بارديه-بيدل متلازمة (BBS، OMIM 209900) هي نادرة، وراثية، ciliopathy تتميز السمنة الأحداث، قصور الغدد التناسلية، polydactyly، ضمور شبكية العين، والتخلف العقلي، والشذوذ الكلوي. ارتفاع ضغط الدم و / أو مرض السكري عادة يحدث
(1، 2).
حتى الآن، وقد تم تحديد 14 جينات BBS المسببة
لل(BBS1 من خلال
BBS14، لاستعراض رؤية BBS، OMIM 209900). سبعة من البروتينات BBS الأكثر الحفظ (BBS1، BBS2، BBS4، BBS5، BBS7، BBS8، وBBS9) تشكيل مجمع مستقرة تسمى BBSome
(3)، باستثناء ثلاثة بروتينات أخرى، BBS6، BBS10، وBBS12، التي هي vertebrate- البروتينات مثل chaperonin محددة
(4). ويعتقد أن البروتينات BBS أن تشارك في نشوء حيوي والحفاظ على أهداب / مجمع الجسيم المركزي الابتدائي، وتكون مرتبطة مع مسارات الإشارات الأساسية
(5). A طفرة جينية BBS يؤدي إلى اضطراب في عدة طرق يشير، على وجه الخصوص، مسار WNT noncanonical تشارك في الخلية القطبية مستو التي تلعب دورا في التسبب في مرض الكلى المتعدد الكيسات، التي وصفت
(6، 7). وقد لوحظت معظم الصفات المظهرية لBBS في النماذج الحيوانية
(8 -
11). النتائج الأخيرة في نموذج الفأر من Alström المكتسب (OMIM 203800) -also على ciliopathy ترتبط ارتباطا وثيقا BBS، وتتميز تشوهات الكلى، والسمنة، ومقاومة الأنسولين، توحي تشوهات داخل الجسيم المركزي كونها سبب هذا الاضطراب
(12).
BBS هو من مصلحة لأمراض الكلى لعدة أسباب. تحديد الجينات المسؤولة عن BBS والآليات الجزيئية ذات الصلة يمكن أن تزيد فهمنا ليس فقط لتطور أمراض الكلى في BBS والأمراض المتداخلة والأمراض وciliopathies تكيس الكلى، ولكن أيضا من الصفات المظهرية أكثر شيوعا بما في ذلك السمنة وارتفاع ضغط الدم، و داء السكري. من جميع الميزات من BBS، وقد تم دراسة عيوب الكلى أكثر على نطاق واسع، وقد تم الإبلاغ عن التباين في التعبير السريري وشدة المرض
(13، 14). في المقابل، فإن الملف الشخصي القلب والأوعية الدموية للمرضى BBS وعوامل الخطر القلبية الوعائية لم يتم تتميز أيضا
(15، 16). وأخيرا، لا يزال هناك جدل حول علاقة الوراثي، النمط الظاهري في هذا المرض عديد المظاهر مع الميراث قليل الجينات ممكن
(17، 18).
وكان الهدف من هذه الدراسة هو تحليل خصائص الكلى والقلب والأوعية الدموية من 33 مريضا تتأثر BBS واستكشاف العلاقات المتبادلة المحتملة بين النمط الجيني والنمط الظاهري.
الظواهر الكلى (الجدول 2)
الجدول 2.
خصائص شذوذ وظيفي كلوي
باستخدام الصيغة MDRD، حددنا أن 36٪ (12 من 33) من المرضى كان لاريسا <90 مل / دقيقة لكل 1.73 م 2، منهم 9٪ (3 من 33) الفشل الكلوي المعتدل (EGFR بين 30 و 60 مل / دقيقة لكل 1.73 م 2). القياس المباشر للUCcr في 31 مريضا كشفت أن 48٪ (15 من 31) منهم كان UCcr أقل من 90 مل / دقيقة و 19٪ (6 من 31) وكان الفشل الكلوي المعتدل (UCcr <60 مل / دقيقة).
وكانت تشوهات مما يدل على الآفات tubulointerstitial متكررة مع تشوهات في تركيز البول في 63٪ من المرضى. تم العثور بروتينية في 33٪، وكان UACR غير طبيعي (> 30 ملغ / غ) في 31٪ من المرضى. من تسعة مرضى UACR مرتفعة، وأربعة كانوا ارتفاع ضغط الدم وكان واحدا كل من ارتفاع ضغط الدم والسكري. تم العثور على بيلة دموية مجهرية في اثنين فقط من المرضى.
تم إجراء الموجات فوق الصوتية الكلوي في جميع المرضى وأجريت MRI في 24 من 33 مريضا. تسعة مرضى لا يمكن أن يخضع MRI بسبب السمنة. وأكد تنمية الكلى غير طبيعية في ما يقرب من 50٪ من المرضى
(الجدول 2). ولوحظ عدم التماثل أو ضمور الكلى والجانب غير متمايزة في إحدى أو كلتا الكليتين في 12٪ من المرضى. وكان متوسط حجم الكلى (± SD) في المجموعة لكن العادي في 115 (12) × 47 (9) ملم. وكانت الخراجات القشرية عموما، وأربعة مرضى كانوا الانفرادي. لم أساليب التصوير لا تكشف عن وجود خلل التنسج الكيسي corticomedullary أو أكثر أشكال حادة من النمو الشاذ، مثل الكلى حدوة حصان أو لاتكون. أخيرا، 36٪ من المرضى يعانون من علامات تشير إلى CKD المرحلة 2 (27٪) لمرحلة CKD 3 (9٪) وتشوهات الكلى الشاملة، بما في ذلك على الأقل الكلوي وظيفة ضعف و / أو علامات الآفات tubulointerstitial الطبيعة خلل التنسج و / أو ضعف القدرة تركيز البول تم توثيقها في 82٪.
الظواهر القلب والأوعية الدموية (الجدول 3)
الجدول 3.
خصائص النمط الظاهري القلب
كان هناك انتشار قوي من ارتفاع ضغط الدم النظامية (36٪) في هذه الفئة من السكان الشباب. وكان ثلاثة مرضى أظهر التاريخ السابق لعلاج الخافضة للضغط وقياس BP الإسعافية القيم المتوسطة> 130/80 مم زئبق على مدى 24 ساعة في سبعة مرضى. من عشرة مرضى ارتفاع ضغط الدم، ثمانية منهم يعانون من السمنة المفرطة وأظهرت أربع علامات CKD. كان جميع المرضى قيمت الكهربائي العادي.
في أولئك الذين خضعوا لتخطيط صدى القلب عبر الصدر، لم يلاحظ أي valvulopathy أو تشوهات هيكلية. وكان اثنين من المرضى لديهم تاريخ معروف من الاتصالات البطين. وقد تجلى البطين الأيسر تمدد في مريض واحد فقط وعثر تضخم البطين الأيسر (تضخم البطين الأيسر) في 5 من 29 من المرضى. من هؤلاء المرضى خمسة، ثلاثة منها ارتفاع ضغط الدم. تم العثور على جزء قذف غير طبيعي قليلا (54٪) في اثنين فقط من المرضى.
عوامل الخطر القلبية الوعائية (الجدول 4)
جدول (4).
القلب والأوعية الدموية توزيع عوامل الخطر
بالإضافة إلى ارتفاع معدل انتشار ارتفاع ضغط الدم، تم العثور دسليبيدميا في 53٪ من المرضى الذين يعانون من زيادة في الكولسترول LDL> 160 ملغ / ديسيلتر في 9٪ من المرضى وانخفاض في الكوليسترول الحميد <40 ملغ / ديسيلتر في 47٪ من المرضى. وكانت تفاصيل عن تاريخ التدخين غير متوفرة. أي من المرضى كان له التاريخ الماضي أو تاريخ عائلي من مرض القلب والأوعية الدموية.
قدمت إحدى عشرة من 33 مريضا (33٪) مع ايض الجلوكوز غير طبيعي. وعولج اثنان لنوع 2 داء السكري في حين FPG و 2 ساعة الجلوكوز في البلازما (2-ح PG) مرض السكري استبعاد في الآخرين. وقد تجلى الحساسية المفرطة تجاه الجلوكوز في ستة مرضى، وكان ثلاثة مرضى آخرين لFPG غير طبيعي. تم العثور على زيادة شحوم الدم (> 150 ملغ / دل) في 22٪ من المرضى. واقترح A الخلايا البطانية بفضل وجود hyperfibrigenemia (> 4 ز / L) في 27٪ من المرضى والبول الزلالي الدقيق في 31٪ من المرضى. السمنة، وهو ما يعد مؤشرا أساسيا في هذه المتلازمة، كان موجودا في 70٪ من المرضى (مؤشر كتلة الجسم، و> 30 كجم / م 2). وكان الروبوت هذه السمنة بشكل رئيسي في توزيع مثل السمنة في منطقة البطن، كما يقاس محيط الخصر، ورقي في 79٪ (22 من 28) من المرضى الذين يعانون من السمنة المفرطة. كانت نسبة الخصر إلى محيط الورك غير طبيعية في 50٪ من المرضى (14 من 28). وأشار إلى hyperleptinemia المرتبطة بها (الدم leptinemia> 11 ميكروغرام / لتر) في 90٪ من المرضى. شذوذ المذكورة أعلاه تسمح استنتاج مفاده أن وجود متلازمة التمثيل الغذائي في 45٪ من المرضى (13 من 29) التي سيتم التوصل إليها
(22).
راثى-النمط الظاهري إرتباطات
تم العثور على طفرة
BBS1 الجيني في 37٪ من المرضى (12 من 33)، طفرة BBS10 في 15٪ (5 من 33)، وطفرة BBS12 في 12٪ (4 من 33)
(جدول رقم 5). في 9٪ من المرضى (3 من 33)، لم يتم بعد تحديد تحور الجين ولكن يعتقد أن تتصل الجينات غير معروف حتى الآن. في هذه المجموعة، لم يتم العثور على طفرة في الجين BBS3، BBS7، أو BBS8. كان هناك حالة واحدة فقط من triallelism
(BBS12 تحور متماثل،
BBS3 تحور متخالف).
الجدول 5.
توزيع المورثات BBS من 33 مريضا المدرجة في هذه السلسلة حالة
الأرقام الصغيرة في كل مجموعة راثى لا تسمح استنتاجات قاطعة بشأن معينة الارتباط الوراثي، النمط الظاهري. ومن المثير للاهتمام، من بين المرضى الذين يعانون من طفرة BBS1، كانت 6٪ فقط (2 من 12) يعانون من السمنة المفرطة، وكان CKD. ومع ذلك، كان كل المرضى الذين يعانون من طفرة BBS12 (4 من 4) CKD ومعظمهم كانوا يعانون من السمنة المفرطة (3 من 4) وزيارتها حالات الشذوذ الأيضي (3 من 4). وهناك اتجاه مماثل يبدو أن تكون موجودة في المرضى الذين يعانون من طفرة BBS10. وكان 4 من 5 مرضى يعانون من السمنة المفرطة و1 من 5 لديه متلازمة التمثيل الغذائي. وهكذا، وبالنظر إلى الجينات الثلاثة الأكثر شيوعا، يبدو أن النمط الظاهري BBS1 كان أكثر موهنة من BBS10 وBBS12 الظواهر.
وهناك طريقة أخرى ذات الصلة لاستكشاف العلاقات المتبادلة الوراثي، النمط الظاهري في التحقيق الاختلافات المظهرية بين المرضى الذين يعانون من الطفرات على BBSome، وهذا هو،
وBBS1 المحفوظة جيدا،
BBS2، BBS4، BBS5، BBS7، BBS8، وBBS9 الجينات، والمرضى الذين يعانون من BBS الطفرات في الجينات BBS الأخرى
(BBS6، BBS10، وBBS12) وجدت فقط في الفقاريات
(الجدول 6). ويبدو أنه لا توجد فروق ذات دلالة إحصائية واضحة في النمط الظاهري مخاطر القلب والأوعية الدموية بين هاتين الفئتين من الجينات. على العكس من ذلك، المرضى الذين يعانون من الطفرات في الجينات الفقاريات محددة قدمت
BBS6، BBS10، وBBS12 مع النمط الظاهري الكلوي أسوأ بكثير لأن 70٪ (7 من 10) كان تشخيص CKD مقارنة مع 15٪ (3 من 20) من المرضى الذين يعانون من BBSome الجينات طفرات
(P <0.005).
الجدول 6.
العلاقة الوراثي، النمط الظاهري الكلى والقلب والأوعية الدموية. الجينات BBSome مقارنة مع جينات أخرى
هدفت هذه الدراسة إلى وصف الظواهر الكلى في عدد السكان من 33 شابا (متوسط العمر 26.3 عاما) مع BBS، وهو أول من وصف الظواهر القلب والأوعية الدموية، وتقييم عوامل الخطر القلبية الوعائية لدى هؤلاء المرضى. دراستنا هي أيضا واحدة من عدد قليل من الدراسات التي قامت بالتحقيق العلاقات الممكنة بين النمط الجيني والنمط الظاهري في المرضى الذين يعانون BBS.
واحدة من النتائج الهامة من دراستنا هو تواتر حدوث المرض الكلوي، مهما كانت طبيعته، من 82٪، مما يؤكد أن إصابة الكلى هي واحدة من العلامات الأساسية للمتلازمة. وعلاوة على ذلك، ما يقرب من ثلث لدينا فوج من الشباب قدم مع وجود علامات متوافقة مع مراحل CKD 2 و 3. ومن المثير للاهتمام أن نلاحظ أنه في مجموعة من المرضى من كبار السن، أوديا
وآخرون. وأشار إلى أن 100٪ من مرضاهم مع BBS كان تشوهات هيكلية الكلى وكان 25٪ انخفاض قيمة GFR في سن 48 عاما
(24). في نفس الطريق، وذكرت ويب
آخرون مؤخرا سلسلة نيوفاوندلاند من BBS مع انتشار مرحلة CKD 3 (EGFR <60 مل / دقيقة لكل 1.73 م 2) إلى 47٪ (20 من 43) في بداية العمر الوسيط للCKD من 58 سنة
(25). المرحلة 4 CKD (EGFR <30 مل / دقيقة لكل 1.73 م 2) المعنية 20٪ من المرضى و 14٪ تقدما لالداء الكلوي بمراحله الأخيرة. وأكدت أطروحات الدراسات ارتفاع معدل انتشار CKD في المرضى الذين يعانون BBS بعد العقد الرابع وتعزيز ملاحظتنا أن أعراض الكلى قد تكون موجودة والكشف في المرضى الصغار الذين سوف تتطور الفشل الكلوي مع التقدم البطيء لالداء الكلوي بمراحله الأخيرة في وقت مبكر.
ترددات لوحظ من توسع الكأس وتفصص الجنين مستمر في سلسلة لدينا هي تدل على النضج الكلوي غير طبيعي كونه ميزة بارزة مرضية. تاريخيا، كانت حتى أكثر في كثير من الأحيان الكشف عن هذه التشوهات باستخدام تصوير الجهاز البولي عن طريق الوريد، والتي هي أكثر حساسية لتقييم ملامح كلاسيكية مثل diverticuli كأسي والتواصل الخراجات كأسي. في الواقع، ذكرت ترددات شذوذ الكيسي في المرضى الذين يعانون BBS تختلف اختلافا كبيرا، من 10٪ إلى 72٪
(14، 24). ويمكن أيضا أن تعزى هذه الاختلافات إلى عدم التجانس السريري في كل من العرض المرض والطبيعي حدوث الخراجات. في BBS، الخراجات توزيع يذكرنا nephronophthisies بدلا من مرض الكلى المتعدد الكيسات مع microcysts الناشئة عند تقاطع corticomedullary، أو ectasias من القنوات جمع والتي لا يمكن كشفها بسهولة عن طريق طرائق التصوير
(14، 24).
والفشل الكلوي في BBS يشير نحو عملية tubulointerstitial مع بروتينية نادرا ما تتجاوز 1 غ لكل 24 ساعة وتشوهات في تركيز البول، مما يشير إلى خلل في النظام القناة جمع. وعدد قليل من الدراسات المرضية التي نشرت في الأدب يتفق مع هذه النتائج. ومع ذلك، كما تم الإبلاغ عن الآفات الكبيبي تتميز سماكة الغشاء القاعدي نشاهد في المجهر الإلكتروني
(26، 27). وجود ACR غير طبيعية في 31٪ من المرضى تشير مرض الكبيبي المرتبطة بها، التي يمكن أيضا أن يكون من عواقب ارتفاع ضغط الدم على المدى الطويل أو مرض السكري. وفي هذا السياق، يمكن النظر أيضا بروتينية باعتباره علامة إضافية من مخاطر القلب والأوعية الدموية العالمي ارتفاع في هؤلاء المرضى.
المرضى الذين يعانون من آفات tubulointerstitial السائدة عموما لديهم بمعدل أبطأ من التقدم إلى الداء الكلوي بمراحله الأخيرة. ومع ذلك، في المرضى الذين يعانون BBS، يمكن تسارع هذا المعدل البطيء الكلاسيكي من قبل وقوع ما يصاحب ذلك من ارتفاع ضغط الدم أو مرض السكري والطولي متابعة فوج لدينا يمكن أن توفر، في المستقبل، وبيانات مثيرة للاهتمام على معدل معين من التقدم في المرضى الذين يعانون BBS مع مطلع تشخيص CKD.
هي البيانات المنشورة تقتصر على مخاطر القلب والأوعية الدموية للمرضى BBS المتاحة
(16). على الرغم من صغر سنهم، ما يقرب من نصف مرضانا الصغار قدمت بالفعل معايير وضعها في المجموعة عالية الخطورة لتطوير أحداث القلب والأوعية الدموية. في سلسلة لدينا تظهر عوامل الخطر القلبية الوعائية الكلاسيكية لتكون أكثر تمثيلا بالمقارنة مع تلك الموجودة في فرنسا عموم السكان
(28). تم العثور دسليبيدميا يرتبط مع انخفاض الكولسترول HDL في ما يقرب من نصف المرضى وأظهر ثلث المرضى بالفعل علامات ارتفاع ضغط الدم منها انتشار ينبغي أن تزيد أيضا مع تقدم العمر. انتشار مرض السكري أو الحساسية المفرطة تجاه الجلوكوز غير قابلة للمقارنة مع البيانات المنشورة (بين 6٪ و 48٪)، وربما يكون أيضا عرضة للزيادة مع تقدم العمر.
هذه الدراسة، وتقييم جوانب القلب والأوعية الدموية غالبا ما يتم تجاهلها من هذه المتلازمة، هي واحدة من أكبر الدراسات المنشورة. وقد اقترحت القلب الخلقية أو تضخم البطين الأيسر لتكون ذات قيمة محدودة في إرساء تشخيص BBS. Elbedour
آخرون بعمل ضربات القلب منتظمة في 22 المرضى الذين يعانون من BBS وجدت سبعة مرضى (32٪) مع تشوهات قلبية (ثلاثة مع التشوهات الخلقية واثنين مع تضخم البطين الأيسر)
(15). في هذه السلسلة، وكان اثنين فقط من المرضى (6٪) والتاريخ الماضي من الاتصالات البطين وعثر LVH في 17٪، معظمهم من ارتفاع ضغط الدم، مما يشير إلى أن تضخم البطين الأيسر يمكن أن تنتج عن الضرر نهاية الجهاز. المثير للاهتمام يعطى هذا التردد المنخفض نسبيا للتضخم البطين الأيسر تأثير مضافة المتوقع السمنة على وظيفة القلب.
ويعوق استكشاف الارتباطات المحتملة بين الأنماط الجينية والظواهر في فوج من المرضى BBS من عدم التجانس الوراثي للمرض. مور
وآخرون لا يمكن أن تجد أي ارتباط بين النمط الجيني وتواتر حدوث الصفات المظهرية مثل العمى، والسمنة، وارتفاع ضغط الدم، أو مرض السكري
(18). هم افترض أنه بسبب هذا عدم وجود علاقة، ويشارك جميع الجينات BBS في عملية الخلوية متطابقة. ومما يعزز هذه الفرضية من قبل عدة ملاحظات:
(1) colocalization من البروتينات المختلفة BBS على مستوى أهداب الابتدائي والجسيم المركزي.
(2) وصف الأخير ل-مجمع الأساسية للبروتينات BBS، وBBSome
(3)؛ (3) التشابه من الظواهر التي لوحظت في نماذج الماوس BBS، أيا كان الجين تتم إزالة
(5). ومع ذلك، في هذه السلسلة، الاختلافات المظهرية لاحظنا يبدو أن تحدث وفقا للتحولات التي تنطوي إما على الجينات امتلاك إلى BBSome أو الجينات الأخرى من مثل chaperonin-مجموعة البروتينات الفقاريات محددة (BBS6، BBS10، وBBS12). يبدو أن المرضى الذين يعانون من الطفرات في الجينات الأخيرة أن يكون النمط الظاهري الكلوي أكثر حدة مقارنة مع المرضى الذين يعانون من الطفرات في BBSome. ويؤيد هذه الفرضية من خلال دراسة حديثة فيها إزالة هذه الجينات في الصدارة الزرد إلى النمط الظاهري أكثر شدة بطريقة تعاونية
(4). وتوضح النتائج المعروضة على أهمية إجراء المزيد من الدراسات لفهم أفضل BBS على المستوى الجزيئي، وكذلك علم الأوبئة الوراثية لها.
ومن الواضح أن هذه الدراسة لديها بعض القيود. كما ذكر سابقا، أجرينا دراسة مستعرضة في عدد السكان من المرضى الصغار مع BBS. وكان جميع المرضى في مرحلة مبكرة من المرض، وهناك حاجة إلى المسح الطولي للتأكيد على أهمية النذير عوامل خطر عالية القلب والأوعية الدموية والكلى.
BBS1 من خلال الجينات
BBS12 تم فحص شامل للطفرات ولكن يجري حاليا التحقيق
BBS13 وBBS14.
وفي الختام، فإن هذه الدراسة تسلط الضوء على ارتفاع معدل انتشار المرض الكلوي في BBS وتؤكد على ضرورة التشخيص المبكر والعلاج. تحتاج عوامل الخطر القلبية الوعائية للنظر، وإذا كان موجودا، وتعامل في وقت مبكر لمنع المضاعفات اللاحقة. قد تكشف الدراسات التنميط الجيني في المستقبل واسعة الارتباط الوراثي، النمط الظاهري، مما يسمح التشخيص المبكر وتحسين فهم الفيزيولوجيا المرضية من تشوهات القلب والأوعية الدموية المرتبطة بها. سوف دراسة طولية من المرضى المقدمة في هذه الوثيقة توفر بيانات قيمة على المراضة والوفيات، والتطور الطبيعي للمشاركة أمراض القلب والكلى. على الرغم من BBS هو اضطراب نادر، فإنه من مصلحة كبرى لأمراض الكلى كتعيين الوراثي والجزيئي سيسهم في الفهم العام للciliopathies الكلى الموروثة، ومشاكل القلب والأوعية الدموية في الفشل الكلوي المزمن. وبالتالي، فإن دور أمراض الكلى هو محوري في إدارة هذه المتلازمة المتعددة لليؤثر على القلب والأوعية الدموية ونظم الكلى.