يكون توزيع متطابقة تقريبا من عوامل الخطر.

جهاز المناعة البشري تمتلك تقاسم المكونات الوراثية والبيئية، والاعتماد على التعرض للعوامل البيئية إبلاغ مظهر من مظاهر الإشارات والمستجيب وظائف المشفرة وراثيا. في سياق الحمل، الجهاز المناعي للأم لديه عبئا إضافيا من nonresponsiveness للأب وكذلك المضادات الجنين محددة، مع الحفاظ على صحة الأم والجنين. وبالتالي، يمكن اعتبار مكونات الجهاز المناعي للأم التي تعبر المشيمة إلى الجنين يكون التعرض للعوامل البيئية. في الواقع، يعتمد النمو العصبي للأجنة السليم في توقيت دقيق، ومستويات وظيفية، وتوطين التشريحي للعديد من الجزيئات مما يشير إلى أن يمكن تعديلها من قبل العوامل الخارجية التي يتعرض لها الجنين. واحد في الرحم العوامل البيئية التي تكتسب مزيدا من الاهتمام هو الأجسام المضادة مفتش الأمهات.
أدوار الحمل للأم IGG
الملخص | أدوار الحمل للأم IGG | إضافي الحمل جمعيات المناعة مع ASD | التوجهات المستقبلية | معلومات المادة | المراجع

تقدم المشيمة حاجزا انتقائية بشكل ملحوظ تسمح التغذية والمناعة العوامل لنقل لوضع الجنين، مع تقييد مرور الجزيئات الضارة المحتملة. بين مكونات الجهاز المناعي للأم التي تدخل حجرة الجنين، نقل الأجسام المضادة مفتش بتركيزات عالية ابتداء من حول midgestation، 7 بلغت ذروتها في تعميم مستويات مفتش في الأطفال حديثي الولادة التي تتجاوز تلك الموجودة في التداول الأمهات بسبب حديثي الولادة FC بوساطة مستقبلات النقل النشط عبر المشيمة. هذا مفتش، والتي هي الأم تماما في الأصل، ويعتقد لتوفير الوليد مع عابرة، مناعة وقائية على أساس التعرض البيئي للأم حتى يبلغ الطفل قادر على شن الاستجابة المناعية التكيفية. ومع ذلك، في حالات المناعة الذاتية الأمهات، مفتش تعترف البروتينات الذاتي يعبر أيضا المشيمة ويمكن أن تتداخل مع نمو الجنين كما هو الحال في الوهن العضلي الوبيل الأمهات، والتي يمكن أن تؤدي إلى عابرة حديثي الولادة الوهن العضلي gravis8 و، في حالات نادرة، وغالبا ما يكون مميتا اضطراب اعوجاج المفاصل متعدد congenita.9 بينما مثل هذه الظروف غير شائعة نسبيا ويتم مسح مفتش المخالف من التداول الرضيع خلال الأشهر 6 الأولى من الحياة، والحالات التي يغير مفتش العمليات التنموية الهامة يمكن أن يؤدي إلى عيوب دائمة. على سبيل المثال، في بعض الحالات من الأطفال حديثي الولادة ذأب حمامي، 10 الأجسام المضادة الأمهات المميزة التي تربط لالريباسي رو بروتين نووي ريبوزي، ومنع تشكيل القلب السليم في وضع الجنين، مما يتطلب جراحة تصحيحية في الأطفال حديثي الولادة.
المشيمة مفتش النقل وBBB تشكيل

يضاف طبقة أخرى من التعقيد إلى هذا النظام من قبل حاجز الدم في الدماغ (BBB). تتألف BBB في المقام الأول من منعطفات ضيقة البطانية وتقدم مرشح انتقائية لوسط الجهاز العصبي (CNS) مدخل إلى الخلايا والجزيئات من التداول الأوعية الدموية، مما يسمح فقط مكونات معينة للدخول ومنع عموما صول agents.11 التهابات على الرغم من أن مفتش يقتصر عادة من الجهاز العصبي المركزي الكبار، قد الوصول إلى وضع أهداف الدماغ قبل تشكيل كامل للBBB. توقيت التنمية BBB في الجنين complex12 وتطوير العقارات الإقصاء في المقام الأول ردا على WNT / β-catenin الإشارات من الخلايا النجمية المحيطة بالأوعية. تشارك العديد من الجزيئات يشير المرتبطة في هذا شلال، والعديد منها لديها المتغيرات الجينية التي قد تورطت كعوامل التوحد الحساسية. ومن بين هذه الجينات Engrailed 2، 13 التي تعمل على تنظيم حساسية لعوامل خارجية من التداول الأم التي تعبر المشيمة. هذه حساسيات الوراثية قد تكمن وراء آلية مشاركة الأجسام المضادة الأمهات في تطوير مرض التوحد.

بناء على مفهوم القابلية الوراثية لالزناد بوساطة المناعي للتنمية التوحد، وانخفاض القدرة على تقييد إنتاج أجسام مضادة ذاتية التفاعل، وبعبارة أخرى، فإن العجز في التسامح المناعي، قد تشكل الأساس لإنتاج الذاتي الأجسام المضادة على رد الفعل. مسار واحد أن يؤثر صيانة التسامح مع الذات بطريقة تعتمد على الجرعة هو MET مستقبلات التيروزين كيناز وما يرتبط بها من cascade.14،15 إشارات لها ومن المثير للاهتمام، وMET التعدد الوظيفي، الأمر الذي يؤدي إلى انخفاض مستويات البروتين، وارتبط مع التوحد في عدد studies.16- الوراثية مستقلة 18 وعلاوة على ذلك، عمل مؤخرا عن المختبر لدينا تشير إلى أن هذا التعدد ويرتبط بشكل كبير مع الأجسام المضادة الدماغ antifetal الأمهات وجدت في أمهات الأطفال الذين يعانون من autism.19

بدلا من ذلك، قد تنشأ الأجسام المضادة في الدماغ رد الفعل الجنين الأمهات في سياق الاستجابة المناعية للعدوى. في هذه الحالة، يمكن أن الحواتم على الممرض يثير إنتاج الأجسام المضادة في تكوين الجمعيات مع خطر الخلايا signal.20 B مع خصوصية مستقبلات للمستضدات الجنين غير المحتمل أن يتم القضاء عليه من خلال آليات التسامح المركزية بسبب الطبيعة المعزولة من المستضدات الجهاز العصبي المركزي. وقد أثبتت هذه الظاهرة من المحاكاة الجزيئية لترسيب أعراض الحمى الروماتيزمية بعد العدوى مع المجموعة (أ) streptococcus21 من خلال تحريض أجسام مضادة ذاتية التفاعل وخلايا T. اضطراب بوساطة المناعة الناتجة يسبب التهاب المتغير للجهاز العصبي المركزي، والمفاصل، والجلد، والقلب.






Did you mean: Regardless of the ontogeny of autism-associated maternal antibodies, there is a general consensus that the resulting pathogenic mechanism likely proceeds through 1 of 3 established mechanisms: (1) blockade or interference with the function of the target molecule 22; (2) acting as an agonist and activating a receptor or signaling cascade23; or (3) through the induction of inflammation and the consequent effects on CNS development (Figure).24 Image not available. View Large | Save Figure | Download Slide (.ppt) Figure. Schematic representation of maternal antibody-associated autism. A, Maternal antibodies that bind to fetal brain proteins may arise through (1) an immune response to a molecular mimic, (2) impaired tolerogenic mechanisms, or (3) alloimmunization to fetal antigens during a previous pregnancy. B, The placenta actively transports maternal IgG into fetal circulation from midgestation through parturition. C, Normally, the adult blood-brain barrier (BBB) excludes circulating IgG from the brain parenchyma, while the developing fetal brain is variably permissive to maternal IgG during gestation. The presence of maternal fetal brain–reactive IgG during critical windows of neurodevelopment appear capable of precipitating adverse offspring behavioral manifestations including autism. CNS indicates central nervous system. Maternal IgG and Neurodevelopment The fetal BBB is not yet fully formed during embryonic development and appears to be variably permissive to factors that enter the fetal circulation across the placenta, including IgG. Women with systemic lupus erythematosus, which is associated with autoantibodies recognizing both the N-methyl-D-aspartate receptor and double-stranded DNA, often have children with learning disabilities whereas children born to fathers with systemic lupus erythematosis do not, supporting a pathogenic role for the antibodies during fetal brain development. Studies in a murine systemic lupus erythematosus model of gestational antibody transfer reveal specific deposition of maternal anti– N-methyl-D-aspartate IgG in the developing neocortex at 60- to 70-fold higher concentration than in the maternal brain.23 Furthermore, on behavioral testing, offspring of mouse dams harboring such antibodies displayed impaired performance on a variety of behavioral tests that varied based on antibody titer. Maternal IgG in Autism Observational Studies. Interest in a possible association between maternal antibodies and ASD began with the observation that gestational exposure to fetal paternally derived lymphocyte antigens elicited an antibody response in some mothers, which was associated with pregnancy complications and autism in a small cohort (Table).25 These maternal antibodies, which caused complement-dependent cytotoxicity to lymphocytes of the child, were assumed to stem from exposure to paternal antigens during a previous pregnancy similarly to the genesis of anti-Rh antibodies. Table. Compiled Results of Observational and Behavioral Studies Associating Maternal Antibodies With Autisma Image not available. View Large | Save Table | Download Slide (.ppt) Based on some intriguing pilot work from Dalton et al,31 we began our search for an association between maternal autoantibodies and autism. Using samples from the Childhood Autism Risk from Genes and the Environment Study,33 a large case-control cohort recruited through the Children's Center for Environmental Health at the University of California, Davis, we went on to demonstrate IgG reactivity against fetal brain proteins at approximately 37 kDa and 73 kDa in plasma from 7 of 61 mothers (11.5%) of children with ASD but not in 62 mothers of typically developing children (P = .006) or 40 mothers of children with non-ASD developmental delay (P = .04).27 Zimmerman et al26 also performed a pilot study involving 11 mothers of children with autism and control mothers, examining maternal serum for autoantibodies to brain proteins derived from rats. Reactivity was observed to targets in rat prenatal (gestational day 18) but not to postnatal (day 8) or adult brain, which was not directed at previously identified neuronal targets of autoimmunity. Building on these findings, Singer et al29 highlighted that this reactivity is primarily to fetal and not adult brain proteins in a larger sample set, observing reactivity to a 36-kDa human fetal brain antigen in approximately 10% of mothers of children with autism vs 2% of control mothers (P = .04). The striking consistency between the outcomes of both the Braunschweig27 and Singer29 studies indicate that antibody reactivity to antigens at approximately 36 to 39 kDa and 73 kDa was significantly more prevalent among mothers of children with autism. Observed in approximately 10% to 12% of mothers of children with autism, this antibody reactivity is thus one of the most prevalent biomarkers for autism discovered to date. Furthermore, it is interesting to note that both studies found a significant association between maternal anti-fetal brain reactivity and having a child with a regressive form of autism, yielding P values of .002 and .03 to .04 in the Braunschweig27 and Singer29 studies, respectively. This observation may reflect a subset of ASD cases whose clinical course is related to maternal antibody exposure. To expand and confirm the previous findings, we have gone on to profile 560 additional mothers recruited into the Childhood Autism Risk from Genes and the Environment Study30 since our original report. To identify the expression timing of the fetal brain antigens, we tested maternal antibody reactivity to brain protein from 3 gestational ages in the Rhesus macaque. Observing the highest relative expression levels in late gestation (day 152), we screened our expanded cohort for maternal fetal brain–reactive antibodies. A refined Western blotting technique allowed us to resolve an additional band migrating near the 37-kDa band at approximately 39 kDa. The prevalence of maternal antibodies to the 37 kDa/73 kDa and 39 kDa/73 kDa bands remained the same as in our original study, and reactivity to the 37 kDa/73k Da band pair remained exclusive to mothers of children with autism. When compared with children with ASD whose mothers did not have maternal fetal brain–reactive antibodies, behavioral tests revealed that children with ASD with mothers harboring reactivity to the 37-kDa and 73-kDa bands had significantly impaired (P = .005) use of expressive language on the Mullen Scales of Early Learning,30,34 while children with ASD born to mothers with the 39-kDa and 73-kDa band patterns had significantly increased (P = .047) irritability scores on the Aberrant Behavior Checklist.30,35 These results support the hypothesis that maternal fetal brain–reactive antibodies may underlie certain behavioral features of some cases of ASD. A central critique of studies linking maternal fetal brain–reactive antibodies and ASD has been that blood collection for antibody determination typically occurs after a child's diagnosis and may represent antibody specificities that developed after the birth of the child. To address this issue, archived midpregnancy blood samples in a large case-control study were screened for reactivity toward the fetal brain. Findings from this study confirmed the gestational presence of maternal fetal brain–reactive antibodies more commonly among mothers of children with autism, particularly those recognizing the 39-kDa and 73-kDa antigens.28 Behavioral Models. Pioneering murine model studies described in 196836 demonstrated that human IgG is transferred across the mouse placenta and into fetal circulation. This observation, combined with the knowledge that several autoimmune disorders involve pregnancy complications, lead to the development of mouse models of gestational transfer of self-reactive IgG for lupus,37 fetal arthrogryposis,38 bullous pemphigoid,39 and epidermolysis bullosa acquisita.40 The possibility that maternal antibody transfer may precipitate neurologic disturbances in offspring led Dalton et al31 to perform a pilot study using intraperitoneal administration of serum from a mother of one child with autism and one child with a severe language delay into pregnant mice. After observing that IgG antibodies from this mother stained cerebellar Purkinje neurons, large brainstem neurons, and cells from a neuroblastoma line, the group went on to note significant reductions in exploratory behavior (P = .02) in juveniles and impaired motor control (P < .001). The behavioral manifestations were hypothesized to originate in the cerebellum, prompting nuclear magnetic resonance studies that observed reduced cerebellar metabolites (P < .05) in adults after in utero IgG exposure. The combination of cellular staining and altered offspring behavior seen in this study suggests, at least in this individual, that the noted behavioral consequences, which are reminiscent of features of ASD, may have originated from the direct actions of brain-reactive maternal antibodies. Despite the sophistication of rodent behavioral tests, the core features of autism are difficult to assess in such model systems. Furthermore, the kinetics of maternal-fetal IgG transfer differ markedly between mice and humans,41 with substantial variation in the neurodevelopmental processes occurring during maternal IgG exposure. To address some of these issues, Martin et al32 administered intravenous injections of purified pooled IgG from mothers of multiple children with autism or control mothers at 3 separate times spanning gestation. Reduced postweaning peer contact (P = .04) and increased nonsocial active behavior (P = .04) was observed among the offspring of dams treated with maternal AU IgG, while hyperactivity was observed during individual housing conditions (P = .01), suggestive of autism-related behavior. Furthermore, dramatic whole-body stereotypic behaviors were observed in the offspring of AU IgG–treated dams in both solo (P = .003-.01) and social (P = .01-.03) testing paradigms. These behaviors, which included repetitive back flipping and pacing, recapitulate some of the self-directed stereotypical actions characteristic of autism and were observed throughout the testing ages. Expanding these findings to a larger group of mothers of children with autism, Singer et al24 administered pooled, purified IgG from 63 mothers of children with autism to pregnant mice, following an intraperitoneal injection strategy. In agreement with previous findings, behavioral alterations were noted in the offspring of mice treated with autism-associated maternal IgG, including hyperactivity, increased anxiety, and decreased social interaction (all P < .001). The observation of increased numbers of microglia following the course of antibody administration suggests that their effects may be mediated through inflammatory processes initiated by antibody binding, a conclusion further supported by elevated brain-derived neurotrophic factor levels (P = .03). It is interesting to note that murine models of genetically determined behavioral disorders sharing some clinical overlap with ASD, such as fragile X and Rett syndromes,42 have yielded similar behavioral findings to those just described. These observations support the concept that the behavioral features characteristic of ASD may represent a convergent phenotype arising from a variety of factors, including immunologic, genetic, or environmental. Thus, the various model systems that recapitulate features of autism each shed light on sensitive processes that are necessary for proper neurodevelopment. ADDITIONAL GESTATIONAL IMMUNE ASSOCIATIONS WITH ASD ABSTRACT | GESTATIONAL ROLES OF MATERNAL IGG | ADDITIONAL GESTATIONAL IMMUNE ASSOCIATIONS WITH ASD | FUTURE DIRECTIONS | ARTICLE INFORMATION | REFERENCES Maternal infection and inflammation during pregnancy has long been known to negatively impact fetal development. Gestational rubella infection, particularly during the first trimester, often leads to congenital rubella syndrome, which manifests with severe behavioral consequences including mental retardation and autism43 as well as myriad physical abnormalities such as hydrocephaly and cardiac malformations. In much of the world, instances of congenital rubella syndrome have been effectively eliminated through rubella vaccination in the form of the measles, mumps, and rubella vaccine.44 Maternal inflammation during pregnancy resulting from other viral or bacterial infections has been linked with autism and schizophrenia in offspring and has been proposed to stem from altered cytokine signaling during pregnancy. This phenomenon has been extensively modeled in animal studies using lipopolysaccharide, a bacterial cell wall component that activates toll-like receptor 4, and poly I:C, a double-stranded RNA viral mimic that activates toll-like receptor 3.45 Both lipopolysaccharide and poly I:C initiate strong innate immune responses and induce production of the pro-inflammatory cytokine interleukin 6, which is known to induce placental inflammatory processes46 and has been shown to mediate the neurodevelopmental effects of gestational inflammation.47 It is possible that such inflammatory processes could be related to the production of maternal antibodies that recognize fetal antigens through maternal-fetal cross talk48 or that maternal antibody to antigen interactions may precipitate inflammation-induced neurodevelopmental alterations similarly to bacterial or viral challenge. FUTURE DIRECTIONS ABSTRACT | GESTATIONAL ROLES OF MATERNAL IGG | ADDITIONAL GESTATIONAL IMMUNE ASSOCIATIONS WITH ASD | FUTURE DIRECTIONS | ARTICLE INFORMATION | REFERENCES The dominant model of maternal antibody–associated autism maintains that pathogenic maternal antibodies initiate their effects through antigen recognition, thus making the identification of the target molecules of utmost importance. It is interesting to note that among the studies that have identified the presence of brain-reactive maternal antibodies among mothers of children with autism, most have observed bands of reactivity by Western blot in the 36 to 39 kDa range. Furthermore, the finding of increased relative antigen levels in preparations of fetal brain protein support the possibility that the antibodies recognize a developmentally regulated or fetal isoform that may simultaneously explain the behavioral manifestations in offspring as well as the lack of maternal symptoms. Of additional interest is that these maternal antibodies have been observed both in retrospective studies involving archived samples as well as in samples taken after child diagnosis around 3 years of age, suggesting that they are persistent in individuals who possess them. To our knowledge, no study to date has investigated whether subsequent children born to mothers with brain-reactive antibodies have a risk for developing autism that is higher than published familial recurrence rates of approximately 19%.49 Although only a subset of mothers of children with autism possesses brain-reactive antibodies and the children themselves do not appear to generate similar maternal fetal brain–reactive antibodies,50 the identification of the target antigens may also shed light on pathways whose perturbation from genetic polymorphism or environmental exposure lead to the behavioral outcome of autism. Advancements in treatment and management of established autoimmune diseases provide strategies for the potential prevention of the consequences of fetal exposure to autism-associated maternal antibodies.


بغض النظر عن تطور الجنين من الأجسام المضادة الأم ويرتبط التوحد، وهناك إجماع عام على أن الآلية المسببة للأمراض الناتجة من المرجح العائدات من خلال 1 من 3 الآليات المنشأة: (1) الحصار أو التدخل في وظيفة molecules22 المستهدفة؛ (2) القيام بدور ناهض وتفعيل مستقبلات أو يشير cascade23. أو (3) من خلال تحريض الالتهاب ويترتب على ذلك من آثار على التنمية CNS (الشكل) 0.24
الصورة غير متاحة.
عرض كبير | حفظ الشكل | تحميل الشرائح (.PPT)

الشكل. التمثيل التخطيطي من الأمهات المرتبطة الأجسام المضادة التوحد. A، أجسام الأمهات التي ترتبط البروتينات دماغ الجنين قد تنشأ من خلال (1) استجابة مناعية لالجزيئية تقليد، آليات مولد للتحمل (2) ضعف، أو (3) alloimmunization لمستضدات الجنين أثناء الحمل السابق. B، المشيمة ينقل بنشاط مفتش الأمهات إلى الدورة الدموية للجنين من midgestation خلال الولادة. C، عادة، حاجز الدم في الدماغ الكبار (BBB) ​​يستبعد تعميم مفتش من لحمة الدماغ، في حين أن دماغ الجنين النامي هو متساهل بنسب مختلفة لمفتش الأمهات أثناء الحمل. وجود الأم الجنين الدماغ التفاعلي مفتش خلال النوافذ الحرجة من النمو العصبي تظهر قادر على عجل المظاهر السلوكية ذرية سلبي بما في ذلك مرض التوحد. CNS يشير إلى الجهاز العصبي المركزي.
الأم مفتش والنمو العصبي

ليست بعد تشكيل BBB الجنين بشكل كامل أثناء التطور الجنيني ويبدو أن التساهل بنسب مختلفة إلى العوامل التي تدخل الدورة الدموية للجنين عبر المشيمة، بما في ذلك مفتش. المرأة مع الذئبة الحمامية الجهازية، الذي يرتبط مع الأجسام المضادة تعترف كل من مستقبلات N-ميثيل-D اسبارتاتي والحمض النووي المزدوج تقطعت بهم السبل، وغالبا ما يكون الأطفال الذين يعانون من صعوبات التعلم في حين أن الأطفال الذين يولدون لآباء مع ذأب حمامي لا، ودعم دور الممرض لالأجسام المضادة خلال نمو مخ الجنين. دراسات في نموذج الذئبة الحمامية الجهازية الفئران نقل الأجسام المضادة الحمل تكشف ترسب محدد من الأمهات مكافحة N-ميثيل-D اسبارتاتي مفتش في القشرة المخية الحديثة في تطوير 60- إلى 70 أضعاف تركيز أعلى مما كانت عليه في brain.23 الأم وعلاوة على ذلك، على اختبار السلوكي، ذرية السدود الماوس إيواء مثل هذه الأجسام المضادة عرض أداء ضعف على مجموعة متنوعة من الاختبارات السلوكية التي تختلف بناء على عيار الأضداد.
الأم مفتش في التوحد

الدراسات الرصدية. بدأ اهتمام في ارتباط محتمل بين الأجسام المضادة الأم وASD مع ملاحظة أن التعرض الحمل إلى الجنين مستضدات الخلايا اللمفاوية المستمدة أبويا أثارت استجابة الأجسام المضادة في بعض الأمهات، الذي كان مرتبطا مع مضاعفات الحمل والتوحد في المجموعة الصغيرة (الجدول) 0.25 هذه الأم الأجسام المضادة التي تسبب السمية الخلوية تكمل التي تعتمد على الخلايا الليمفاوية للطفل، وكان يفترض أن تنبع من التعرض لمستضدات الأبوية أثناء الحمل السابق على نحو مماثل لنشأة الأجسام المضادة لمكافحة ره.
جدول. النتائج المترجمة من الدراسات الرصدية والسلوكية ربط الأم الأجسام المضادة مع Autisma
الصورة غير متاحة.
عرض كبير | حفظ الجدول | تحميل الشرائح (.PPT)

استنادا إلى بعض العمل التجريبي للفضول من دالتون وآخرون، 31 بدأنا بحثنا عن وجود ارتباط بين الأجسام المضادة الأم والتوحد. باستخدام عينات من مخاطر التوحد في مرحلة الطفولة من الجينات ودراسة البيئة، 33 كبيرة فوج الحالات والشواهد المعينين عن طريق مركز الطفل للصحة البيئية في جامعة كاليفورنيا في ديفيز، وذهبنا إلى إظهار مفتش تفاعل ضد بروتينات مخ الجنين في حوالي الساعة 37 كيلو دالتون و 73 كيلو دالتون في البلازما من 7 من 61 الأمهات (11.5٪) من الأطفال الذين يعانون من التوحد ولكن ليس في 62 أمهات الأطفال النامية عادة (P = 0.006) أو 40 أمهات الأطفال الذين يعانون من عدم ASD-تأخر في النمو (P =. 04) القيام 0.27 زيمرمان وآخرون AL26 أيضا دراسة تجريبية تشمل 11 أمهات الأطفال المصابين بالتوحد ومراقبة الأمهات وفحص مصل الأم لتكوين أجسام مضادة للبروتينات الدماغ المستمدة من الفئران. وقد لوحظ التفاعل إلى أهداف في مرحلة ما قبل الولادة الفئران (يوم الحملي 18) ولكن ليس إلى ما بعد الولادة (اليوم 8) أو الدماغ الكبار، والتي لم تكن موجهة على أهداف العصبية التي تم تحديدها مسبقا من أمراض المناعة الذاتية.

بناء على هذه النتائج، المغني وآخرون al29 شدد على أن هذا التفاعل هو في المقام الأول إلى البروتينات مخ الجنين وليس الكبار في أكبر عينة مجموعة، ومراقبة تفاعل لمستضد دماغ الجنين البشري 36 كيلو دالتون في ما يقرب من 10٪ من أمهات الأطفال المصابين بالتوحد ضد 2 ٪ من الأمهات التحكم (P = 0.04). تناسق مدهش بين نتائج كل الدراسات Braunschweig27 وSinger29 تشير إلى أن الأجسام المضادة التفاعل لمستضدات على ما يقرب من 36 إلى 39 كيلو دالتون و 73 كيلو دالتون كان بشكل ملحوظ أكثر انتشارا بين أمهات الأطفال المصابين بالتوحد. لوحظ في حوالي 10٪ إلى 12٪ من أمهات الأطفال المصابين بالتوحد، هذه الأجسام المضادة للتفاعل وبالتالي واحدة من المؤشرات الحيوية الأكثر انتشارا لمرض التوحد اكتشفت حتى الآن. وعلاوة على ذلك، فإنه من المثير للاهتمام أن نلاحظ أن كلا الدراسات وجود علاقة ذات دلالة إحصائية بين الأمهات تفاعل الدماغ لمكافحة الجنين وإنجاب طفل مع شكل تراجعية التوحد، مما أسفر عن القيم P من 0،002 و0،03-0،04 في الدراسات Braunschweig27 وSinger29 ، على التوالي. وقد تعكس هذه الملاحظة مجموعة فرعية من الحالات ASD الذي يرتبط التعرض الأجسام المضادة الأمهات بطبيعة الحال السريرية.

لتوسيع وتأكيد النتائج السابقة، لقد ذهبت إلى لمحة 560 الأمهات إضافية تجنيدهم في خطر التوحد في مرحلة الطفولة من الجينات والبيئة Study30 منذ التقرير الأصلي لدينا. لتحديد توقيت التعبير عن مستضدات مخ الجنين، ونحن اختبار الأجسام المضادة للتفاعل الأمهات إلى بروتين المخ من 3 الأعمار الحملية في المكاك القرد. مراقبة أعلى مستويات التعبير النسبية في أواخر الحمل (يوم 152)، ونحن لدينا فحص فوج موسعة عن الأجسام المضادة في الدماغ رد الفعل الجنين الأمهات. سمحت تقنية النشاف الغربية المكررة لنا لحل الفرقة إضافية المهاجرة بالقرب من الفرقة 37 كيلو دالتون في حوالي 39 كيلو دالتون. ظل انتشار الأجسام المضادة الأمهات إلى 37 كيلو دالتون / 73 كيلو دالتون و 39 كيلو دالتون / 73 كيلو دالتون العصابات هي نفسها كما في دراستنا الأصلية، وبقي التفاعل إلى 37 كيلو دالتون / 73K دا الفرقة الزوج الحصري لأمهات الأطفال المصابين بالتوحد. بالمقارنة مع الأطفال الذين يعانون من التوحد الذي أمهات لم يكن لديهم الأجسام المضادة في الدماغ رد الفعل الجنين الأمهات، وكشفت الاختبارات السلوكية أن الأطفال الذين يعانون من التوحد مع الأمهات تؤوي التفاعل إلى 37 كيلو دالتون و 73 كيلو دالتون العصابات أعاق بشكل كبير (P = 0.005) استخدام اللغة التعبيرية على مولن الموازين من التعليم المبكر، 30،34 في حين أن الأطفال الذين يعانون من التوحد يولدون لأمهات مع كيلو دالتون 39 و 73 كيلو دالتون أنماط الفرقة قد ازداد بشكل ملحوظ (P = 0.047) عشرات التهيج على السلوك الشاذ Checklist.30، 35 وهذه النتائج تدعم الفرضية القائلة بأن الأجسام المضادة في الدماغ رد الفعل الجنين الأمهات قد تكمن وراء بعض الخصائص السلوكية لبعض حالات ASD.

A نقد المركزي من الدراسات التي تربط بين الأجسام المضادة في الدماغ رد الفعل الجنين الأمهات، وكان ASD أن جمع الدم لتحديد الأجسام المضادة يحدث عادة بعد تشخيص الطفل ويمكن أن تمثل خصوصيات الأجسام المضادة التي وضعت بعد ولادة الطفل. لمعالجة هذه القضية، كما تم عرض أرشفة عينات midpregnancy الدم في دراسة كبيرة للسيطرة على حالة لتفاعل نحو دماغ الجنين. وأكدت نتائج هذه الدراسة وجود الحمل من الأجسام المضادة في الدماغ رد الفعل الجنين الأمهات أكثر شيوعا بين أمهات الأطفال المصابين بالتوحد، ولا سيما الاعتراف كيلو دالتون 39 و 73 كيلو دالتون antigens.28

نماذج سلوكية. أظهرت الدراسات نموذج الفئران الرائدة هو موضح في 196836 أن مفتش البشري يتم نقلها عبر المشيمة والفأرة في الدورة الدموية للجنين. هذه الملاحظة، جنبا إلى جنب مع العلم أن العديد من اضطرابات المناعة الذاتية تنطوي على مضاعفات الحمل، يؤدي إلى تطوير نماذج الماوس لنقل الحمل من ذاتية التفاعل مفتش لمرض الذئبة، 37 اعوجاج المفاصل الجنين، 38 الفقعان الفقاعي و 39 و انحلال البشرة الفقاعي acquisita.40 إمكانية أن نقل الأجسام المضادة الأمهات قد يعجل اضطرابات عصبية في ذرية أدى دالتون وآخرون al31 لإجراء دراسة تجريبية باستخدام إدارة داخل الصفاق من المصل من أم لطفل واحد مع التوحد وطفل واحد مع تأخير لغة حادة في الفئران الحوامل. بعد أن لاحظت أن الأجسام المضادة مفتش من هذه الأم ملطخة الخلايا العصبية للدماغ العصبية، الخلايا العصبية الدماغ الكبيرة، وخلايا من خط العصبية، توجهت المجموعة على الإشارة إلى تخفيضات كبيرة في السلوك الاستكشافي (P = 0.02) في الأحداث والتحكم في المحركات ضعف (P < .001). ويفترض ان هذه المظاهر السلوكية أن تنشأ في المخيخ، مما دفع الدراسات النووية بالرنين المغناطيسي الذي لوحظ انخفاض الأيض المخيخ (P <0.05) في البالغين بعد في تعرض الرحم مفتش. مزيج من تلطيخ الخلوية والسلوك ذرية تغير ترى في هذه الدراسة تشير، على الأقل في هذا الشخص، أن العواقب السلوكية وأشار، التي تذكرنا ملامح ASD، ربما تكون قد نشأت من الإجراءات المباشرة للأجسام الأمهات في الدماغ رد الفعل.

على الرغم من التطور من الاختبارات السلوكية القوارض، المعالم الأساسية لمرض التوحد يصعب تقييم نظم نموذج من هذا القبيل. وعلاوة على ذلك، حركية نقل مفتش الأم والجنين تختلف بشكل ملحوظ بين الفئران والبشر، 41 مع اختلاف كبير في العمليات العصبية النمائية التي تحدث أثناء التعرض للمفتش الأمهات. لمعالجة بعض هذه القضايا، al32 مارتن وآخرون تدار الحقن في الوريد من تنقية المجمعة مفتش من أمهات الأطفال المصابين بالتوحد متعددة أو مراقبة الأمهات في 3 مرات منفصلة تمتد الحمل. وقد لوحظ انخفاض اتصال النظير تال للفطام (P = 0.04) وزيادة السلوك الغير اجتماعية نشطة (P = 0.04) بين ذرية السدود تعامل مع الأمهات AU مفتش، في حين لوحظ فرط النشاط خلال ظروف السكن الفردي (P = 0.01)، موحية من سلوكيات التوحد. وعلاوة على ذلك، لوحظ كامل الجسم السلوكيات النمطية كبيرة في ذرية السدود AU مفتش المعاملة في كلا منفرد (P = 0،003-0،01) والاجتماعية (P = 0،01-0،03) نماذج الاختبار. هذه السلوكيات، والتي شملت التقليب الظهر المتكررة وسرعة، ألخص بعض ذاتيين الإجراءات النمطية المميزة للمرض التوحد وشوهدت في جميع أنحاء اختبار الأعمار.

توسيع هذه النتائج إلى مجموعة أكبر من أمهات الأطفال المصابين بالتوحد، المغني وآخرون al24 يدار المجمعة، مفتش المنقى من 63 أمهات الأطفال المصابين بالتوحد على الفئران الحوامل، في أعقاب استراتيجية حقن داخل الصفاق. في اتفاق مع النتائج السابقة، لوحظت تغييرات سلوكية في ذرية الفئران التي عولجت مع المرتبطة بالتوحد مفتش الأمهات، بما في ذلك فرط النشاط، وزيادة القلق، وانخفض التفاعل الاجتماعي (جميع P <0.001). مراقبة الأعداد المتزايدة من الخلايا الدبقية الصغيرة لمتابعة مسار إدارة الأجسام المضادة تشير إلى أن آثارها قد توسطت من خلال العمليات الالتهابية التي بدأها الضد ملزمة، وهو استنتاج بدعم من جراء ارتفاع مستويات عامل التغذية العصبية المشتقة من الدماغ (P = 0.03).

ومن المثير للاهتمام أن نلاحظ أن نماذج الفئران من اضطرابات سلوكية مصممة وراثيا تقاسم بعض التداخل السريري مع ASD، مثل X الهش والمتلازمات ريت، 42 وقد أسفرت النتائج السلوكية مماثلة لتلك التي وصفها فقط. هذه الملاحظات تدعم فكرة أن السمات المميزة السلوكية للASD قد يمثل النمط الظاهري متقاربة الناشئة عن مجموعة متنوعة من العوامل، بما في ذلك جهاز المناعة، وراثية، أو البيئي. وبالتالي، فإن الأنظمة نموذج المختلفة التي ألخص ملامح التوحد تسليط كل الضوء على العمليات الحساسة التي هي ضرورية لنمو الجهاز العصبي السليم.
إضافية جمعيات المناعة الحمل مع ASD
الملخص | أدوار الحمل للأم IGG | إضافي الحمل جمعيات المناعة مع ASD | التوجهات المستقبلية | معلومات المادة | المراجع

المعروف منذ وقت طويل إصابة الأم والالتهابات خلال فترة الحمل لتؤثر سلبا على نمو الجنين. عدوى الحصبة الألمانية أثناء الحمل، وخصوصا خلال الأشهر الثلاثة الأولى، وغالبا ما يؤدي إلى متلازمة الحصبة الألمانية الخلقية، الذي يظهر مع عواقب سلوكية خطيرة بما في ذلك التخلف العقلي وautism43 وكذلك التشوهات الجسدية لا تعد ولا تحصى مثل التشوهات موه الرأس والقلب. في كثير من بلدان العالم، وقد تم القضاء حالات متلازمة الحصبة الألمانية الخلقية بشكل فعال من خلال تطعيم الحصبة الألمانية في شكل الحصبة، النكاف، والحصبة الألمانية ارتبط vaccine.44 التهاب الأمهات أثناء الحمل الناتج عن العدوى الفيروسية أو البكتيرية الأخرى مع مرض التوحد والفصام في ذرية واقترحت أن تنبع من تغييرها إشارات خلوى خلال فترة الحمل. تم عرض هذه الظاهرة على غرار نطاق واسع في الدراسات الحيوانية باستخدام lipopolysaccharide في والبكتيرية مكون جدار الخلية التي ينشط مثل عدد مستقبلات 4، وبولي I: C، وهو تقليد الفيروسي RNA المزدوج تقطعت بهم السبل التي ينشط مثل عدد مستقبلات 3.45 كلا lipopolysaccharide في وبولي I : C استحداث الاستجابات المناعية القوية الفطرية وتحفز إنتاج خلوى انترلوكين الموالية للالتهابات 6، والذي يعرف للحث على processes46 التهابات المشيمة ولقد ثبت للتوسط في الآثار العصبية النمائية من inflammation.47 الحمل فمن الممكن أن مثل هذه العمليات الالتهابية يمكن أن يكون المتعلقة بإنتاج الأجسام المضادة الأمهات التي تعترف المستضدات الجنين من خلال talk48 عبر الأم والجنين أو أن الأجسام المضادة الأمهات لمستضد التفاعلات قد يعجل الناجم عن التهاب التعديلات العصبية النمائية على نحو مماثل لتحدي بكتيرية أو فيروسية.
التوجهات المستقبلية
الملخص | أدوار الحمل للأم IGG | إضافي الحمل جمعيات المناعة مع ASD | التوجهات المستقبلية | معلومات المادة | المراجع

النموذج السائد من الأمهات المرتبطة الأجسام المضادة التوحد يحافظ أن الأجسام المضادة الأمهات المسببة للأمراض الشروع آثارها من خلال التعرف على المستضد، مما يجعل التعرف على الجزيئات المستهدفة من أهمية قصوى. ومن المثير للاهتمام أن نلاحظ أنه من بين الدراسات التي حددت وجود الأجسام المضادة الأمهات في الدماغ التفاعل بين أمهات الأطفال المصابين بالتوحد، لاحظت معظم عصابات من التفاعل من قبل لطخة غربية في 36-39 نطاق كيلو دالتون. وعلاوة على ذلك، فإن النتيجة زيادة مستويات مستضد النسبية في الأعمال التحضيرية للبروتين دماغ الجنين دعم إمكانية أن الأجسام المضادة تعترف على شكل الإسوي ينظم تنمويا أو الجنين الذي قد يفسر في وقت واحد المظاهر السلوكية في النسل فضلا عن عدم وجود أعراض الأمهات. حصة إضافية هو أن هذه الأجسام المضادة الأمهات وقد لوحظ في كل من دراسات بأثر رجعي تشمل عينات المحفوظة وكذلك في عينات أخذت بعد تشخيص الطفل حوالي 3 سنوات من العمر، مما يشير إلى أنها مستمرة في الأفراد الذين يملكونها. على حد علمنا، لم تتطرق أي دراسة حتى الآن ما إذا كان الأطفال الذين يولدون لأمهات لاحق مع الأجسام المضادة في الدماغ رد الفعل لديهم خطر الإصابة بمرض التوحد الذي هو أعلى من الأسعار المعلنة تكرار العائلية ما يقرب من 19٪ 0.49 على الرغم من أن مجموعة فرعية فقط من أمهات الأطفال ذوي التوحد يمتلك الأجسام المضادة في الدماغ رد الفعل والأطفال أنفسهم لا تظهر لتوليد الأجسام المضادة في الدماغ رد الفعل الجنين الأمهات مماثلة، 50 التعرف على المستضدات الهدف يمكن أيضا تسليط الضوء على مسارات التي من تعدد الأشكال الجيني أو الرصاص التعرض البيئي لنتائج السلوكية للاضطراب مرض التوحد. التقدم في معالجة وإدارة أمراض المناعة الذاتية التي أنشئت توفر استراتيجيات للوقاية المحتملين من مغبة تعرض الجنين إلى الأم الأجسام المضادة المرتبطة بالتوحد

 

__________________
استشارى الادوية الطبيعيه وباحث وخبير فى علاجات التوحد
رد مع اقتباس