وتتناول علم الوراثة الدوائي دور العوامل الوراثية في المحاسبة عن التباين بين الأفراد في استجابة المريض للأدوية والتعرض للآثار السلبية. تصاميم جمعية مراقبة الحالة هي وسيلة قوية لتوليد بيانات من هذا النوع. تصاميم أساس الأسرة، وعلى الرغم من المحتمل مفيد في تقليل آثار زائفة من الطبقات السكان، يصعب تنفيذها في سياق pharmacogenetic. في الواقع، فإنه من المستبعد جدا أن عينات الأسرة القائمة للسلطة كافية يمكن تجنيدهم في حين السيطرة على كل من العناصر التشخيصية والتعرض للمخدرات من النمط الظاهري. تصاميم مراقبة الحالة ليست بمنأى عن نظر السلطة، حيث من المحتمل أن تكون صغيرة تأثيرات الجينات وسوف التفاعلات بين الجينات تحتاج إلى دراسة، وكلاهما يتطلب عينات كبيرة. لذلك، كثيرا ما يكون هناك حاجة لتجمع عينات من مراكز مختلفة، وحتى من مجموعات سكانية مختلفة. على الرغم من القوة المتزايدة، وهذا يمكن أن يؤدي إلى نتائج زائفة إذا الترددات أليل للجينات التي تجري دراستها تختلف بين السكان. من ناحية أخرى، هناك ميزة واضحة لدراسة القضايا pharmacogenetic عبر السكان، لذلك يمكن تحديد ما هي النتائج مدى المطبقة عموما.
لأنه من المهم أن تكون قادرة على إجراء دراسات pharmacogenetic على نطاق واسع في سياق حالة السيطرة، والنهج المناسبة للتعامل مع الإرباك المحتملة مثل الآثار السكان تحتاج إلى تطوير. على الرغم من أنه من الواضح أن الأفضل استخدام عينات متجانسة عرقيا، وهذا ليس من الممكن دائما. أسلوب واحد من استبعاد التأثيرات السكانية على علامات قيد الدراسة هو لكتابة علامات الإضافية التي لا علاقة مزعومة إلى النمط الظاهري وتحديد درجة الطبقية الموجودة في العينة
(بريتشارد وروزنبرغ 1999). عندما يتم تجميع عينات من مختلف قطاعات السكان، فمن الضروري أن تأخذ تأثيرات السكان بعين الاعتبار. وهناك اعتبار آخر هو أن العوامل الديموغرافية مثل العمر والجنس، فضلا عن المتغيرات الأخرى، يمكن أن تؤثر على النمط الظاهري ويتعين النظر في التحليلات.
في التحليل الحالي، طبقنا المنهج الإحصائي، الانحدار اللوجستي تدريجي، وذلك لتقييم العلاقة بين التعرض للTD وسيرين لتعدد الأشكال جليكاين في الدوبامين D3 مستقبلات الجينات، في ثماني مجموعات من مرضى معينين من مختلف السكان. يسمح النهج لنا لحساب الآثار المحتملة التباس من أصل المرضى، وكذلك لمتغيرات أخرى مثل العمر والجنس التي يمكن أن تؤثر على النمط الظاهري. سابقا،
ليرر وآخرون. (2001) يطبق هذا النهج لتحليل ال 5 HT2C مستقبلات الجينات في 513 مرضى الاكتئاب الأكبر المتكرر (MDD)، 649 المرضى الذين يعانون من اضطراب ثنائي القطب (برميل يوميا)، و (901) الضوابط العادية من 9 دول أوروبية. كنا قادرين على إثبات ارتباط كبير من تعدد الأشكال cys23ser في 5 HT2C جين مستقبلات مع MDD وبرميل يوميا، على الرغم من التباين الكبير في تواتر الصبغيات بين مختلف السكان (أكبر بكثير من تلك التي لوحظت لDRD3 ser9 الغليسين في الدراسة الحالية) .
من حيث الجينات فحصها، هناك نهجين متميزة لتصميم دراسات pharmacogenetic. أول توظف نهج الجين مرشح الكلاسيكي ويدرس الجينات التي لها بداهة العلاقة المحتملة على النمط الظاهري قيد الدراسة. النهج الثاني هو atheoretical ويشمل مسح أعداد كبيرة من تعدد الأشكال من أجل تحديد مواضع المرتبطة النمط الظاهري. في نهاية المطاف، ومسح الجينوم كله بهذه الطريقة ومن المتوقع
(ريش، 2000)، على الرغم من أن هناك جدلا كبيرا فيما يتعلق بالأسس النظرية للنهج (فايس وTerwilliger 2000)، وما زالت هناك عقبات عملية ومالية لتطبيقه. وتحليل البيانات التي تم جمعها تشارك الحالية على أساس نهج الجين مرشح وبحثت SNP واحدة في جين واحد. ومما يدل على مساهمة صغيرة من جين واحد على التعرض للTD وأيضا يشير إلى أن هذه المساهمة هو متغير بين السكان. ومن المرجح، مع ذلك، أن تسهم جينات متعددة إلى القابلية للTD، حيث يتوقع لصفات pharmacogenetic في عام
(الورود 2000).
النتائج المعلنة هنا لا بد من النظر في سياق قيود كبيرة. من وجهة نظر المظهرية، أجريت تقييمات TD عدد من الأطباء مختلفة في مراكز مختلفة. وعلى الرغم من تحقيق موثوقية بين المقيم داخل المراكز، وكان هذا ليس هو الحال بين المراكز. وعلاوة على ذلك، تم استخدام مقاييس ومعايير التقييم المختلفة لتقييم حركات لا إرادية غير الطبيعية كأساس لتطبيق RDC-TD. هذه القيود لا مفر منها في التحليل اللاحق للبيانات التي تم جمعها في مراكز مختلفة. ومع ذلك، كان هناك توحيد في تطبيق RDC-TD، وخمسة من المجموعات الثماني للمرضى صنفت مع أهداف. أيضا، إدراج مجموعة كمتغير التباس في الضوابط الانحدار اللوجستي لهذه المشكلة إلى حد ما. كما تجدر الإشارة إلى أن التنميط الجيني وقد تم في مختبرات مختلفة. ولكن أساليب قياسية جدا، وهامش الخطأ صغير معقول.
وعموما، فإن نتائج هذا التحليل تدعم مساهمة DRD3 ser9 الغليسين تعدد الأشكال إلى TD الحساسية. ويزداد احتمال أن المرضى الذين يحملون البديل الغليسين من الجين سوف تظهر TD إلى درجة كبيرة بعد الصغيرة على أولئك الذين لا يفعلون ذلك. ويدعم هذا الاستنتاج من خلال نتائج هذا التحليل، والتي تضمنت الدراسات التي كانت جزءا من التحليل المجمعة وكذلك ثلاث دراسات نشرت إضافية. انها أظهرت نسبة الأرجحية المجمعة 1.33 ونسبة الأرجحية التراكمية 1.52. ويعزز الاستنتاج الذي توصلت إليه نتائج التحاليل الانحدار اللوجستية التي أظهرت تأثير كبير من DRD3 ser9 الغليسين تعدد الأشكال، علاوة على مساهمات كبيرة من مجموعة، والعمر، والجنس. البعض من الاقتراحات الأولية من الدراسات في المختبر بشأن تأثير المتغير ser9gly على مستقبلات ملزم
(اندستروم وتوربين 1996)، وآلية يمكن من خلالها DRD3 قد تكون متورطة في القابلية للTD لا تزال غير واضحة، وينبغي أن تدرس زيادة مناسب في النماذج الحية. إلى جانب DRD3، الجينات الأخرى التي ارتبطت مع TD تشمل جين مستقبلات 5-HT2C (HTR2C)
(Segman وآخرون 2000)، و5-HT2A (HTR2A) مستقبلات الجينات
(Segman وآخرون 2001)، السيتوكروم P450 1A2 ( CYP1A2)
(باسيلي وآخرون 2000)، والفائق المنغنيز
(هوري وآخرون 2000). ما زالت إلى دعم هذه النتائج من قبل مجموعات أخرى، وتكرار واحد
(تان وآخرون 2001) وعدم تكرارها واحد
(باسيلي وآخرون، 2001) بعد أن نشرت للHTR2A، وعدم تكرارها واحد لCYP1A2
(شولز وآخرون 2001). ومن المرجح أن جمعيات أخرى وسيراعى و، إذا طبقت، ستوضح خلفية جينائي إلى TD.
لالظواهر المعقدة مثل الاستجابة للأدوية العقلية والقابلية للآثار السلبية (التي TD مثال توضيحي)، فمن المحتمل أن العديد من الجينات سوف تكون متورطة، كل جين على حدة تساهم سوى زيادة خطر صغيرة نسبيا. ويتمثل التحدي الرئيسي لعلم الوراثة الدوائي هو كيفية تصور وأفضل كشف عن وجود أو عدم وجود آثار المستمرة للجينات
(فيليبس 1998؛
كورديل آخرون 2001). ومن المرجح أن تكون مضافة أو تفاعلية (روكبي) هذه الآثار. إذا كان التأثير المشترك لاثنين أو أكثر من الجينات هو أكبر من مجموع بسيط من آثار كل جينة واحدة، ثم نقطة تفاعل الجينات الجين إلى روكبي بدلا من تأثير المضافة. في صيغة بسيطة، ونحن مهتمون في رؤية ما إذا كان النمط الظاهري لوحظ ومن المتوقع أفضل من قبل مجموعة من المورثات المخاطر في مواضع مختلفة عندما تكون موجودة معا في نفس الموضوع وليس عندما يتصرفون بشكل مستقل، كما هو الحال في هذه المواضيع حيث واحد فقط من الطرز الوراثية المخاطر موجودة. وبهذه الطريقة، لاختبار التفاعل الوراثي الإحصائي مشابه لمفهوم قشوة اقترحه
فيشر (1918). في سياق TD،
Segman وآخرون. (2000) أظهرت وجود مساهمة المضافة للDDRD3 وHTR2C لشدة الحركات اللاإرادية غير طبيعية (أهداف عشرات) في المرضى الذين يعانون الفصام دون أدلة على وجود تفاعل. قد تكون التفاعلات بين مواضع داخل جينة واحدة، كما يتبين للتأثير النسخ المتنوعة المعقدة من تعدد الأشكال في المنطقة الترميز ومروج للالأدرينالية جين مستقبلات β-2 على الاستجابة قصبي لعلاج الربو
(درايسدال وآخرون 2000). قد تكون التفاعلات بين مواضع في جينات مختلفة كما لوحظ في الآونة الأخيرة في دراسة القابلية الوراثية لسرطان الثدي
(ريتشي وآخرون 2001). في حالة TD،
Segman وآخرون. (2002) قد أظهرت وجود تفاعل بين السيتوكروم P450 17 α الجينات -hydroxylase (CYP-17) وDRD3، وهو تأثير CYP-17 على AIMS عشرات يجري إثباتها فقط في المرضى متماثل للأليل الغليسين من DRD3.