المساعد الشخصي الرقمي

مشاهدة النسخة كاملة : تحديد ارتباط كبير والجينات الجين تفاعل الجينات gaba مستقبلات الوحدة الفرعية في التوحد


رافت ابراهيم
07-24-2015, 05:12 PM
تحديد ارتباط كبير والجينات الجين تفاعل الجينات GABA مستقبلات الوحدة الفرعية في التوحد

D.Q. MA1، P.L. Whitehead1، غشاء مخاطي Menold1، ER Martin1، AE اشلي-Koch1، H. Mei3، MD Ritchie4، GR DeLong2، R.K. Abramson5، حضرة صاحب السمو Wright5، M.L. Cuccaro1، JP Hussman6، JR Gilbert1، MA Pericak-Vance1،
بموجب ترخيص المستخدم إلسفير
عرض المزيد
دوى: 10.1086 / 433195
الحصول على الحقوق والمحتوى
فتح الأرشيف
التوحد هو اضطراب النمو العصبي مشترك مع عنصر وراثي كبير. الأبحاث الحالية تشير إلى أن الجينات متعددة تسهم في التوحد وأن آثار جينية أو تفاعلات الجينات الجين هي المساهمة المرجح أن خطر مرض التوحد. ومع ذلك، لم يتم بعد تحديد هذه الآثار. حمض غاما الغاما (GABA)، الناقل العصبي المثبط الرئيسي في الدماغ الكبار، وقد تورط في التوحد المسببات. تم دراسة أربعة عشر راثي معروف جينات مستقبلات GABA فرعية للبحث عن الجينات المرتبطة بمرض التوحد والتفاعل المحتملة. كما تم عرض الأشكال واحدة النوكليوتيدات (النيوكلوتايد) في الجينات التالية: GABRG1، GABRA2، GABRA4، وGABRB1 على الصبغي 4p12. GABRB2، GABRA6، GABRA1، GABRG2، وGABRP على 5q34-q35.1. GABRR1 وGABRR2 على 6q15. وGABRA5، GABRB3، وGABRG3 على 15q12. وقد تم تحليل تعدد الأشكال الطفرة Intronic و / أو صامتة داخل كل الجينات في 470 عائلات البيض المصابين بالتوحد. في البداية، كانت تستخدم تعدد الأشكال في دراسة على أساس الأسرة لجمعية أليلية التحليل مع اختبار نسب الخلل واختبار وتكوين الجمعيات لالوراثي وتكوين الجمعيات haplotypic التحليل مع اختبار الخلل الوراثي-نسب الأسرية (جينو-PDT)، الجمعية في وجود صلة اختبار (APL)، واختبار جمعية مقرها الأسرة النمط الفرداني. بعد ذلك، مع استخدام خمس مجموعات المكررة علامة مستقلة، كان يعمل موسعة تخفيض المتعددة العوامل-الأبعاد (EMDR) التحليل لتحديد النماذج مع الآثار المشتركة موضع، والتحقق من التفاعل مزيدا من الانحدار اللوجستي الشرطي. تم العثور جمعية أليلية كبيرة للعلامات RS1912960 (في GABRA4؛ P = 0.01) وHCV9866022 (في GABRR2؛ P = 0.04). وجدت جينو-PDT جمعية الوراثية مهمة لHCV8262334 (في GABRA2)، RS1912960 وRS2280073 (في GABRA4)، وRS2617503 وRS12187676 (في GABRB2). وتمشيا مع أليلية والنتائج رابطة الوراثية، أكد EMDR الأثر الرئيسي في RS1912960 (في GABRA4). كما حددت EMDR ليومين موضع الجينات الجين نموذج كبير تأثير تنطوي RS1912960 في GABRA4 وRS2351299 في GABRB1. وجاء مزيد من الدعم لهذا النموذج يومين موضع من كل من multilocus جينو-PDT واختبار APL، التي أشارت إلى النمط الجيني المشترك والجمع بين النمط الفرداني علاقة إيجابية مع المرض. وأخيرا، فإن هذه النتائج أيضا متسقة مع النتائج من الانحدار اللوجستي المشروط، الذي أكد التفاعل بين GABRA4 وGABRB1 (نسبة الأرجحية = 2.9 لفترة التفاعل؛ P = 0.002). من خلال التقارب بين جميع التحليلات، فإننا نستنتج أن GABRA4 تشارك في مسببات مرض التوحد وربما يزيد من خطر التوحد من خلال التفاعل مع GABRB1. هذه النتائج تدعم الفرضية القائلة بأن تشارك الجينات GABA مستقبلات الوحيدات في مرض التوحد، وعلى الأرجح عبر معقدة تفاعلات الجينات الجين.

مقدمة
اضطراب التوحد (MIM 209850) هو اضطراب النمو العصبي تتميز ضعف في التفاعل الاجتماعي المتبادل، والاتصالات، وجود أنماط المقيدة والمتكررة في المصالح أو السلوك. هذه العاهات واضحة في أول 3 سنوات من الحياة وتستمر حتى سن البلوغ. مع تحسن الكشف والتعرف على مرض التوحد الذي نتج عن التوسع في مفهوم التشخيص والنهج السكان منهجية، ذكرت دراسة حديثة أن معدل انتشار اضطراب التوحد يؤثر على ما يصل إلى 1 في 300 طفل في منطقة الولايات المتحدة الكبرى (Yeargin-السوب وآخرون . 2003). وقد وضعت هذه الزيادة في انتشار اهتماما كبيرا من العلماء، وقد شهدت زيادة سريعة في مستوى الاهتمام في مسببات مرض التوحد في العقد الماضي (Fombonne 1999، 2003).

تحولت التوحد ليكون واحدا من اضطرابات وراثية معقدة أكثر الوراثية في مجال الطب النفسي. يشار إلى عنصر وراثي قوي في التوحد عن طريق زيادة نسبة التوافق في التوائم MZ (60٪ و 91٪ للالظواهر الضيقة والواسعة، على التوالي)، بالمقارنة مع أنه في التوائم DZ (0٪ و 10٪ للالظواهر الضيقة والعريضة ، على التوالي) (Steffenburg وآخرون 1989؛. بيلي وآخرون 1995)، وقبل 75 أضعاف أكبر خطر على الأشقاء من الحالات مجهولة السبب، بالمقارنة مع المخاطر التي يتعرض لها السكان عموما (بولتون وآخرون 1994). بشكل جماعي، وتشير هذه الدراسات أن اضطراب التوحد يشمل متغيرات متعددة في عدة مواضع غير المرتبطة التي تتفاعل أن يسبب النمط الظاهري التوحد. بالإضافة إلى الدراسات الجينية لتقييم المخاطر، كلا النهجين رسم الخرائط مباشرة (طرق الكروموسومات والربط وجمعية الدراسات) ونهج رسم الخرائط غير المباشرة (توصيف الاضطرابات التي تشترك بعض أعراض التوحد، مثل ريت أو متلازمة X الهشة) كانت تطبيق لتحديد الجينات التوحد الحساسية. وقد أسفرت هذه الدراسات أيضا أدلة مقنعة لالميراث multigenic وموضع أو عدم التجانس أليلية في التوحد.

وقد تم تنفيذ أكثر من 10 شاشات التوحد genomewide (دراسة الجزيئية الوراثية الدولي للتوحد كونسورتيوم 1998، 2001؛ مايرز وآخرون 1998؛ فيليب وآخرون 1999؛. ريش وآخرون 1999؛. التعاوني الربط دراسة التوحد 2001؛ ليو وآخرون 2001 ؛ Auranen وآخرون 2002؛. شاو وآخرون 2002؛. يونان وآخرون 2003). النتائج من هذه الشاشات المختلفة تشير جينات القابلية المحتملة المنتشرة في الجينوم بأكمله. تقديرات عدد من الجينات المسؤولة عن نطاق التوحد 3-10 (المخللات وآخرون 1995؛. Folstein وروزين-Sheidley 2001) ل⩾15 إلى 100 (بريتشارد 2001) (ريش وآخرون 1999). وقد أجريت دراسات عديدة لجمعية الجينات مرشح على أساس الموقع في ذروة الربط أو وظيفة محتملة، ولكن لم لا جينة واحدة تتكرر باستمرار عبر الدراسات. أحد التفسيرات لعدم وجود اتساق في الدراسات جمعية هو أن هناك العديد من العوامل المساهمة الوراثية والبيئية في التوحد. وعلاوة على ذلك، قد تكون متعددة الجينات تتفاعل المحددات الرئيسية المسببة لمرض التوحد (MUHLE وآخرون 2004؛. Veenstra-VanderWeele وآخرون 2004). فقط مع حجم متواضع عينة، لم يتم الكشف عن تأثير موضع صغيرة الى متوسطة بسهولة. لذلك، قد اختبارات الآثار المشتركة تكون أكثر نجاحا في البحث عن جينات التوحد-الحساسية.

رافت ابراهيم
07-24-2015, 05:13 PM
Identification of Significant Association and Gene-Gene Interaction of GABA Receptor Subunit Genes in Autism

D.Q. Ma1, P.L. Whitehead1, M.M. Menold1, E.R. Martin1, A.E. Ashley-Koch1, H. Mei3, M.D. Ritchie4, G.R. DeLong2, R.K. Abramson5, H.H. Wright5, M.L. Cuccaro1, J.P. Hussman6, J.R. Gilbert1, M.A. Pericak-Vance1, ,
Under an Elsevier user license
Show more
doi:10.1086/433195
Get rights and content
Open Archive
Autism is a common neurodevelopmental disorder with a significant genetic component. Existing research suggests that multiple genes contribute to autism and that epigenetic effects or gene-gene interactions are likely contributors to autism risk. However, these effects have not yet been identified. Gamma-aminobutyric acid (GABA), the primary inhibitory neurotransmitter in the adult brain, has been implicated in autism etiology. Fourteen known autosomal GABA receptor subunit genes were studied to look for the genes associated with autism and their possible interactions. Single-nucleotide polymorphisms (SNPs) were screened in the following genes: GABRG1, GABRA2,GABRA4, and GABRB1 on chromosome 4p12; GABRB2, GABRA6, GABRA1, GABRG2, and GABRP on 5q34-q35.1; GABRR1 and GABRR2 on 6q15; and GABRA5, GABRB3, and GABRG3 on 15q12. Intronic and/or silent mutation SNPs within each gene were analyzed in 470 white families with autism. Initially, SNPs were used in a family-based study for allelic association analysis—with the pedigree disequilibrium test and the family-based association test—and for genotypic and haplotypic association analysis—with the genotype-pedigree disequilibrium test (geno-PDT), the association in the presence of linkage (APL) test, and the haplotype family-based association test. Next, with the use of five refined independent marker sets, extended multifactor-dimensionality reduction (EMDR) analysis was employed to identify the models with locus joint effects, and interaction was further verified by conditional logistic regression. Significant allelic association was found for markers RS1912960 (in GABRA4; P = .01) and HCV9866022 (in GABRR2; P = .04). The geno-PDT found significant genotypic association for HCV8262334 (in GABRA2), RS1912960 and RS2280073 (in GABRA4), and RS2617503 and RS12187676 (in GABRB2). Consistent with the allelic and genotypic association results, EMDR confirmed the main effect at RS1912960 (in GABRA4). EMDR also identified a significant two-locus gene-gene effect model involving RS1912960 in GABRA4 and RS2351299 in GABRB1. Further support for this two-locus model came from both the multilocus geno-PDT and the APL test, which indicated a common genotype and haplotype combination positively associated with disease. Finally, these results were also consistent with the results from the conditional logistic regression, which confirmed the interaction between GABRA4 and GABRB1 (odds ratio = 2.9 for interaction term; P = .002). Through the convergence of all analyses, we conclude that GABRA4 is involved in the etiology of autism and potentially increases autism risk through interaction with GABRB1. These results support the hypothesis that GABA receptor subunit genes are involved in autism, most likely via complex gene-gene interactions.

Introduction
Autistic disorder (MIM 209850) is a neurodevelopmental disorder characterized by impairments in reciprocal social interaction and communication and the presence of restricted and repetitive patterns of interest or behavior. These impairments are apparent in the first 3 years of life and persist into adulthood. With the improved detection and recognition of autism that has resulted from a broadening of the diagnostic concept and systematic population approaches, a recent prevalence study reported that autistic disorder affects as many as 1 in 300 children in a U.S. metropolitan area (Yeargin-Allsopp et al. 2003). The increase in prevalence has drawn significant attention from scientists, and a rapid increase in the level of interest in the etiology of autism has been seen in the past decade (Fombonne 1999, 2003).

Autism has turned out to be one of the most heritable complex genetic disorders in psychiatry. A strong genetic component in autism is indicated by an increased concordance rate in MZ twins (60% and 91% for the narrow and broad phenotypes, respectively), compared with that in DZ twins (0% and 10% for the narrow and broad phenotypes, respectively) (Steffenburg et al. 1989; Bailey et al. 1995), and by a 75-fold greater risk to siblings of idiopathic cases, in comparison with the risk to the general population (Bolton et al. 1994). Collectively, these studies suggest that autistic disorder involves multiple variants in multiple unlinked loci that interact to cause the autism phenotype. In addition to genetic risk-assessment studies, both direct mapping approaches (chromosomal methods and linkage and association studies) and indirect mapping approaches (the characterization of disorders that share some of the symptoms of autism, such as Rett or fragile X syndrome) have been applied to identify autism-susceptibility genes. These studies have also yielded convincing evidence for the multigenic inheritance and the locus or allelic heterogeneity in autism.

Over 10 genomewide autism screens have been performed (International Molecular Genetic Study of Autism Consortium 1998, 2001; Meyers et al. 1998; Philippe et al. 1999; Risch et al. 1999; Collaborative Linkage Study of Autism 2001; Liu et al. 2001; Auranen et al. 2002; Shao et al. 2002; Yonan et al. 2003). Results from these various screens indicate potential susceptibility genes spread across the entire genome. Estimates of the number of genes involved in autism range from 3–10 (Pickles et al. 1995; Folstein and Rosen-Sheidley 2001) to ⩾15 (Risch et al. 1999) to 100 (Pritchard 2001). Numerous association studies of the candidate genes have been conducted on the basis of location in a linkage peak or potential function, but no single gene has been consistently replicated across studies. One explanation for the lack of consistency in association studies is that there are many contributing genetic and environmental factors in autism. Moreover, multiple interacting genes may be the main causative determinants of autism (Muhle et al. 2004; Veenstra-VanderWeele et al. 2004). With only a modest sample size, a small-to-moderate locus effect is not easily detected. Therefore, tests for joint effects may be more successful in the search for autism-susceptibility genes.

رافت ابراهيم
07-24-2015, 05:16 PM
التوحد كاضطراب لمعالجة المعلومات العصبية: اتجاهات البحوث والأهداف للعلاج *

http://www.nature.com/mp/journal/v9/n7/full/4001499a.html

https://translate.google.com/translate?sl=auto&tl=ar&js=y&prev=_t&hl=en&ie=UTF-8&u=http%3A%2F%2Fwww.nature.com%2Fmp%2Fjournal%2Fv9% 2Fn7%2Ffull%2F4001499a.html&edit-text=

رافت ابراهيم
07-24-2015, 05:22 PM
التحقيق في التوحد وGABA مستقبلات الجينات الوحيدات في مجموعات عرقية متعددة

http://link.springer.com/article/10.1007/s10048-006-0045-1

التوحد هو اضطراب النمو العصبي علم الوراثة المعقدة، والتي تتميز ضعف في التفاعل الاجتماعي والتواصل، فضلا عن تكرار السلوك. عدة أسطر من الأدلة، بما في ذلك التغيرات في مستويات GABA ومستقبلات GABA في المرضى الذين يعانون من التوحد، تشير إلى أن نظام GABAergic، وهي المسؤولة عن تثبيط متشابك في الدماغ الكبار، ويمكن أن تشارك في التوحد. وأشارت الدراسات السابقة في مختبرنا جمعية غير المكودة الأشكال النووية المنفردة (النيوكلوتايد) داخل وحدة فرعية الجينات على الكروموسوم مستقبلات GABA 4، GABRA4، والتفاعل بين تعدد الأشكال في GABRA4 وGABRB1 (أيضا على الكروموسوم 4)، ضمن مرضى التوحد القوقاز. دراسات الاختلاف الجيني في أسر التوحد الأفريقية الأمريكية نادرة. تحليل 557 القوقاز والسكان مستقل من 54 أسرة من أصل إفريقي مع 35 النيوكلوتايد داخل GABRB1 وGABRA4 تعزيز الأدلة على تورط GABRA4 في خطر التوحد في القوقازيين (rs17599165، P = 0.0015؛ rs1912960، ص = 0.0073؛ وrs17599416، ص = 0.0040)، وقدم أدلة على ارتباط كبير في الأمريكيين من أصل أفريقي (rs2280073، ص = 0.0287 وrs16859788، P = 0.0253). وأكد التفاعل GABRA4 وGABRB1 أيضا في مجموعة البيانات قوقازي (الزوج الأكثر أهمية، rs1912960 وrs2351299؛ P = 0.004). تحليل فرعية من الأسر التي لديها تاريخ الإيجابي لنشاط الاستيلاء واحدة على الأقل مريض التوحد كشف أي ارتباط لGABRA4. ومع ذلك، أظهرت ثلاث النيوكلوتايد داخل GABRB1 جمعية أليلية كبيرة. rs2351299 (P = 0.0163)، rs4482737 (P = 0.0339)، وrs3832300 (P = 0.0253). وأكدت هذه النتائج نتائج سابقة لدينا، مشيرا إلى GABRA4 وGABRB1 كما الجينات التي تسهم في التوحد الحساسية، تمتد التأثير على المجموعات العرقية المتعددة واقتراح المضبوطات باعتباره النمط الظاهري تقسيمها.

رافت ابراهيم
07-24-2015, 05:25 PM
اضطرابات ضعف نظام GABA في التوحد وذات الصلة: من المشبك إلى أعراض

اضطرابات طيف التوحد (أي إس دي إس) هي المتلازمات العصبية النمائية التي تتميز السلوكيات المتكررة والمصالح مقيدة، عاهات في السلوك الاجتماعي والعلاقات، وفي اللغة والتواصل. ولوحظت هذه الأعراض أيضا في عدد من الاضطرابات النمائية المنشأ المعروفة، بما في ذلك متلازمة X الهشة، متلازمة ريت، ويعالجون من الجنين متلازمة. في حين أن هذه الشروط لها مسببات مختلفة، والأمراض غير مفهومة، وشواهد تشير إلى أنها قد تكون مرتبطة عن خلل في جوانب معينة من GABAergic الإشارات المثبطة في المخ. نستعرض أدلة من علم الوراثة، علم الأعصاب الجزيئية وعلم الأعصاب النظم المتعلقة بدور GABA في هذه الظروف. نستنتج من خلال مناقشة كيف يمكن أن تتعلق هذه العجوزات لأعراض
http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0149763412001182

رافت ابراهيم
07-24-2015, 05:28 PM
سيكريتين يسهل GABA نقل في المخيخ

http://www.jneurosci.org/content/21/18/7063.full

https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.jneurosci.org/content/21/18/7063.full&usg=ALkJrhjjOUhYtrb-DvezJYou8Y7Y75VucQ

رافت ابراهيم
07-24-2015, 05:33 PM
ويرتبط Metabotropic مستقبلات الغلوتامات 5 Upregulation في الأطفال الذين يعانون من التوحد مع Underexpression من كل الهشة X التخلف العقلي البروتين وGABA A مستقبلات بيتا 3 في البالغين الذين يعانون من التوحد

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ar.21299/full

https://translate.google.com/translate?sl=auto&tl=ar&js=y&prev=_t&hl=en&ie=UTF-8&u=http%3A%2F%2Fonlinelibrary.wiley.com%2Fdoi%2F10. 1002%2Far.21299%2Ffull&edit-text=

رافت ابراهيم
07-24-2015, 05:37 PM
وبارادايم تحليل للتحقيق تأثيرات متعددة مكان في مرض معقد: الجينات فحص ثلاثة GABA A مستقبلات الوحدة الفرعية على 15q11-Q13 كعوامل خطر لاضطراب التوحد.

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1469-1809.2006.00253.x/full

https://translate.google.com/translate?sl=auto&tl=ar&js=y&prev=_t&hl=en&ie=UTF-8&u=http%3A%2F%2Fonlinelibrary.wiley.com%2Fdoi%2F10. 1111%2Fj.1469-1809.2006.00253.x%2Ffull&edit-text=

رافت ابراهيم
07-24-2015, 05:41 PM
الربط-اختلال التوازن رسم الخرائط من اضطراب التوحد، مع 15q11-13 علامات

http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0002929707615286


اضطراب التوحد هو مرض وراثي معقد. بسبب التقارير السابقة للأفراد الذين يعانون من اضطراب التوحد مع الازدواجية من برادر ويلي / Angelman متلازمة المنطقة الحرجة، ونحن فحص العديد من علامات في جميع أنحاء المنطقة 15q11-13، للربط اختلال التوازن. مائة وأربعين أسرة تتكون في الغالب من الأطفال الذين يعانون من اضطراب التوحد وكلا الوالدين، ودراستها. تم إجراء التنميط الجيني عن طريق استخدام متعدد PCR والكهربائي الشعري. وقد تم تحديد اثنين من الأطفال الذين لديهم كروموسوم 15 الخلالي الازدواجية واستبعدت من مزيد من التحليل الربط-اختلال التوازن. استخدام الاختبار متعدد الألائل انتقال اختلال التوازن (MTDT)، لمدة تسعة مواضع على 15q11-13، كشفت الربط اختلال التوازن بين اضطراب التوحد وعلامة في-γ الغاما acidA مستقبلات الوحيدات الجينات، GABRB3 155CA 2 (MTDT 28،63، 10 DF، P = 0.0014). تم العثور على أي دليل على الوالدين المنشأ الآثار على نقل أليلية. تقارب GABRB3 كمرشح الموضعية وظيفية جنبا إلى جنب مع البيانات الربط-اختلال التوازن يوحي الحاجة إلى مزيد من التحقيق في دور GABRB3 أو الجينات المجاورة في اضطراب التوحد.

رافت ابراهيم
07-24-2015, 05:44 PM
تقدير GABA في أدمغة الأطفال على طيف التوحد: دقة القياس والاختلاف القشرية الإقليمي

W. Gaetza،،، L. Bloya، D.J. وانجا، R.G. بورتا، L. Blaskeya، S.E. Levyb، T.P.L. Robertsa
*عرض المزيد


دوى: 10.1016 / j.neuroimage.2013.05.068
الحصول على الحقوق والمحتوى
ويبرز

لاحظنا أي تأثير من المستقلب المرجعية (NAA، الكروم، GLX) على GABA + التكرار.

ASD GABA + لم يكن مختلفة من TD في منطقة رويس البصرية.

ASD GABA + كان أقل بكثير من TD للسيارات والسمعية رويس.

النتائج التي توصلنا إليها تدعم نموذج الاختلافات الإقليمية في GABA + / الكروم في الدماغ ASD.
ملخص
1H الطيفي بالرنين المغناطيسي (1H MRS) وأساليب تحرير الطيفية، مثل MEGA-PRESS، تسمح للباحثين للتحقيق تركيزات المستقلب والعصبي في الجسم الحي. نحن هنا معالجة الاستفادة من 1H MRS للتحقيق في تركيزات GABA في الدماغ ASD، في ثلاثة مواقع. السيارات والبصرية والسمعية المناطق.

أشارت دراسة التكرار الأولية (5 الموضوعات، 5 التدابير المتكررة مفصولة ~ 5 أيام في المتوسط) ليس له تأثير كبير مرجعية اختيار المستقلب على الكميات GABA (P> 0.6). وكانت معامل التغير لGABA + / NAA، GABA + / الكروم وGABA + / GLX جميع من أجل من 9-11٪. وبناء على هذه النتائج، ونحن التحقيق-الكرياتين تطبيع GABA + نسب (GABA + / السجل التجاري) في مجموعة من (N = 17) الأطفال الذين يعانون من اضطراب طيف التوحد (ASD) و (N = 17) الأطفال النامية عادة (TD) للسيارات والسمعية والبصرية المناطق ذات الاهتمام (رويس).

وكشف تحليل الانحدار الخطي من المادة الرمادية (GM) التغييرات في الحجم (المعروف تحدث مع التطوير) انخفاض كبير في حجم جنرال موتورز مع العمر للسيارات (F (1،30) = 17.92؛ P <0.001) و Visual F (1،16 ) = 14.41؛ p <0.005 ولكن ليس السمعية العائد على الاستثمار (ع = 0.55). التفتيش على GABA + / التغييرات الكروم مع العمر كشفت تغييرا كبيرا بشكل هامشي لROI موتور فقط (F (1،30) = 4.11؛ P = 0.054). وهكذا أجريت التحليلات اللاحقة لكل ROI بشكل منفصل باستخدام العمر وحجم GM كمتغيرات.

لا توجد فروق المجموعة في GABA + / الكروم لROI البصرية بين TD مقابل الأطفال ASD. ومع ذلك، فإن موتور والسمعية ROI أظهرت انخفاضا كبيرا GABA + / الكروم في ASD (موتور ف <0.05؛ السمعية p <0.01). كان نقص متوسط ​​في GABA + / الكروم من العائد على الاستثمار للسيارات ما يقرب من 11٪، وكان السمعي ROI ما يقرب من 22٪. النتائج التي توصلنا إليها رواية لدعم نموذج الاختلافات الإقليمية في GABA + / الكروم في الدماغ ASD، في المقام الأول في سمعي وإلى حد أقل للسيارات ولكن ليس المناطق البصرية.
http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1053811913005685

رافت ابراهيم
07-24-2015, 05:48 PM
مستقبلات GABAA خفض والبنزوديازيبين مواقع في القشرة الحزامية الخلفية والتلفيف المغزلي في التوحد ملزمة


http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0006899310020007

الأفراد مع العجز عرض التوحد في المجال الاجتماعي بما في ذلك الاعتراف السليم من الوجوه والتفسيرات من تعابير الوجه. هناك شبكة واسعة من مناطق الدماغ تشارك في معالجة الوجه بما في ذلك التلفيف المغزلي (FFG) والخلفية القشرة الحزامية (PCC). وقد وجدت دراسات التصوير الوظيفية التي تحكم زادت النشاط في PCC وFFG خلال المهام التعرف على الوجه، وFFG ديه استجابة التفاضلية في التوحد عند عرض الوجوه. وقد اقترح عدة أسطر من دليل على أن نظام GABAergic تعطل في أدمغة الأفراد المصابين بالتوحد وأنه من المرجح أن تثبيط تغير داخل الشبكة يؤثر على القدرة على إدراك التعبيرات العاطفية. على الشريحة، واستخدمت يجند ملزم تصوير الإشعاع الذاتي لتحديد ما إذا كانت هناك تغييرات في GABAA و / أو البنزوديازيبين ملزمة مواقع في الدماغ في التوحد. باستخدام 3H-muscimol و3H-الفلونيترازيبام استطعنا تحديد ما إذا كان عدد (Bmax)، ملزم تقارب (دينار كويتي)، و / أو توزيع مستقبلات GABAA والبنزوديازيبين ملزمة المواقع (BZD) تختلف عن الضوابط في FFG وPCC. تم العثور على تخفيضات كبيرة في عدد مستقبلات GABAA ومواقع الربط BZD في الطبقات السطحية للPCC وFFG، وفي عدد من مواقع الربط BZD في الطبقات العميقة من FFG. بالإضافة إلى ذلك، كان لدى المجموعة التوحد تقارب ملزمة أعلى في الطبقات السطحية للدراسة GABAA. أخذت معا، فإن هذه النتائج تشير إلى أن اضطراب في السيطرة المثبطة في القشرة يمكن أن تسهم في الاضطرابات الأساسية من السلوكيات الاجتماعية والعاطفية في التوحد.

ويبرز البحوث

يتم تخفيض مستقبلات ►GABAA في PCC وFFG في التوحد. وانخفض مواقع الربط ►Benzodiazepine بالمثل في PCC وFFG في التوحد. التعديلات ►Neurochemical يمكن أن تسهم في عجز في معالجة الاجتماعية والعاطفية. انخفاض مستقبلات ►GABA على نطاق واسع في جميع أنحاء الدماغ التوحد.

رافت ابراهيم
07-24-2015, 05:50 PM
GABA (A) مستقبلات alpha5 فرعية باسم الجينات المرشحة لمرض التوحد واضطراب ثنائي القطب
A endophenotype المقترحة مع الوالدين والمنشأ وكسب من وظيفة الميزات، مع أو بدون المهق عيني جلدي
روبرت ديلونغ
جامعة ديوك المركز الطبي، الولايات المتحدة الأمريكية
ملخص

وجدت دراساتنا تاريخ عائلي في وقت سابق من الأفراد المصابين بالتوحد وجود نسبة عالية من اضطراب كبير العاطفي، والهوس الاكتئابي خاصة، ومواهب غير عادية أو قدراتهم الفكرية بين أفراد الأسرة. وصفنا الآن مجموعة فرعية من هذه الأسر، يتم اختيارهم من تجربة سريرية واسعة النطاق، توضح ميزات محددة من اضطراب كبير العاطفي، والمواهب الخاصة أو القدرة الفكرية، وأنماط العائلية انتقال خلة، مع ميزة إضافية من المهق عيني جلدي في بعض الحالات. هذه الملاحظات، مما يدل على الأصل المنشأ وكسب من وظيفة الآثار، نظرت جنبا إلى جنب مع النتائج الوراثية الحديثة في الأدب، تشير إلى فرضية الوراثية ربما الملاحظات المتباينة توحيد وجدت في أسر الأفراد مع

http://aut.sagepub.com/content/11/2/135.short

رافت ابراهيم
07-24-2015, 08:00 PM
السيروتونين

السيروتونين هو مادة كيميائية في الدماغ الرئيسية التي تم تحديدها في مشاكل وظيفية في ASD وAD / HD. يتم السيروتونين من التربتوفان مع مساعدة من فيتامين C، الفولات والحديد والكالسيوم وفيتامين B6. التربتوفان هو حمض أميني، والذي يعد لبنة من البروتين. الأطفال الذين يعانون من اضطرابات النمو غالبا ما تظهر نقص الأحماض الأمينية بما في ذلك التربتوفان. كما أن لديها القدرة على تحويل نحو فعال B6 لانها P5P النموذج النشط.

**
السيروتونين هو المسؤول عن تنظيم:

تعلم
ذاكرة
الإدراك الحسي
حساسية الضوضاء
مزاج
السلوك
نوم
شهية
*
*
الدوبامين

وهناك حاجة الدوبامين وظيفة أساسية في الدماغ. مستقبلات الدوبامين لها شكل غير طبيعي في الأطفال الذين يعانون AD / HD. تقدم دورة مثيلة الوقود الأساسي لمستقبلات الدوبامين في الدماغ. الأطفال الذين يعانون من التوحد وADHD غالبا ما يكون التقلبات في نظام الدوبامين بهم. مستويات الدوبامين المنخفضة تضعف الانتباه والتركيز. مستويات الدوبامين عالية تسبب العقل لسباق وزيادة الإدراك الحسي الذي يسبب الحمل الزائد على قدرة الدماغ على معالجة. ويتم إنتاج الدوبامين من الأحماض الأمينية التيروسين مع مساعدة من الحديد، وفيتامين C، الفولات، فيتامين B6 وtetrahydrobiopterin.

*
الدوبامين هو المسؤول عن تنظيم:

حساسية ومعالجة المعلومات
تصور التغيير
معلومات ترحيل
وظائف الدماغ الأساسية - الإدراك
حافز
الردود العاطفية
الاهتمام والتركيز
*

*GABA والغلوتامات

GABA هو الناقل العصبي مهدئ. يتم إنشاؤه من الغلوتامات بمساعدة B6 والزنك والتورين. وقد حددت البحوث في الدماغ التوحد خلل في الغلوتامات لمستقبلات GABA. ويعتقد أن مستويات نقص من GABA أو مشاكل مع مستقبلات GABA للعب دور في عناصر مثير للتوحد وADHD.
تحديد ومعالجة المشاكل مع أنظمة العصبي هو عنصر أساسي لمعالجة الطبية الحيوية من اضطراب طيف التوحد وADHD فضلا عن العديد من الاضطرابات النمائية الأخرى.

رافت ابراهيم
07-25-2015, 07:01 PM
تفعيل الوراء مستقبلات NMDA قبل المشبكي يعزز الافراج GABA في المخيخ نقاط الاشتباك العصبي خلية عصبون-العصبية

http://www.nature.com/neuro/journal/v7/n5/full/nn1227.html

https://translate.google.com/translate?sl=auto&tl=ar&js=y&prev=_t&hl=en&ie=UTF-8&u=http%3A%2F%2Fwww.nature.com%2Fneuro%2Fjournal%2F v7%2Fn5%2Ffull%2Fnn1227.html&edit-text=

رافت ابراهيم
07-25-2015, 07:15 PM
http://ajpregu.physiology.org/content/286/5/R927


https://translate.google.com/translate?sl=auto&tl=ar&js=y&prev=_t&hl=en&ie=UTF-8&u=http%3A%2F%2Fajpregu.physiology.org%2Fcontent%2F 286%2F5%2FR927&edit-text=

رافت ابراهيم
07-25-2015, 07:21 PM
Did you mean: Secretin Effects on Cerebellum-Dependent Motor Learning in Schizophrenia
تأثيرات سيكريتين على مخيخي التي تعتمد على التعلم الحركي في الفصام




Did you mean: Abstract Section:Next section Objective: Pervasive cognitive deficits in schizophrenia are a major cause of disability among individuals with the disorder. One such deficit is the loss of effective associative learning, which is readily assessed via eye-blink conditioning procedures. The authors examined the efficacy of secretin, a hormonal agonist for the prototype group B G-protein-coupled receptors, in ameliorating eye-blink conditioning deficits in schizophrenia patients. Method: Immediately following a pretreatment delay eye-blink conditioning recording session, 25 individuals with schizophrenia received either secretin (RG1068; 20 μg/kg [N=15]) or a saline placebo (20 μg/kg [N=10]) subcutaneously in a double-blind fashion. Comparison groups were formed by yoking pairs of subjects on the basis of performance during the pretreatment baseline eye-blink conditioning recording session, and thus 20 subjects underwent further analysis. Secretin was selected because eye-blink conditioning depends on the release of Purkinje cell inhibition on deep nuclei of the cerebellum and recent findings indicate that secretin is endogenously released in the cerebellum, where it acts as a retrograde messenger and neuromodulator on basket and Purkinje cells. Results: Eye-blink conditioning was significantly improved at 2 and 24 hours after secretin administration but not after treatment with placebo. These results are consistent with evidence of intracellular signaling abnormalities in the pathophysiology of schizophrenia and indicate a possible role for secretin in modulating cerebellar-mediated classically conditioned learning. Conclusion: If cerebellar abnormalities in individuals with schizophrenia are associated with fundamental mechanisms and symptoms of the disorder, as suggested by the cognitive dysmetria model, then cerebellar-targeted treatments may provide a novel approach to treatment for schizophrenia. Theoretical and empirical evidence suggest that the cerebellum plays a role in the mechanisms and symptoms underlying schizophrenia. Evidence of cerebellar involvement in perceptual timing, in addition to the role of the cerebellum in motor coordination, has prompted speculation that it is a dedicated system for representing time in psychological as well as motor domains (1) . The cognitive dysmetria model of schizophrenia (2 , 3) posits that some symptoms of the disorder may arise from abnormal temporal coordination of neural processes underlying cognition. Empirical support for this model derives from studies suggesting that cerebellar structure and function are abnormal in individuals with schizophrenia (4 , 5) and that cerebellar abnormalities are associated with poor long-term outcome (6) and greater cognitive dysfunction (7) among patients with the disorder. It is unlikely that a single mechanism can explain the diverse symptoms of schizophrenia. Instead, different symptom domains probably possess unique targets for treatment. Hence, recent research has focused on targeted treatments for various cognitive symptoms of the disorder. For example, early pharmacological data suggest that nicotinic alpha 7 subunit selective cholinergic agents may improve attentional deficits (8) and muscarinic M 1 receptor agents may improve verbal learning and short-term memory (9) . However, little is known about potential therapeutic targets in the cerebellum. An increasing volume of literature suggests that the neuropeptide secretin plays a neuromodulatory role in the cerebellum (10 , 11) . Sheitman et al. (12) reported clinical improvement in some schizophrenia patients following the administration of secretin. It is possible that enhanced cerebellar function following secretin administration contributed to this improvement. One of the best ways to assess cerebellar function is via eye-blink conditioning, wherein a conditioned stimulus, such as a tone, is paired with an unconditioned stimulus, such as an air puff to the eye. The unconditioned stimulus air puff evokes a reflexive eye-blink, which is the unconditioned response. When the conditioned stimulus is repeatedly paired with the unconditioned stimulus, a conditioned response (an eye-blink) develops prior to the onset of the unconditioned stimulus air puff. This conditioned response requires temporal precision and is therefore an ideal test of the integrity of cerebellar timing mechanisms. Importantly, prominent abnormalities during this task have been found in individuals with schizophrenia (13 – 17) . Moreover, eye-blink conditioning responses may be mediated by neurotransmitter systems on which secretin acts. Although secretin, a hormonal agonist for the prototype group B G-protein-coupled receptors, was the first recognized human hormone and its gastrointestinal functions have been widely studied, relatively little is known about its effects and mechanisms of action in the CNS. Animal models indicate that secretin is endogenously released in the cerebellum (10 , 11 , 18) . Yung et al. (10) showed that secretin is present in the soma and dendrites of Purkinje cells and secretin receptors are present on basket and Purkinje cells in the cerebellar cortex. Moreover, electrophysiological evidence has demonstrated that secretin increases the amplitude of spontaneous and evoked inhibitory postsynaptic currents that originate from interneurons and are recorded from Purkinje cells and decreases the paired-pulse ratio of the evoked inhibitory postsynaptic currents. Accordingly, secretin appears to increase the firing of presynaptic neurons, which then inhibit the Purkinje cells by selectively facilitating inhibitory gamma-aminobutyric acid (GABA)-ergic inputs via a presynaptic and cyclic adenosine 3′,5′-monophosphate (cAMP)-dependent mechanism. These findings suggest that secretin is synthesized in Purkinje cells and then released following depolarization to promote recurrent inhibition, which stabilizes these cells via facilitated GABA-ergic afferent activity originating from presynaptic basket cells. Secretin’s mechanism of action appears to be similar to a recently discovered endocannabinoid-mediated retrograde signaling mechanism termed depolarization-induced suppression of inhibition (19) . However, in the case of secretin, depolarization of Purkinje cells increases, rather than decreases, inhibitory input to the Purkinje cells. Taken together, this evidence constitutes a strong argument for a neuromodulatory role of secretin in the cerebellum. Additionally, given the evidence of secretin’s effects in cerebellar cellular function and its proposed mechanism of action on Purkinje cells, eye-blink conditioning methodology is well suited for examining the CNS effects of secretin in humans. This objective is an important one, since secretin has not been demonstrated to influence human CNS function, although other members of the same peptide family act as neuropeptides (10) . The centrality of the cerebellum in acquiring eye-blink responses has been demonstrated in both nonhuman (20 – 24) and human studies (25 – 27) . Although the hippocampus, amygdala, and frontal regions may modulate conditioned response acquisition and performance, cerebellar lesions alone prevent learning of conditioned responses and abolish previously learned responses (28) . Moreover, eye-blink conditioning magnitude correlates with cerebellar volume (26) . The cerebellar cortex acts on the deep cerebellar nuclei—the only source of cerebellar output—exclusively through the inhibitory effects of Purkinje cells on these nuclei. Consequently, populations of Purkinje cells are thought to directly affect conditioned response rates by facilitating or depressing output of the deep nuclei. Given evidence that secretin inhibits Purkinje cells by facilitating GABA-ergic effects of basket cells on Purkinje cells (10) , we predicted that secretin administration would enhance eye-blink conditioning. Specifically, secretin should act to inhibit Purkinje cells, thus releasing their inhibition (i.e., increasing the gain) on the conditioned response generating deep nuclei. Abnormalities in the acquisition and timing of eye-blink conditioning have been widely reported in studies of schizophrenia (13 – 17) . Although studies of delay eye-blink conditioning with small sample sizes of schizophrenia patients have reported no differences in the percentage of conditioned responses (15) or facilitation (16 , 17) , a recent study in our laboratory (unpublished data available upon request from Bolbecker AR et al.) found impaired conditioning in a large sample of schizophrenia patients (N=62), replicating previous studies of eye-blink conditioning in schizophrenia (13 , 14) . Importantly, repeated eye-blink conditioning training across multiple independent sessions does not appear to significantly improve eye-blink conditioning in patients with schizophrenia, pointing to the refractory nature of the cerebellar-mediated learning deficit in the disorder. Previous research indicates specific roles for secretin and its receptors in the inhibition of cerebellar Purkinje cells (10) . This intriguing finding, combined with extensive knowledge of cerebellar mechanisms underlying eye-blink conditioning, led to the important prediction that secretin administration would increase conditioned eye-blink responses, which would be clearly demonstrated in populations such as schizophrenia patients, in whom profound eye-blink conditioning deficits have been reported. In the present study, a double-blind, placebo-controlled, between-subjects design indicated that subcutaneous administration of secretin significantly increased eye-blink conditioning in individuals diagnosed with schizophrenia.
AbstractSection: القسم التالي
الهدف: العجز المعرفي منتشرة في الفصام هي سبب رئيسي للعجز بين الأفراد المصابين بهذا الاضطراب. واحدة هذا العجز هو فقدان التعلم النقابي الفعال، والذي يتم تقييمه بسهولة عن طريق إجراءات تكييف العين وميض. فحص الباحثون أن فعالية سيكريتين، ناهض الهرموني للمجموعة النموذج B مستقبلات البروتين يقترن G، في تخفيف العجز تكييف العين وميض في مرضى الفصام. الطريقة: بعد تسجيل الدورة تكييف العين وميض تأخير المعالجة على الفور، 25 من المصابين بالفصام تلقى إما سيكريتين (RG1068، و 20 ميكروغرام / كغ [N = 15]) أو دواء وهميا المالحة (20 ميكروغرام / كغ [N = 10]) تحت الجلد بطريقة مزدوجة التعمية. تم تشكيل مجموعات المقارنة yoking أزواج من الموضوعات على أساس الأداء خلال خط الأساس تسجيل الدورة تكييف العين وميض المعالجة، وبالتالي خضع 20 شخصا مزيد من التحليل. وقد تم اختيار سيكريتين لتكييف العين طرفة يعتمد على الإفراج عن العصبية تثبيط الخلايا على نواة عميقة من المخيخ والنتائج الأخيرة تشير إلى أن سيكريتين يتم تحريرها التطور الطبيعي في المخيخ، حيث يعمل كرسول إلى الوراء ومعدل عصبي في سلة والخلايا العصبية. النتائج: تم تكييف العين وميض تحسنت بشكل ملحوظ في 2 و 24 ساعة بعد تناوله سيكريتين ولكن ليس بعد العلاج بالدواء الوهمي. هذه النتائج تتفق مع الأدلة من تشوهات يشير الخلايا في الفيزيولوجيا المرضية لمرض انفصام الشخصية وتشير إلى وجود دور محتمل للسيكريتين في تحوير التعلم بوساطة المخيخ مكيفة كلاسيكي. الخلاصة: إذا ترتبط تشوهات المخيخ في الأفراد المصابين بالفصام مع الآليات وأعراض اضطراب الأساسية، على النحو الذي اقترحه نموذج خلل القياس المعرفي، ثم قد توفر العلاجات المستهدفة المخيخ نهجا جديدا لعلاج الفصام.

الأدلة النظرية والتجريبية تشير إلى أن المخيخ يلعب دورا في آليات وأعراض الفصام الكامنة. أدلة على تورط المخيخ في توقيت الإدراك الحسي، بالإضافة إلى دور المخيخ في التنسيق الحركي، ودفعت تكهنات بأنه هو نظام مخصص لتمثيل الوقت في النفسية فضلا عن المجالات ذات المحركات (1). نموذج خلل القياس المعرفي الفصام (2، 3) يفترض أن بعض أعراض هذا الاضطراب قد تنشأ من التنسيق الزمني غير طبيعي من العمليات العصبية الكامنة وراء الإدراك. دعما تجريبيا لهذا النموذج مستمد من الدراسات التي تشير إلى أن هيكل المخيخ وظيفة غير طبيعية في الأفراد المصابين بالفصام (4، 5) والتي تشوهات دماغ ترتبط مع سوء النتائج طويلة الأمد (6) وزيادة الخلل المعرفي (7) بين المرضى الذين يعانون من هذا الاضطراب.

فمن غير المرجح أن آلية واحدة يمكن أن يفسر الأعراض المختلفة للمرض انفصام الشخصية. بدلا من ذلك، المجالات أعراض مختلفة ربما تمتلك أهدافا فريدة من نوعها لتلقي العلاج. وبالتالي، ركزت البحوث التي أجريت مؤخرا على العلاجات المستهدفة لمختلف الأعراض المعرفية للاضطراب. على سبيل المثال، تشير البيانات الدوائية المبكرة التي النيكوتينية ألفا 7 الوحيدات وكلاء الكوليني الانتقائي قد تحسن عجز الإنتباه (8) والمسكارينية M 1 كلاء مستقبلات قد يحسن التعلم وعلى المدى القصير اللفظية الذاكرة (9). ومع ذلك، لا يعرف الكثير عن الأهداف العلاجية المحتملة في المخيخ.

تزايد حجم الأدب تشير إلى أن سيكريتين نيوروبيبتيدي تلعب دورا neuromodulatory في المخيخ (10، 11). Sheitman وآخرون. (12) عن تحسن سريري في بعض المرضى بالفصام التالية إدارة سيكريتين. فمن الممكن أن تعزيز وظيفة المخيخ التالية الإدارة سيكريتين ساهمت في هذا التحسن.

واحدة من أفضل الطرق لتقييم وظيفة المخيخ هو عن طريق تكييف العين طرفة، حيث حافزا مكيفة، مثل لهجة، ويقترن مع المثير غير الشرطي، مثل نفخة الهواء للعين. ودون شروط نفخة الهواء التحفيز تثير على الانعكاسي العين طرفة، وهو استجابة من دون شروط. عندما يقترن المثير الشرطي مرارا وتكرارا مع المثير غير الشرطي، استجابة مكيفة (كلمح البصر) تطور قبل بداية غير المشروطة نفخة الهواء التحفيز. يتطلب هذا الرد مكيفة الدقة الزمنية وبالتالي فهو اختبار مثالية للسلامة آليات توقيت المخيخ. الأهم من ذلك، تم العثور على التشوهات البارزة خلال هذه المهمة في الأفراد المصابين بالفصام (13-17). وعلاوة على ذلك، قد يكون توسط الردود تكييف العين وميض من قبل أنظمة النواقل العصبية التي سيكريتين الأعمال.

على الرغم من سيكريتين، ناهض الهرموني للمجموعة النموذج B مستقبلات البروتين يقترن G، كان أول هرمون الإنسان المعترف بها، وقد تم دراسة وظائفها الجهاز الهضمي على نطاق واسع، والقليل نسبيا هو معروف عن آثاره وآليات العمل في الجهاز العصبي المركزي. النماذج الحيوانية تشير إلى أن سيكريتين يتم تحريرها التطور الطبيعي في المخيخ (10، 11، 18). يونغ وآخرون. (10) أن سيكريتين موجودة في سوما والتشعبات من الخلايا العصبية والمستقبلات سيكريتين موجودة في سلة والخلايا العصبية في قشرة المخ. وعلاوة على ذلك، وقد أثبتت الأدلة الكهربية التي سيكريتين يزيد من اتساع التيارات بعد المشبكي المثبطة عفوية وأثار التي تنشأ من interneurons وتسجل من الخلايا العصبية ويقلل من نسبة إقران النبض من التيارات بعد المشبكي المثبطة أثار. وفقا لذلك، تظهر سيكريتين إلى زيادة إطلاق الخلايا العصبية قبل المشبكي، الذي ثم تمنع الخلايا العصبية من خلال تسهيل انتقائي المثبطة الغاما غاما حمض (GABA) مدخلات -ergic عبر الأدينوزين الحلقي قبل المشبكي و3 '، 5'-الأدينوزين (مخيم) معتمد على آلية. وتشير هذه النتائج إلى أن سيكريتين يتم تصنيعه في الخلايا العصبية، ثم أطلق سراحه الاستقطاب التالية لتعزيز تثبيط المتكررة، والتي تستقر هذه الخلايا عبر سهلت-GABA ergic النشاط وارد تنشأ من خلايا سلة قبل المشبكي. تظهر آلية سيكريتين في العمل لتكون مشابهة ليطلق آلية يشير إلى الوراء endocannabinoid بوساطة اكتشفت مؤخرا قمع الاستقطاب الناجم عن تثبيط (19). ومع ذلك، في حالة سيكريتين، الاستقطاب من الخلايا العصبية الزيادات، بدلا من النقصان، ومدخلات المثبطة للخلايا العصبية. مجتمعة، هذه الأدلة يشكل حجة قوية لدور neuromodulatory من سيكريتين في المخيخ. بالإضافة إلى ذلك، وبالنظر إلى الأدلة من آثار سيكريتين في وظيفة الخلايا المخيخ والآلية المقترحة عملها على الخلايا العصبية، ومنهجية تكييف العين وميض هي مناسبة تماما لدراسة آثار CNS من سيكريتين في البشر. هذا الهدف هو واحد مهم، حيث لم يثبت سيكريتين للتأثير على الإنسان وظيفة الجهاز العصبي المركزي، على الرغم من أن أعضاء آخرين من نفس الفعل الأسرة الببتيد كما نيوروببتيد (10). وقد تجلى مركزية من المخيخ في الحصول على ردود العين وميض في كل من غير البشرية (20-24) والدراسات الإنسانية (25 - 27). على الرغم من أن الحصين، اللوزة، والمناطق الأمامية قد تعدل مشروطة اكتساب الاستجابة والأداء، والآفات المخيخ وحدها تمنع التعلم من الاستجابات مكيفة وإلغاء تعلمت سابقا الردود (28). وعلاوة على ذلك، العين وميض تكييف حجم يرتبط حجم المخيخ (26). أعمال قشرة المخ على نوى-والمخيخ المصدر الوحيد العميق للدماغ الانتاج حصرا من خلال الآثار المثبطة للخلايا العصبية على هذه النوى. ونتيجة لذلك، ويعتقد السكان من الخلايا العصبية تؤثر مباشرة معدلات استجابة مشروطة من خلال تسهيل أو الاكتئاب الناتج من نوى عميقة. نظرا أدلة على أن سيكريتين يمنع الخلايا العصبية من خلال تسهيل آثار GABA ergic الخلايا سلة على الخلايا العصبية (10)، توقعنا أن إدارة سيكريتين من شأنه أن يعزز تكييف العين وميض. على وجه التحديد، ينبغي سيكريتين تعمل على تثبيط الخلايا العصبية، وبالتالي الإفراج عن تثبيط لهم (أي زيادة أرباح) على استجابة مشروطة توليد نوى عميقة. وقد تم على نطاق واسع تشوهات في اقتناء وتوقيت تكييف العين وميض في الدراسات الفصام (13-17). على الرغم من وأفادت الدراسات تأخير تكييف العين طرفة مع أحجام عينة صغيرة من مرضى الفصام لا توجد فروق في نسبة الردود مشروطة (15) أو تيسير (16، 17)، دراسة حديثة في مختبرنا (بيانات غير منشورة المتاحة بناء على طلب من Bolbecker AR آخرون.) وجدت تكييف ضعف في عينة كبيرة من المرضى بالفصام (N = 62)، تكرار الدراسات السابقة للتكييف العين وميض في انفصام الشخصية (13، 14). الأهم من ذلك، لا يظهر المتكررة العين طرفة التدريب تكييف عبر جلسات متعددة مستقلة إلى حد كبير تحسين تكييف العين وميض في المرضى الذين يعانون من مرض انفصام الشخصية، مشيرا إلى الطبيعة الحرارية للعجز التعلم بوساطة المخيخ في الفوضى. يشير بحث سابق أدوار محددة لسيكريتين ومستقبلاته في تثبيط الخلايا العصبية للدماغ (10). أدى هذا الاكتشاف مثير للاهتمام، جنبا إلى جنب مع معرفة واسعة من الآليات الأساسية للدماغ تكييف العين وميض، إلى التنبؤ المهم أن الإدارة سيكريتين سيزيد الفعل المكيفة العين طرفة، الذي من شأنه أن يكون أظهر بشكل واضح في السكان مثل مرضى الفصام، ومنهم عيان عميقة وقد تم الإبلاغ عن حالات العجز تكييف وميض. في هذه الدراسة، مزدوجة التعمية، وهمي تسيطر عليها، وأشار بين المواضيع-تصميم هذه الإدارة تحت الجلد من سيكريتين زيادة كبيرة تكييف العين وميض في الأفراد تشخيص الفصام.
Wrong?

http://ajp.psychiatryonline.org/doi/10.1176/appi.ajp.2008.08040597

رافت ابراهيم
07-25-2015, 07:22 PM
الأدلة النظرية والتجريبية تشير إلى أن المخيخ يلعب دورا في آليات وأعراض الفصام الكامنة. أدلة على تورط المخيخ في توقيت الإدراك الحسي، بالإضافة إلى دور المخيخ في التنسيق الحركي، ودفعت تكهنات بأنه هو نظام مخصص لتمثيل الوقت في النفسية فضلا عن المجالات ذات المحركات (1). نموذج خلل القياس المعرفي الفصام (2، 3) يفترض أن بعض أعراض هذا الاضطراب قد تنشأ من التنسيق الزمني غير طبيعي من العمليات العصبية الكامنة وراء الإدراك. دعما تجريبيا لهذا النموذج مستمد من الدراسات التي تشير إلى أن هيكل المخيخ وظيفة غير طبيعية في الأفراد المصابين بالفصام (4، 5) والتي تشوهات دماغ ترتبط مع سوء النتائج طويلة الأمد (6) وزيادة الخلل المعرفي (7) بين المرضى الذين يعانون من هذا الاضطراب.

فمن غير المرجح أن آلية واحدة يمكن أن يفسر الأعراض المختلفة للمرض انفصام الشخصية. بدلا من ذلك، المجالات أعراض مختلفة ربما تمتلك أهدافا فريدة من نوعها لتلقي العلاج. وبالتالي، ركزت البحوث التي أجريت مؤخرا على العلاجات المستهدفة لمختلف الأعراض المعرفية للاضطراب. على سبيل المثال، تشير البيانات الدوائية المبكرة التي النيكوتينية ألفا 7 الوحيدات وكلاء الكوليني الانتقائي قد تحسن عجز الإنتباه (8) والمسكارينية M 1 كلاء مستقبلات قد يحسن التعلم وعلى المدى القصير اللفظية الذاكرة (9). ومع ذلك، لا يعرف الكثير عن الأهداف العلاجية المحتملة في المخيخ.

تزايد حجم الأدب تشير إلى أن سيكريتين نيوروبيبتيدي تلعب دورا neuromodulatory في المخيخ (10، 11). Sheitman وآخرون. (12) عن تحسن سريري في بعض المرضى بالفصام التالية إدارة سيكريتين. فمن الممكن أن تعزيز وظيفة المخيخ التالية الإدارة سيكريتين ساهمت في هذا التحسن.

واحدة من أفضل الطرق لتقييم وظيفة المخيخ هو عن طريق تكييف العين طرفة، حيث حافزا مكيفة، مثل لهجة، ويقترن مع المثير غير الشرطي، مثل نفخة الهواء للعين. ودون شروط نفخة الهواء التحفيز تثير على الانعكاسي العين طرفة، وهو استجابة من دون شروط. عندما يقترن المثير الشرطي مرارا وتكرارا مع المثير غير الشرطي، استجابة مكيفة (كلمح البصر) تطور قبل بداية غير المشروطة نفخة الهواء التحفيز. يتطلب هذا الرد مكيفة الدقة الزمنية وبالتالي فهو اختبار مثالية للسلامة آليات توقيت المخيخ. الأهم من ذلك، تم العثور على التشوهات البارزة خلال هذه المهمة في الأفراد المصابين بالفصام (13-17). وعلاوة على ذلك، قد يكون توسط الردود تكييف العين وميض من قبل أنظمة النواقل العصبية التي سيكريتين الأعمال.

على الرغم من سيكريتين، ناهض الهرموني للمجموعة النموذج B مستقبلات البروتين يقترن G، كان أول هرمون الإنسان المعترف بها، وقد تم دراسة وظائفها الجهاز الهضمي على نطاق واسع، والقليل نسبيا هو معروف عن آثاره وآليات العمل في الجهاز العصبي المركزي. النماذج الحيوانية تشير إلى أن سيكريتين يتم تحريرها التطور الطبيعي في المخيخ (10، 11، 18). يونغ وآخرون. (10) أن سيكريتين موجودة في سوما والتشعبات من الخلايا العصبية والمستقبلات سيكريتين موجودة في سلة والخلايا العصبية في قشرة المخ. وعلاوة على ذلك، وقد أثبتت الأدلة الكهربية التي سيكريتين يزيد من اتساع التيارات بعد المشبكي المثبطة عفوية وأثار التي تنشأ من interneurons وتسجل من الخلايا العصبية ويقلل من نسبة إقران النبض من التيارات بعد المشبكي المثبطة أثار. وفقا لذلك، تظهر سيكريتين إلى زيادة إطلاق الخلايا العصبية قبل المشبكي، الذي ثم تمنع الخلايا العصبية من خلال تسهيل انتقائي المثبطة الغاما غاما حمض (GABA) مدخلات -ergic عبر الأدينوزين الحلقي قبل المشبكي و3 '، 5'-الأدينوزين (مخيم) معتمد على آلية. وتشير هذه النتائج إلى أن سيكريتين يتم تصنيعه في الخلايا العصبية، ثم أطلق سراحه الاستقطاب التالية لتعزيز تثبيط المتكررة، والتي تستقر هذه الخلايا عبر سهلت-GABA ergic النشاط وارد تنشأ من خلايا سلة قبل المشبكي. تظهر آلية سيكريتين في العمل لتكون مشابهة ليطلق آلية يشير إلى الوراء endocannabinoid بوساطة اكتشفت مؤخرا قمع الاستقطاب الناجم عن تثبيط (19). ومع ذلك، في حالة سيكريتين، الاستقطاب من الخلايا العصبية الزيادات، بدلا من النقصان، ومدخلات المثبطة للخلايا العصبية. مجتمعة، هذه الأدلة يشكل حجة قوية لدور neuromodulatory من سيكريتين في المخيخ. بالإضافة إلى ذلك، وبالنظر إلى الأدلة من آثار سيكريتين في وظيفة الخلايا المخيخ والآلية المقترحة عملها على الخلايا العصبية، ومنهجية تكييف العين وميض هي مناسبة تماما لدراسة آثار CNS من سيكريتين في البشر. هذا الهدف هو واحد مهم، حيث لم يثبت سيكريتين للتأثير على الإنسان وظيفة الجهاز العصبي المركزي، على الرغم من أن أعضاء آخرين من نفس الفعل الأسرة الببتيد كما نيوروببتيد (10). وقد تجلى مركزية من المخيخ في الحصول على ردود العين وميض في كل من غير البشرية (20-24) والدراسات الإنسانية (25 - 27). على الرغم من أن الحصين، اللوزة، والمناطق الأمامية قد تعدل مشروطة اكتساب الاستجابة والأداء، والآفات المخيخ وحدها تمنع التعلم من الاستجابات مكيفة وإلغاء تعلمت سابقا الردود (28). وعلاوة على ذلك، العين وميض تكييف حجم يرتبط حجم المخيخ (26). أعمال قشرة المخ على نوى-والمخيخ المصدر الوحيد العميق للدماغ الانتاج حصرا من خلال الآثار المثبطة للخلايا العصبية على هذه النوى. ونتيجة لذلك، ويعتقد السكان من الخلايا العصبية تؤثر مباشرة معدلات استجابة مشروطة من خلال تسهيل أو الاكتئاب الناتج من نوى عميقة. نظرا أدلة على أن سيكريتين يمنع الخلايا العصبية من خلال تسهيل آثار GABA ergic الخلايا سلة على الخلايا العصبية (10)، توقعنا أن إدارة سيكريتين من شأنه أن يعزز تكييف العين وميض. على وجه التحديد، ينبغي سيكريتين تعمل على تثبيط الخلايا العصبية، وبالتالي الإفراج عن تثبيط لهم (أي زيادة أرباح) على استجابة مشروطة توليد نوى عميقة. وقد تم على نطاق واسع تشوهات في اقتناء وتوقيت تكييف العين وميض في الدراسات الفصام (13-17). على الرغم من وأفادت الدراسات تأخير تكييف العين طرفة مع أحجام عينة صغيرة من مرضى الفصام لا توجد فروق في نسبة الردود مشروطة (15) أو تيسير (16، 17)، دراسة حديثة في مختبرنا (بيانات غير منشورة المتاحة بناء على طلب من Bolbecker AR آخرون.) وجدت تكييف ضعف في عينة كبيرة من المرضى بالفصام (N = 62)، تكرار الدراسات السابقة للتكييف العين وميض في انفصام الشخصية (13، 14). الأهم من ذلك، لا يظهر المتكررة العين طرفة التدريب تكييف عبر جلسات متعددة مستقلة إلى حد كبير تحسين تكييف العين وميض في المرضى الذين يعانون من مرض انفصام الشخصية، مشيرا إلى الطبيعة الحرارية للعجز التعلم بوساطة المخيخ في الفوضى. يشير بحث سابق أدوار محددة لسيكريتين ومستقبلاته في تثبيط الخلايا العصبية للدماغ (10). أدى هذا الاكتشاف مثير للاهتمام، جنبا إلى جنب مع معرفة واسعة من الآليات الأساسية للدماغ تكييف العين وميض، إلى التنبؤ المهم أن الإدارة سيكريتين سيزيد الفعل المكيفة العين طرفة، الذي من شأنه أن يكون أظهر بشكل واضح في السكان مثل مرضى الفصام، ومنهم عيان عميقة وقد تم الإبلاغ عن حالات العجز تكييف وميض. في هذه الدراسة، مزدوجة التعمية، وهمي تسيطر عليها، وأشار بين المواضيع-تصميم هذه الإدارة تحت الجلد من سيكريتين زيادة كبيرة تكييف العين وميض في الأفراد تشخيص الفصام.

MethodSection: قسم sectionNext السابق
المشاركين
تم تجنيد خمسة وعشرين الأفراد الذين اجتمعوا معايير الفصام باستخدام المقابلة السريرية المنظمة لDSM-IV (29). وقدم المشاركون موافقة خطية مستنيرة وإجراءات الدراسة المنجزة. وبما أن هذه دراسة الآلية بحتة، ولم تقييم آثار سيكريتين على وضع عصبي وأعراض. متلازمة الإيجابية والسلبية مقياس (PANSS [30]) كانت تستخدم لتقييم شدة الأعراض في الأساس. تم تجنيدهم من 12 موضوعات أخرى ولكن لم يدرس، منذ فشل هذه الموضوعات واحد على الأقل اختبار فحص (على سبيل المثال، البول شاشة المخدرات) أو التقييمات المعالجة الأساسية تكتمل إلا. في حالة واحدة، واحدة موضوع الذي تم تعيينه بشكل عشوائي لإدارة سيكريتين أظهر ارتفاعات كبيرة في ضغط الدم بعد الحقن تحت الجلد. تم رصد هذا الموضوع حتى عاد ضغط الدم إلى مستويات سابق للحقن، التي وقعت في اليوم نفسه، وأكمل المشاركة في الدراسة. تم توزيعهم عشوائيا لتلقي إما سيكريتين (N = 15) أو وهمي المالحة (N = 10) تحت الجلد في تصميم مزدوجة التعمية. بعد أن تم اختبار جميع المواد الدراسية وكان كميا تكييف العين وميض، ورفع المكفوفين وتم تشكيل مجموعتين المقارنة (سيكريتين مقابل المالحة) من خلال yoking أزواج من الموضوعات على أساس الأداء أثناء سوى المعالجة الأساسية تسجيل الدورة تكييف العين وميض. هذا الإجراء، وتستخدم عادة في غير البشر التجارب الدوائية الحيوان، يضمن أن مجموعات المقارنة تعادل على المتغير التابع الأساسي قبل بدء العلاج. وقد أخضع الموضوعات التي تقع 10 نقطة مئوية على المتغير التابع الابتدائي، الذي كان نسبة الفعل المكيفة العين طرفة. وهكذا، قدمت بيانات من 20 شخصا إلى التحليلات الإحصائية. وكانت هذه الموضوعات طبيا العيادات الخارجية مستقر التي لم تتغير لمدة 4 أسابيع على الأقل قبل وأثناء الدراسة الأدوية الموصوفة. ومن بين هذه المواضيع، مرت جميع الشاشات السموم البول لتعاطي المخدرات غير المشروعة. ويقدم الجدول 1 السريرية والديموغرافية والبيانات الدواء لكلا الفريقين العلاج. تشي مربع وحدودي (ر الاختبار) وقد أظهر تحليل النتائج أن المجموعتين لم تختلف إحصائيا على أي من هذه المتغيرات، مع استثناء من الأدوية المضادة للاكتئاب، والتي كانت أكثر انتشارا في المجموعة سيكريتين. ومع ذلك، فإن استخدام مضادات الاكتئاب لا يتماشى مع الأداء تكييف العين وميض في الأساس (ص = -0.06، DF = 20، ص = 0.80). في المتوسط، والموضوعات قد تم قبل تتعرض لتكييف العين وميض 1.7 مرة (SD = 2.1؛ مجموعة = 0-7). في المجموعة سيكريتين، ستة من أصل 10 موضوعات قد المعرضة قبل مقارنة مع خمسة من أصل 10 مواضيع في المجموعة الثانية. وقال إن عددا من الدورات السابقة تكييف العين وميض لا تختلف بين المجموعات (ر = 0.63، DF = 18، ص = 0.54) أو تتطابق مع متوسط النسبة المئوية للاستجابات مشروطة العين وميض في الأساس المعالجة (ص = 0.25، DF = 20 ، ع = 0.46). وعلاوة على ذلك، والموضوعات التي كانت قبل تتعرض لتكييف العين وميض (N = 11) وأولئك الذين لم (N = 9) لم تختلف على خط الأساس المعالجة يعني النسب المئوية للإجابات العين طرفة مشروطة (ر = 1.06، DF = 18، ص = 0.31). جنبا إلى جنب مع تقريرنا نشرت (13) والأخيرة لدينا كبيرة غير منشورة الدراسة (البيانات المتاحة بناء على طلب من Bolbecker AR آخرون)، وكلاهما أبدى عميقة العجز تكييف العين وميض في مرضى الفصام مستقر على نحو مماثل بالنسبة إلى العمر المتطابقة مقارنة nonpsychiatric الموضوعات، هذه التحاليل تبين طبيعة صهر هذا العجز التعلم بوساطة المخيخ بين الأفراد المصابين بالفصام. وكانت معايير الاستبعاد 1) المتزامنة DSM-IV الاعتلال المشترك مع أي الإدمان وباستثناء النيكوتين. 2) شاشة المخدرات البول إيجابي بالنسبة للمواد الخاضعة للرقابة؛ 3) التفكير في الانتحار نشطة؛ 4) وظائف الكبد غير طبيعية (اسبارتاتي ناقلة أو ناقلة ألانين> 2.5 أضعاف الحد الأعلى لل> 1.5 أضعاف الحد الأعلى الطبيعي أو البيليروبين من المعتاد)؛ 5) وظيفة الكلى غير طبيعية (الدم واليوريا والنيتروجين أو الكرياتينين> 1.5 أضعاف الحد الأعلى للطبيعي)؛ 6) وظيفة نخاع العظم الشاذ (خلايا الدم البيضاء العد <4 × 103 / مم 3، الصفائح الدموية <100 × 103 / مم 3، والهيموغلوبين <10 غ / دل)؛ 7) تاريخ من الحساسية تجاه أي من مكونات الدراسة المخدرات؛ 8) مرض عضوي هامة سريريا، بما في ذلك القلب والأوعية الدموية، الكبد، الرئة، عصبية، أو أمراض الكلى أو حالة طبية أخرى. و9) الحمل، الرضاعة الطبيعية، أو رفض استخدام المراقبة الكافية الولادة.

رافت ابراهيم
07-25-2015, 07:24 PM
تصميم وعلاج الجرعات
تم توزيعهم عشوائيا بطريقة مزدوجة التعمية إما سيكريتين أو المالحة وهمي قبل أساسية جلسة تسجيل تكييف العين وميض. كانت تدار العلاج على الفور بعد الدورة الأساسية. وتكرر الدورة تسجيل تكييف العين وميض 2 و 24 ساعة بعد هذا العلاج واحدة. في دراسة سابقة من آثار سيكريتين على انفصام الشخصية، جرعة وريدية من 0،4 ميكروغرام / كغ أسفرت عن نتائج ملتبسة، مع بعض المرضى تظهر تحسنا سريريا (12). وأشير إلى أن الدراسات المستقبلية استخدام جرعات مختلفة. في هذه الدراسة، تم اختيار جرعة من 20 ميكروغرام / كغ من سيكريتين للإدارة تحت الجلد، الذي يقترب من الحد الأقصى لعدد الوريد من 1.0 ميكروغرام / كغ. اعتمادا على احالة المعاملة، تلقى كل موضوع 20 ملغم / كغم من أي RG1068 (Repligen كورب، التايم، ماساشوستس) أو المالحة تحت الجلد. تتألف من 27 الأحماض الأمينية، RG1068 هو الببتيد الاصطناعية 3،039.4- دالتون، وأنها متطابقة في تسلسل الأحماض الأمينية إلى طبيعيا سيكريتين الإنسان ويختلف عن سيكريتين الخنازير في اثنين من الأحماض الأمينية.

تأخير العين الطرفة تكييف العمل والمحفزات
أكملت المواضيع على بعد 28 دقيقة، و 108 للمحاكمة، واحدة جديلة نغمة تأخير العين وميض إجراء تكييف. (على الرغم من عدم الإبلاغ عنها في هذه الدراسة، مخطاط كهربية العضل ثانوي [EMG] جمعت تدابير الصوتية جفل تعديل أيضا ولكن لم تتأثر بشكل موثوق به من قبل إدارة سيكريتين). وفي البداية، ثمانية المحفزات غير المشروطة (المثير غير الشرطي: القرنية نفخة الهواء، 50 ميللي ثانية، قدمت 10 رطل في المصدر) مع فاصل intertrial من 15 ثانية. وجاءت مرحلة الاستحواذ، وتتألف من خمسة كتل من المحاكمات (يعني فترة intertrial = 15 ثانية، مجموعة = 10-20 ثانية). كل كتلة يتضمن 18 المحاكمات التي المثير الشرطي (نغمة 1 كيلو هرتز، 400 ميللي ثانية، مستوى ضغط الصوت: 80 ديسيبل) تم إقران مع المثير غير الشرطي واثنين من التجارب التي تم تقديم المثير الشرطي وحده. في التجارب التي تم إقران المثيرات مشروطة وغير مشروطة، ودون شروط نفخة الهواء التحفيز coterminated مع لهجة التحفيز مكيفة. ومن أجل الحفاظ على الاهتمام بالمواضيع 'في كافة مراحل التجربة، وعرضت صورا محايدة الفوتوغرافي (على سبيل المثال، والمناظر الطبيعية، والأشياء) مختارة من العاطفية نظام الصورة الدولية (31) (مدة 2 ثانية) بين كل محاكمة خلال اقتناء والانقراض مراحل. المواضيع صنفت اللطف من الصور على مقياس من 1-4 باستخدام وسادة استجابة زر. بالإضافة إلى ذلك، فإنها لوحظت عبر شاشة الدائرة المغلقة للتأكد من أن عيونهم ظلت مفتوحة. علقت التجربة لفترة وجيزة إذا تم العثور على علامات التعب من أجل الفاحص للتفاعل مع المواضيع. وكانت هذه الإجراءات متطابقة في كل من الدورات التجريبية الثلاث التالية: الأساس المعالجة، 2 ساعات posttreatment، و 24 ساعة posttreatment.

العين الطرفة تسجيل إجراءات
سجلت-يومض العين باستخدام زوج من القطبين أقطاب تسجيل EMG (حج / حج-CL = 4 مم؛ نموذج TD-23؛ MedAssociated، وسانت ألبانز، فيرمونت) وضعت على العضلات الدويرية الجفنين أسفل كل عين الموضوع، مع قطب الأرض على الجبين. وقدم نفخة الهواء المثير غير الشرطي في العين اليسرى عبر أنابيب النحاس (القطر = 1/16 بوصة) الملصقة على الحافات النظارات وضعت 1 سم بعيدا عن لحاظ الداخلي للعين، تماما بعيدا عن متناول الرموش. أنبوب من البلاستيك (120 بوصة) توصيل أنابيب النحاس على النظارات لتنظيم استقبال الهواء الصف الطبية. واستخدمت إدراج رغوة الأذن (EA-RLINK، AEARO شركة الأنظمة السمعية، انديانابوليس) لعرض نغمة مكيفة التحفيز. سجلت إشارات EMG مستمر طوال كل دورة تسجيل في 2.5 كيلو هرتز، مع SynAmps bioamplifier (تمريرة عالية تصفية = 1 هرتز، مرشح تمرير منخفض = 300 هرتز، كسب = 2500)، وتخزينها لتحليل خارج الخط.

الحد من البيانات
إن تقسيم التسجيلات EMG مستمرة لخلق العهود 1086 ميللي ثانية، التي حدثت خلالها كل محاكمة. تلك الحقب شكلت النشاط EMG التي تبدأ من 500 مللي ثانية قبل تقديم المثير الشرطي، واستمرار ل400 ميللي ثانية خلال التحفيز مكيفة، وإنهاء 186 مللي ثانية بعد المحفزات مكيفة / دون شروط تعويض من أجل القبض على الاستجابة غير المشروطة. تم تطبيق فلتر تمريرة عالية (10 هرتز، 6 ديسيبل / اوكتاف) للبيانات قبل أن يتم تصحيحه وتلطيف باستخدام متوسط ​​التمويه المرجحة نقل 41 نقطة. تم إدخال البيانات إلى DataMunch، لغرض برنامج كمبيوتر ماتلاب مكتوبة لتحليل البيانات تكييف العين وميض (بيانات غير منشورة من قبل الملك DAT وتريسي J، متوفرة عند الطلب من Hetrick WP)، لمزيد من التحليل. حول موضوع-حسب الموضوع ومحاكمة من قبل محاكمة الأساس، تم تسجيل استجابات كما يومض إذا تجاوزت سعة خمسة الانحرافات المعيارية فوق خط الأساس (إطار = 125 مللي ثانية قبل عرض الحوافز مشروط). سجلت ردود مكيفة إذا حدث طرفة بين 100 ميللي ثانية و 350 مللي ثانية بعد مشروط بداية التحفيز، وهو ما يعادل إلى الفترة التي تبدأ من 250 مللي ثانية قبل ظهور المثير غير الشرطي. ردود ألفا، والتي هي انعكاسية الردود اترابطي توجيه EMG إلى نغمة التحفيز مكيفة، تم تقييم ما بين 25 و 100 ميللي ثانية بعد التحفيز مشروط. وصفت المحاكمات التي حدثت يومض عفوية ضمن إطار من 75 ميللي ثانية قبل مشروط عرض لهجة التحفيز إلى 25 ميللي ثانية بعد التحفيز مكيفة محاكمات "سيئة" واستبعادها من مزيد من التحليل.

التحليلات الإحصائية
تم فحص آثار العلاج على تكييف في كل من الدورات الثلاث (خط الأساس المعالجة، 2 ساعات posttreatment، و 24 ساعة posttreatment) في سلسلة من سنتين (المخدرات: سيكريتين، المالحة) بقلم خمسة (كتلة: 1-5 ) كرر تدابير تحليل التباين (ANOVAs). تم فحص آثار العلاج عبر جلسات عمل مع اثنين (المخدرات: سيكريتين، المالحة) بقلم الثلاثة (الدورة: المعالجة، 2 ساعة posttreatment، 24 ساعة posttreatment) تدابير المتكررة ANOVAs. أخيرا، أجريت منفصلة ANOVAs في اتجاه واحد لكل مجموعة العلاج لدراسة الأثر الرئيسي من الدورة (ثلاثة مستويات)، واستخدمت مقارنات البشرى لاستكشاف أي آثار الرئيسية. في كل التحليلات، تم إدخال الجنس باعتباره متغيرا، لأن الموضوعات الإناث أظهرت تكييف أكبر بكثير من المواضيع الذكور. بالإضافة إلى ذلك، تم إدخال عدد السجائر التي يدخنها المواضيع في 1) خلال ال 24 ساعة الماضية، 2) المتوسط ​​في الأسبوع، و3) الشهر الماضي كمتغيرات في التحليلات ولم يغير النتائج المعلنة. وأفادت تقديرات حجم التأثير في شكل ايتا الجزئية 2 (η P 2) القيم، والذي أحجام تأثير صغير هي <0.06، وتتراوح أحجام تأثير متوسطة 0،06-0،14، والأحجام تأثير كبير و> 0.14 (32).

ResultsSection: قسم sectionNext السابق
ويبين الجدول 2 متوسط ​​النسبة المئوية للاستجابات مكيفة العين طرفة لكل دورة. كما هو متوقع، نظرا للإجراءات yoking خط الأساس، وأشارت التحليلات الإحصائية أن متوسط ​​النسبة المئوية الإجمالية من الفعل المكيفة العين وميض في المعالجة الأساسية لا تختلف بين مجموعات العلاج (F = 0.12، DF = 1، ص = 0.73؛ η P 2 = 0.01 ). بالإضافة إلى ذلك، لم يكن هناك أي تأثير الرئيسي للكتلة، ولا كان هناك تفاعل مجموعة كتلة على حدة العلاج. ومع ذلك، في 2 ساعات posttreatment، تكييف الإجمالي في المجموعة سيكريتين كان أعلى بكثير بالمقارنة مع مجموعة المالحة (F = 6.4، DF = 1، ص = 0.02؛ η P 2 = 0.27). لا كان الأثر الرئيسي للكتلة ولا تفاعل مجموعة كتلة على حدة معنوية. في 24 ساعة posttreatment، بقي تكييف الإجمالي في المجموعة سيكريتين أعلى بكثير (F = 5.5، DF = 1، ص = 0.03؛ η P 2 = 0.25). لدراسة تأثير العلاج عبر جلسات (خط الأساس المعالجة، 2 ساعات posttreatment، و 24 ساعة posttreatment)، تم احتساب متوسط ​​النسبة المئوية للاستجابات مشروطة العين طرفة لكل مادة في كل من الدورات الثلاث. أسفرت الإدارة سيكريتين في مستويات أعلى من تكييف في 2 و 24 ساعة posttreatment مقارنة مع مستوياته خلال جلسة تسجيل المعالجة الأساسية، في حين بقي تكييف في المجموعة التي عولجت المالحة دون تغيير نسبيا (الشكل 1). وكشفت التحليلات الإحصائية تأثير الرئيسي للدورة (F = 5.7، DF = 1.9، P = 0.01؛ η P 2 = 0.25)، والأهم من ذلك، تفاعل مجموعة جلسة تلو العلاج (F = 3.5، DF = 1.9، ص = 0.04؛ P 2 = 0.17 η). على الرغم من أن الأثر الرئيسي للعلاج اقترب فقط دلالة إحصائية (F = 3.9، DF = 1، ص = 0.06)، كان مرتبطا مع تقدير تأثير كبير الحجم (η P 2 = 0.17) (32). في المجموعة سيكريتين، وزيادة متوسط ​​في تكييف من خط الأساس إلى 2 ساعة posttreatment (يعني = 10.3٪ [SE = 5.5٪]) اقترب الدلالة (ع = 0.10)، وأصبح يعتد به إحصائيا (P = 0.03) في 24 ساعة posttreatment (يعني = 14.7٪ [SE = 5.4٪]). في المجموعة المالحة، يعني الاختلافات تكييف بين خط الأساس و2 (يعني = 5.7٪ [SE = 5.4٪]) و 24 (يعني = 3.4٪ [SE = 5.4٪]) ساعات posttreatment لم تكن مختلفة إحصائيا. الأهم من ذلك، تحليل nonyoked العينة بأكملها (المجموعة الثانية: N = 10؛ مجموعة سيكريتين: N = 15) أنتجت نفس النمط من النتائج. داخل كل دورة posttreatment، بما في ذلك متوسط ​​النسبة المئوية للاستجابات مشروطة العين وميض في المعالجة الأساسية كما أنتجت متغيرا الاختلافات مجموعة كبيرة عند 2 (p = 0.007) و 24 ساعة (ع = 0.03) posttreatment. عندما تم طرح سابق للحقن نسبة أساسية من مشروطة عشرات استجابة العين وميض من نسبة تال للحقن من الفعل المكيفة العين طرفة، لوحظت اختلافات كبيرة في مجموعة 2 ساعات posttreatment (ع = 0.007) ولكن ليس 24 ساعة posttreatment (ع = 0.28). تشابه متوسط ​​النسبة المئوية للاستجابات مشروطة العين وميض في 2 و 24 ساعة posttreatment يشير إلى أن هذا يعزى على الأرجح إلى زيادة التباين في 24 ساعة posttreatment (الجدول 3). في اثنين اثنين منفصلة (المخدرات: سيكريتين، المالحة) بقلم اثنين (الدورة: 2 ساعات posttreatment، 24 ساعات posttreatment) تدابير المتكررة ANOVAs، لوحظ وجود الأثر الرئيسي للمجموعة سواء عند نسبة الأساسية الفردية مشروط العين وميض تم استخدام المتوسط ​​ردا باعتباره متغيرا (ع = 0.006) وعندما تم طرح نسبة أساسية من المعالجة مشروطة عشرات استجابة العين وميض من نسبة posttreatment من الفعل المكيفة العين وميض في 2 و 24 ساعة posttreatment (ع = 0.04). اتساق الاختلافات مجموعة، داخل وعبر جلسات على حد سواء، وذلك باستخدام هذه الطرق المختلفة للتحليل يجعل حجة دامغة على أن هناك فروقا حقيقية بين المجموعات.

رافت ابراهيم
07-25-2015, 07:25 PM
DiscussionSection: قسم sectionNext السابق
اكتشافنا أن إدارة سيكريتين تحت الجلد زيادة معدل الردود مكيفة في مهمة التعلم النقابي الراسخة بين الأفراد تشخيص الفصام مهم لسببين. أولا، على حد علمنا، فإن هذه النتائج تقدم دليلا السلوكي الأولى التي سيكريتين تؤثر على وظيفة الجهاز العصبي المركزي البشري. وعلاوة على ذلك، فإن الآثار protherapeutic وحظ من سيكريتين على هذا الإجراء تعتمد على المخيخ تكييف تتفق مع الدور المفترض للسيكريتين في المخيخ، على النحو المحدد في نموذج القوارض (10، 11، 18). ثانيا، أن هذه التحسينات في تكييف تعتمد على المخيخ لوحظت في الأفراد المصابين بالفصام، وهو اضطراب نفسي أظهرت في وقت سابق أن يكون العجز تكييف العين طرفة (13، 14)، مهم جدا لأنه اتخذ جنبا إلى جنب مع نموذج حيواني (10، 11، 18.)، والنتائج تشير إلى آلية لهذا العجز. الآثار المفيدة واضحة من الإدارة سيكريتين على معدل تكييف في دراستنا تعطى الجدير بالذكر خصوصا ان 1) أغلبية من المرضى في المجموعة سيكريتين قد تم قبل تتعرض لمهمة تكييف العين وميض لكن تعرض أي آثار الممارسات و2) من المرضى في المجموعة التي عولجت المالحة تعرض أي دليل على زيادة معدلات تكييف، حتى بعد التعرض إلى 270 المحاكمات تكييف في غضون 24 ساعة. وبعبارة أخرى، كانت آثار سيكريتين لإعطاء يذكر طبيعة صهر واضحة من هذا العجز تكييف بوساطة المخيخ في مرضى الفصام. حقيقة أن تم إنذار سيكريتين أن تؤثر التعلم المخيخ التي تعتمد في الفصام أدلة دامغة كبير نظرا يدل على أن المخيخ يلعب دورا في طائفة واسعة من الوظائف النفسية، بما في ذلك العمليات المعرفية والوجدانية (33، 34). كما هو مفصل في الاستعراض Schmahmann (34)، والإسقاطات الطبوغرافية متبادلة تربط المخيخ إلى مناطق الدماغ المتورطين في انفصام الشخصية، مثل المهاد، الجهاز الحوفي، والمنطقة الحركية، منطقة الفص الجبهي، والخلفية الجدارية القشرة. وبالتالي، فقد قيل أن المخيخ يدمج وينسق معلومات من مجالات وظيفية مختلفة (2، 33، 34). وقد تم الإبلاغ عن حالات الشذوذ للدماغ في حالة انفصام الشخصية (5، 35)، بما في ذلك انخفاض حجم المخيخ (7، 36، 37). ومن المثير للاهتمام، وقد ثبت عجز حجم المخيخ أن تكون مؤشرات موثوقة من نتائج على المدى الطويل الفقيرة (6). وعلاوة على ذلك، ترتبط العجز حجم المخيخ لاحظ مع الخلل المعرفي (7)، ودعم أكبر إقراض النظرية القائلة بأن الخلل الوظيفي للدماغ يساهم في خلل القياس المعرفي (2، 3). دور المخيخ في توقيت تشير إلى أن دورها الرئيسي قد يكون لدمج وتنسيق الإشارات العصبية في الوقت المناسب. وهكذا، تشوهات للدماغ في حالة الفصام قد يؤدي إلى discoordination المعلومات الزمنية التي تؤدي إلى أعراض الفصام. اتخذت في سياق الحقائق الراهنة التي سيكريتين تحسين أداء تكييف العين وميض في الأفراد المصابين بالفصام خلال مهمة تعتمد على المخيخ، وهذا النظام نيوروبيبتيدي قد تكون مفيدة كهدف العلاجية لتحسين مكونات المخيخ الإدراك، بإصلاح العجز توقيت في الفصام .

على الرغم من أن النتائج الحالية هي رواية ومثيرة للاهتمام من الناحية النظرية، وهناك العديد من القيود التجريبية للدراسة التي تستدعي المتابعة في البحوث اللاحقة. أولا، على الرغم من أننا محاولة للسيطرة على الاختلافات الأساسية في تكييف كتبها yoking المواضيع على أساس الأداء الأساسي، ومصدر هذه الخلافات وتأثيرها على نتائج غير واضحة. بالإضافة إلى ذلك، أدى الإجراء yoking في خسارة من المواضيع في هذه التحليلات. ومع ذلك، كان ينظر إلى نفس النمط من نتائج العينة الكاملة عندما كانوا يعملون الأساليب الإحصائية البديلة من أجل اتخاذ الاختلافات الأساسية في الاعتبار. وعلاوة على ذلك، كانت هناك اختلافات في الأداء بين المواضيع الذكور والإناث، مما يحد من إمكانية تفسير التحليلات. ومع ذلك، وجدت هذه الاختلافات في الأساس واستمرت طوال فترة الدراسة، مما يوحي بأنهم لا علاقة لحالة المخدرات. وعلاوة على ذلك، تم العثور على أي آثار الجنس على تكييف العين وميض في دراستنا السابقة (13) أو في منطقتنا أكثر حداثة، وأكبر دراسة الفصام (بيانات غير منشورة المتاحة بناء على طلب من Bolbecker AR آخرون). وبالتالي، قد تكون هذه الاختلافات قطعة أثرية من صغر حجم العينة.

وكانت هذه الدراسة بارزة لأنها أظهرت زيادة في معدلات تكييف العين وميض في مجموعة من المرضى بالفصام مستقرة طبيا التالية الإدارة سيكريتين. هذه النتيجة لافت للنظر بشكل خاص، لأن هذا الفريق لم تظهر زيادة في ردود مشروطة حتى بعد التعرض لهذه المهمة بوساطة المخيخ المتكررة. النتائج الحالية إضافة إلى أدلة متزايدة من مساهمة المخيخ إلى الفيزيولوجيا المرضية لمرض انفصام الشخصية وتشير إلى وجود دور محتمل للسيكريتين في تحوير التعلم بوساطة المخيخ مكيفة كلاسيكي.

رافت ابراهيم
07-30-2015, 12:05 AM
http://www.molecularautism.com/content/5/1/45


https://translate.google.com/translate?sl=auto&tl=ar&js=y&prev=_t&hl=en&ie=UTF-8&u=http%3A%2F%2Fwww.molecularautism.com%2Fcontent%2 F5%2F1%2F45&edit-text=

رافت ابراهيم
11-20-2015, 08:46 PM
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/dneu.22044/full

الكلمات الدالة:



انفصام في الشخصية؛
مرض التوحد.
المناعي؛
بيئة؛
تفعيل المناعي للأم



ملخص


الجينات * تفاعلات البيئة تلعب أدوارا حاسمة في ظهور مرض التوحد وانفصام الشخصية الفيزيولوجيا المرضية. في كل من الاضطرابات، وقد وفرت الدراسات جمعية الجينية الأخيرة دليل على الاختلاف مرتبطة مرض في الجينات جهاز المناعة ودراسات التعبير الجيني بعد الوفاة أظهرت تشوهات المناعية المزمنة واسعة في العقول المريضة من الموضوعات. وعلاوة على ذلك، كشفت الدراسات العلامات البيولوجية الطرفية أن كلا النظامين المناعية الفطرية والتكيفية هي dysregulated. في كل الاضطرابات أعراض المرض ترتبط مع ضعف الجهاز المناعي؛ حتى الآن، على التوحد هذه العملية يبدو أن المزمن والمستدام، بينما في الفصام ويتفاقم ذلك أثناء النوبات الحادة. وعلاوة على ذلك، منذ تشوهات المناعة يدوم حتى سن البلوغ والمضادة للالتهابات وكلاء تظهر أن تكون مفيدة، فمن المرجح أن هذه التغيرات المناعية يسهم بفعالية في أعراض المرض. نمذجة هذه التغييرات في الحيوانات تقدم دليلا إضافيا على أن ما قبل الولادة تفعيل المناعي للأم يغير من النمو العصبي ويؤدي إلى التغيرات السلوكية التي هي ذات الصلة لمرض التوحد وانفصام الشخصية. الأدلة المتقاربة تجادل بقوة أن الشتائم في مأمن العصبية النمائية والخلفية الوراثية تتفاعل خطيرة وتؤدي إلى زيادة خطر من مرض التوحد وانفصام الشخصية. مزيد من البحوث في هذه المجالات قد يحسن صحة غربلة قبل الولادة في العائلات وراثيا المعرضين للخطر، وقد تؤدي أيضا إلى استراتيجيات وقائية و / أو علاجية جديدة. © 2012 ايلي الدوريات، وشركة تطوير Neurobiol، 2012



مقدمة


يتميز اضطراب طيف التوحد (ASD) من خلال الأعراض في مجالات التفاعل الاجتماعي، والاتصالات، والمصالح المقيدة والمتكررة والسلوكيات (ماير وآخرون، 2011؛ (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/dneu.22044/full&usg=ALkJrhhxvK3sAGYvh46Ob2WdjKDo2EuAAg#bib64) ​​نوتردام، 2011؛ (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/dneu.22044/full&usg=ALkJrhhxvK3sAGYvh46Ob2WdjKDo2EuAAg#bib76) ​​Ratajczak، 2011). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/dneu.22044/full&usg=ALkJrhhxvK3sAGYvh46Ob2WdjKDo2EuAAg#bib88) في المقابل، المظاهر السريرية للمرض انفصام الشخصية (SCZ) وتشمل الأعراض الإيجابية، والأعراض السلبية والعجز المعرفي (Frangou وموراي، 2000؛ (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/dneu.22044/full&usg=ALkJrhhxvK3sAGYvh46Ob2WdjKDo2EuAAg#bib38) تاندون وآخرون، 2009). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/dneu.22044/full&usg=ALkJrhhxvK3sAGYvh46Ob2WdjKDo2EuAAg#bib113) وعلى الرغم من العروض سريرية مختلفة، وهناك الأسس الفيزيولوجية المرضية مشتركة في كل من هذه الاضطرابات. ASD وSCZ تنشأ نتيجة قوية عوامل الخطر الجينية والبيئية التي تتفاعل بطرق معقدة لإعطاء ارتفاع اثنين من العمليات المرض متميزة. وقد وفرت دراسات التوائم تقديرات التوريث في ASD وSCZ تصل إلى 90 و 80٪ على التوالي، مما يشير إلى أن الاختلافات الوراثية تلعب دورا محوريا في المسببات لهذه الاضطرابات السلوكية (تاندون وآخرون، 2008؛ (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/dneu.22044/full&usg=ALkJrhhxvK3sAGYvh46Ob2WdjKDo2EuAAg#bib112) Geschwind، 2009). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/dneu.22044/full&usg=ALkJrhhxvK3sAGYvh46Ob2WdjKDo2EuAAg#bib43) ومع ذلك، درست دراسة التوأم الأخيرة على وجه التحديد الآثار المحتملة على البيئة في ASD وخلص إلى أن حوالي 58٪ من التوريث ذكر يمكن أن يعزى إلى العوامل البيئية التي تؤثر عادة على أزواج التوأم (Hallmayer وآخرون، 2011). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/dneu.22044/full&usg=ALkJrhhxvK3sAGYvh46Ob2WdjKDo2EuAAg#bib48) وبالمثل، فإن التحليل التلوي من دراسات التوأم في الفصام العثور على مكون بيئي قوي (سوليفان وآخرون، 2003). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/dneu.22044/full&usg=ALkJrhhxvK3sAGYvh46Ob2WdjKDo2EuAAg#bib109) وعلاوة على ذلك، كان التوائم الزيجوت يشتركون في المشيمة (أحادي المشيماء) أعلى بكثير التوافق للفصام من تلك التي مع مشيمة منفصلة (ثنائي المشيماء)، بحجة أن العوامل البيئية قبل الولادة تمنح خطر لاضطرابات النمو العصبي حتى عندما يكون التركيب الجيني مطابق (ديفيس ETAL.، 1995) (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/dneu.22044/full&usg=ALkJrhhxvK3sAGYvh46Ob2WdjKDo2EuAAg#bib28) .

فمن الواضح أن كلا من الوراثة والبيئة تساهم في ظهور ASD وSCZ، ولكن كيف يمكن أن العوامل البيئية تغير البرامج المشفرة وراثيا وتؤدي إلى المرض؟ "البيئة" والأكثر شيوعا المشار إليها بوصفها مجموعة من المؤثرات الخارجية التي تؤثر على مختلف الآليات واسعة التماثل الساكن للكائن الحي. العوامل البيئية تمارس نفوذها مباشرة عن طريق التأثير في العمليات الخلوية محددة (على سبيل المثال، والسموم، والآثار على المدى القصير من المخدرات) أو بشكل غير مباشر عن طريق التلاعب في التعبير عن الجينات [على سبيل المثال، والهرمونات، والآثار على المدى الطويل من المخدرات، وتفعيل نظام المناعة، وممارسة (راسيل ، 2003)]. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/dneu.22044/full&usg=ALkJrhhxvK3sAGYvh46Ob2WdjKDo2EuAAg#bib92) هذه الجينات التغييرات التعبير عن أثار البيئة يمكن أن تكون مفيدة أو ضارة في الاضطرابات مثل مرض الزهايمر (لازاروف وآخرون، 2005؛ (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/dneu.22044/full&usg=ALkJrhhxvK3sAGYvh46Ob2WdjKDo2EuAAg#bib56) Radak وآخرون، 2010)، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/dneu.22044/full&usg=ALkJrhhxvK3sAGYvh46Ob2WdjKDo2EuAAg#bib87) مرض باركنسون (زيجموند وآخرون، 2009) (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/dneu.22044/full&usg=ALkJrhhxvK3sAGYvh46Ob2WdjKDo2EuAAg#bib126) أو إصابات في الدماغ ( ديفين وZafonte، 2009). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/dneu.22044/full&usg=ALkJrhhxvK3sAGYvh46Ob2WdjKDo2EuAAg#bib30) على سبيل المثال، وقد ثبت أن الظروف البيئية مثل ممارسة للتأثير النظم البيولوجية من خلال التغييرات في التعبير عن شلالات الجينات المختلفة (ميتشل وآخرون، 2012). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/dneu.22044/full&usg=ALkJrhhxvK3sAGYvh46Ob2WdjKDo2EuAAg#bib70) ومع ذلك، يبدو أن التأثيرات البيئية على التعبير الجيني في كل ASD وSCZ أن يكون ضارا في المقام الأول، والمساهمة في عملية المرض. لذلك، ما هي العوامل البيئية الرئيسية في ظهور ASD وSCZ وكيف يمكن أنها تزيد من خطر المرض؟ منذ أكثر من 40 عاما، وحددت الدراسات الوبائية إصابة الأم أثناء الحمل المبكر باعتباره عامل خطر كبير للASD (الشطرنج، 1971). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/dneu.22044/full&usg=ALkJrhhxvK3sAGYvh46Ob2WdjKDo2EuAAg#bib24) وبالمثل، وزيادة نسبة التوافق من SCZ في مقابل المشيماء التوائم ثنائي المشيماء يمكن تفسير الدورة الدموية مشتركة والمشيمة المشتركة، مما يوحي بأن عدوى سوف تؤثر على كل من التوائم monchorionic بالمثل (ديفيس وآخرون، 1995). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/dneu.22044/full&usg=ALkJrhhxvK3sAGYvh46Ob2WdjKDo2EuAAg#bib28) وبالإضافة إلى ذلك، حددت دراسات مختلفة أن التعرض لمجموعة واسعة من العوامل البكتيرية والفيروسية يزيد من خطر ASD وSCZ (براون وDerkits، 2010؛ (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/dneu.22044/full&usg=ALkJrhhxvK3sAGYvh46Ob2WdjKDo2EuAAg#bib17) Ratajczak، 2011)، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/dneu.22044/full&usg=ALkJrhhxvK3sAGYvh46Ob2WdjKDo2EuAAg#bib88) بحجة أن تنشيط جهاز المناعة العام، وليس وكيل المعدية محدد هو المسؤول عن زيادة مخاطر في كلا المرضين.

علم الجينوم الأخيرة، وعلم الوراثة، والدراسات الفنية ونموذج حيواني من ASD وSCZ تدعم بقوة هذا التفسير. التعرف على التحليل التلوي من الجينوم السابق دراسة جمعية اسعة (GWAS) مجموعات البيانات أنواع من الجينات المعنية في الاستجابة المناعية التي ترتبط بشكل كبير مع SCZ التشخيص (Ripke ETAL.، 2011) (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/dneu.22044/full&usg=ALkJrhhxvK3sAGYvh46Ob2WdjKDo2EuAAg#bib90) وقد وجدت دراسات التعبير بعد الوفاة dysregulated المناعة نسخ الجين النظام في العقول (. ينتاس آخرون، المرضى الذين يعانون من ASD 2012) (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/dneu.22044/full&usg=ALkJrhhxvK3sAGYvh46Ob2WdjKDo2EuAAg#bib59) وSCZ (أريون وآخرون، 2007؛ (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/dneu.22044/full&usg=ALkJrhhxvK3sAGYvh46Ob2WdjKDo2EuAAg#bib5) سيكويرا وآخرون، 2012). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/dneu.22044/full&usg=ALkJrhhxvK3sAGYvh46Ob2WdjKDo2EuAAg#bib97) وعلاوة على ذلك، في الدماغ من الموضوعات مع ASD، فارغاس وآخرون. لاحظنا تفعيل قوي من الخلايا الدبقية الصغيرة والخلايا النجمية، وكذلك مستويات خلوى مرتفعة، مما يشير إلى أن يتميز ASD من قبل تنشيط الجهاز المناعي المستمر (فارغاس وآخرون، 2005). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/dneu.22044/full&usg=ALkJrhhxvK3sAGYvh46Ob2WdjKDo2EuAAg#bib116) وأشير أيضا إلى تفعيل دبقية للعب دور في SCZ، على الرغم من يبقى دليلا على أن يقسم شامل (بيرنشتاين وآخرون، 2009؛ (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/dneu.22044/full&usg=ALkJrhhxvK3sAGYvh46Ob2WdjKDo2EuAAg#bib12) منجي آخرون، في الصحافة). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/dneu.22044/full&usg=ALkJrhhxvK3sAGYvh46Ob2WdjKDo2EuAAg#bib71) بالإضافة إلى ذلك، كشفت الدراسات من الدم المحيطي مستويات خلوى المتغيرة بشكل واضح عبر كل من الاضطرابات (تشان وآخرون، 2011؛ (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/dneu.22044/full&usg=ALkJrhhxvK3sAGYvh46Ob2WdjKDo2EuAAg#bib21) ​​Onore وآخرون، 2012). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/dneu.22044/full&usg=ALkJrhhxvK3sAGYvh46Ob2WdjKDo2EuAAg#bib79) وأخيرا، قدمت الأمهات تنشيط جهاز المناعة (MIA) دراسات في القوارض الدليل على تشريحية، التعبير الجيني والتغيرات السلوكية المتعلقة ASD أو SCZ (باترسون، 2009؛ (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/dneu.22044/full&usg=ALkJrhhxvK3sAGYvh46Ob2WdjKDo2EuAAg#bib82) Boksa، 2010؛ (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/dneu.22044/full&usg=ALkJrhhxvK3sAGYvh46Ob2WdjKDo2EuAAg#bib14) مولر وشوارتز، 2010). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/dneu.22044/full&usg=ALkJrhhxvK3sAGYvh46Ob2WdjKDo2EuAAg#bib74)

ومع ذلك، فهمنا من ضعف الجهاز المناعي في هذه الاضطرابات اثنين لا تزال غير مكتملة حتى الآن. حاليا لدينا فهم محدود جدا من كيف يعطل ضعف الجهاز المناعي التنمية المخ المعتادة ويساهم في ظهور المرض. وبشكل أكثر تحديدا، نحن لا نعرف (1) كيف يمكن للعناصر الوراثية والشتائم البيئية تتفاعل. (2) ما إذا كان الخلل neuroimmune هو جزء أساسي أو التكيف عملية المرض؛ (3) كيف مأمن نظام الاضطرابات تتغير خلال كل مرض. و (4) ما إذا تشوهات الجهاز المناعي مسؤولة مسؤولية مباشرة عن الظواهر السلوكية ينظر في المرضى الذين يعانون وما إذا كانت تمثل أهدافا دواء جيد.


التباين الوراثي تورط الجينات ذات الصلة جهاز المناعة


الجينوم دراسة جمعية اسعة (GWAS) هي، طريقة خالية من الفرضية المعتمدة على الحمض النووي الذي يحلل الاختلاف الجيني بين الأفراد في عدد كبير من السكان. وتهدف في المقام الأول لكشف الاختلاف الجيني مثل الأشكال واحدة النوكليوتيدات (النيوكلوتايد)، والحذف الصغرى، أو تغيرات في عدد النسخ (التنوعات في عدد النسخ) التي ترتبط مع خاص سمة، الشرط، أو اضطراب. مع عدد كبير من السكان ومجموعة بيانات مرجعية جيدة، وهذه التقنية هي قوية جدا لتحديد الأليلات ومناطق الجينوم لا ترتبط سابقا مع المرض (Raychaudhuri، 2011). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/dneu.22044/full&usg=ALkJrhhxvK3sAGYvh46Ob2WdjKDo2EuAAg#bib89) ومع ذلك، هذا الأسلوب هو عرضة للأخطاء اكتب II (السلبيات كاذبة) والأليلات نادرة تحدث إلا في جزء صغير من السكان يمكن أن تبقى غير مكتشفة. في اضطرابات طيف مثل ASD وSCZ، وهذا ما يضاعف من عدم التجانس الوراثي كبيرا في السكان المريض. وعلاوة على ذلك، لم يجر أي تحقيق في تأثير وظيفي للأغلبية حددت تعدد الأشكال شامل (خاصة غير المرمزة noncoding الموجودة تعدد الأشكال). ومع ذلك، يمكن أن يكون الدراسات GWA مفيدة جدا في توفير يؤدي لمتابعة والدراسات يحركها فرضية مع الهدف الأساسي لفهم الآثار البيولوجية التي اضطرابات التعبير الجيني يغير تطور الدماغ. مثل هذه الدراسات على أساس فرضية بدورها لديها القدرة التحليلية أعلى ويمكن تحليل بسهولة إشارة معينة مع ضرورة الحد الأدنى لتصحيح الإحصائي.

في المرضى الذين يعانون SCZ، كشفت الدراسات GWA وجود ارتباط بين التوافق النسيجي الرئيسي موضع (MHC) والتشخيص. موضع MHC يحتوي على الجينات الحفظ المتعددة التي تشارك في الفطري، على التكيف، وأنظمة المناعة الذاتية (Traherne، 2008). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/dneu.22044/full&usg=ALkJrhhxvK3sAGYvh46Ob2WdjKDo2EuAAg#bib115) وقد تساءل العديد من المرضى من السكان من أصول جغرافية مختلفة. ذكرت بعض الدراسات جمعيات كبيرة من تعدد الأشكال في مكان MHC (سوليفان وآخرون، 2008؛ (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/dneu.22044/full&usg=ALkJrhhxvK3sAGYvh46Ob2WdjKDo2EuAAg#bib110) الحاجة وآخرون، 2009؛. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/dneu.22044/full&usg=ALkJrhhxvK3sAGYvh46Ob2WdjKDo2EuAAg#bib75) بورسيل ETAL، 2009؛ (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/dneu.22044/full&usg=ALkJrhhxvK3sAGYvh46Ob2WdjKDo2EuAAg#bib86) شي وآخرون، 2009؛. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/dneu.22044/full&usg=ALkJrhhxvK3sAGYvh46Ob2WdjKDo2EuAAg#bib101) ستيفانسون وآخرون، 2009؛ (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/dneu.22044/full&usg=ALkJrhhxvK3sAGYvh46Ob2WdjKDo2EuAAg#bib106) يو وآخرون. ، 2011)، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/dneu.22044/full&usg=ALkJrhhxvK3sAGYvh46Ob2WdjKDo2EuAAg#bib124) في حين فشل الآخرون لتكرار هذه النتائج (أودونوفان وآخرون، 2008؛. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/dneu.22044/full&usg=ALkJrhhxvK3sAGYvh46Ob2WdjKDo2EuAAg#bib77) Shifman ETAL، 2008؛ (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/dneu.22044/full&usg=ALkJrhhxvK3sAGYvh46Ob2WdjKDo2EuAAg#bib102) والش وآخرون، 2008؛ (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/dneu.22044/full&usg=ALkJrhhxvK3sAGYvh46Ob2WdjKDo2EuAAg#bib119) Athanasiu وآخرون، 2010؛ (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/dneu.22044/full&usg=ALkJrhhxvK3sAGYvh46Ob2WdjKDo2EuAAg#bib8) ما آخرون، 2011؛ (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/dneu.22044/full&usg=ALkJrhhxvK3sAGYvh46Ob2WdjKDo2EuAAg#bib61) ​​يامادا وآخرون .، 2011). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/dneu.22044/full&usg=ALkJrhhxvK3sAGYvh46Ob2WdjKDo2EuAAg#bib123) ولكن عندما تم الجمع بين هذه الدراسات في التحليل التلوي، تم تحديد 129 الأشكال المتعلقة المرض في MHC موضع الموسعة (Ripke وآخرون، 2011). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/dneu.22044/full&usg=ALkJrhhxvK3sAGYvh46Ob2WdjKDo2EuAAg#bib90) وعلاوة على ذلك، كشفت عن وجود نهج الجين مرشح يحركها الفرضية القائلة بأن الأشكال في العامل النووي كابا B (NFκB) (هاشيموتو وآخرون، 2011)، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/dneu.22044/full&usg=ALkJrhhxvK3sAGYvh46Ob2WdjKDo2EuAAg#bib49) انترلوكين 2، 4 (شوارتز وآخرون، 2006)، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/dneu.22044/full&usg=ALkJrhhxvK3sAGYvh46Ob2WdjKDo2EuAAg#bib95) 3 (شين وآخرون، 2007 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/dneu.22044/full&usg=ALkJrhhxvK3sAGYvh46Ob2WdjKDo2EuAAg#bib23) ) و 6 و 10 (Bocchio Chiavetto ETAL. 2002؛ (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/dneu.22044/full&usg=ALkJrhhxvK3sAGYvh46Ob2WdjKDo2EuAAg#bib13) بول Samojedny ETAL، 2010؛ (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/dneu.22044/full&usg=ALkJrhhxvK3sAGYvh46Ob2WdjKDo2EuAAg#bib83) Almoguera وآخرون، 2011) (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/dneu.22044/full&usg=ALkJrhhxvK3sAGYvh46Ob2WdjKDo2EuAAg#bib3) كانت مرتبطة أيضا إلى SCZ.

في المقابل، ودراسات GWA من ASD لم تكشف عن ارتباط ملموس مع الجينات المتورطة في الوظيفة المناعية (ما وآخرون، 2009؛ (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/dneu.22044/full&usg=ALkJrhhxvK3sAGYvh46Ob2WdjKDo2EuAAg#bib60) وانغ وآخرون، 2009؛ (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/dneu.22044/full&usg=ALkJrhhxvK3sAGYvh46Ob2WdjKDo2EuAAg#bib120) وايس وآخرون، 2009؛. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/dneu.22044/full&usg=ALkJrhhxvK3sAGYvh46Ob2WdjKDo2EuAAg#bib121) Anney وآخرون، 2010). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/dneu.22044/full&usg=ALkJrhhxvK3sAGYvh46Ob2WdjKDo2EuAAg#bib4) ومع ذلك، كشفت التقييمات الوراثية يحركها فرضية أن HLA A2 (MHC الدرجة الأولى) وHLA DR4 (MHC من الدرجة الثانية) مواضع يرد تعدد الأشكال المرتبطة ASD، مما يشير إلى أن الاختلاف الجيني في المنطقة MHC يرتبط أيضا مع ASD (لي وآخرون، 2006؛ (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/dneu.22044/full&usg=ALkJrhhxvK3sAGYvh46Ob2WdjKDo2EuAAg#bib57) توريس وآخرون، 2006؛ (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/dneu.22044/full&usg=ALkJrhhxvK3sAGYvh46Ob2WdjKDo2EuAAg#bib114) Guerini وآخرون، 2009؛. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/dneu.22044/full&usg=ALkJrhhxvK3sAGYvh46Ob2WdjKDo2EuAAg#bib47) Guerini ETAL، 2011). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/dneu.22044/full&usg=ALkJrhhxvK3sAGYvh46Ob2WdjKDo2EuAAg#bib46) لذلك، والتباين الوراثي في ​​جينات جهاز المناعة يجب أن يتم تقييم مزيد كعامل خطر محتمل لكلا ASD وSCZ.

ومن المثير للاهتمام، وتشير الدراسات GWA الجينات المخاطر المتداخلة المرتبطة ASD / SCZ وأمراض الجهاز المناعي. اشتراك في موضع MHC على سبيل المثال يبدو أن واحدة من أقوى النتائج في دراسات GWA الأمراض الالتهابية المزمنة (Wucherpfennig وسيتي، 2011). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/dneu.22044/full&usg=ALkJrhhxvK3sAGYvh46Ob2WdjKDo2EuAAg#bib122) وعلاوة على ذلك، يرتبط الاختلاف في موضع HLA DRB1 المصابين بالتهاب المفاصل الروماتويدي، وهو مرض المناعة الذاتية التي يبدو أن انخفاض معدل الإصابة في المرضى الذين يعانون من SCZ وحدوث زيادة في أمهات الأطفال الذين يعانون من التوحد (كريسبي وThiselton، 2011). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/dneu.22044/full&usg=ALkJrhhxvK3sAGYvh46Ob2WdjKDo2EuAAg#bib26) وأخيرا، حددت الدراسات GWA أيضا أن بعض الأليلات neurexin يؤهب إلى الإصابة بأمراض المناعة الذاتية مثل التهاب المفاصل الروماتيزمي ومرض كرون ومرض التصلب المتعدد (بارانزيني، 2009) (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/dneu.22044/full&usg=ALkJrhhxvK3sAGYvh46Ob2WdjKDo2EuAAg#bib9) وneurexin كما تم تحديدها باعتبارها ASD وSCZ قابلية الجين (غوتييه وآخرون، 2011 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/dneu.22044/full&usg=ALkJrhhxvK3sAGYvh46Ob2WdjKDo2EuAAg#bib42) ).

وعموما، تشير الدراسات GWA أن عناصر في جينات الاستجابة المناعية الهامة قد تساهم في ظهور المرض الفيزيولوجيا المرضية في كل ASD وSCZ. فإن الدور الدقيق (ق) من هذه الأليلات يتعين معالجتها في الدراسات المستقبلية، وخاصة بالنظر إلى أن الجينات الموجودة على مكان MHC ومجموعة متنوعة من الوظائف في جهاز المناعة والجهاز العصبي.


GENE بعد الوفاة التغيرات التعبير


يمكن أن الاختلافات الجينية تعطي مباشرة تؤدي إلى تغيرات التعبير الجيني، يغير بنية البروتين ووظيفته، تعدل التعبير الجيني بالتنسيق مع العوامل البيئية، أو ليس لها أي أثر. التغييرات التعبير الجيني التي تم العثور عليها في أنسجة الدماغ بعد الوفاة هي المنتجات المتراكمة لعلم الوراثة، وسبب الوفاة، ومدة المرض، والعلاج، والأحداث البيولوجية الأخرى التي ليست سوى المرتبطة محيطيا مع الفيزيولوجيا المرضية المرض. ومع ذلك، يمكن لدراسة التعبير الجيني بعد الوفاة تسيطر عليها بشكل جيد، تحديد التغييرات التعبير الجيني والممرات التي هي محددة لهذا المرض.

في SCZ، كشفت الدراسات Transcriptome على الجهاز المناعي، متشابك، دبقية قليلة التغصن، والأيض المرتبطة الاضطرابات الطاقة (فالودي وMirnics، 2011). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/dneu.22044/full&usg=ALkJrhhxvK3sAGYvh46Ob2WdjKDo2EuAAg#bib34) ومن المرجح أن تكون ذات صلة، على الرغم من أن في الوقت الحاضر لدينا فهم محدود لكيفية تفاعل هذه المجالات هذه التغييرات. بوضوح، قد يؤدي اختلال النظام المناعي في عملية التمثيل الغذائي تغير الطاقة والقضاء المشبك، بعد القضاء متشابك أو تغيير وظيفة دبقية قليلة التغصن قد يؤدي أيضا الاستجابات المناعية / كوصي. على الرغم من أننا لا نفهم تماما التسلسل الزمني الذي التغييرات Transcriptome على الظهور، والأنسجة بعد الوفاة من الموضوعات مع SCZ أو ASD معارض قوي ديسريغولاتيون neuroimmune Transcriptome على. في أدمغة من الموضوعات مع الفصام، أريون وآخرون. وSaetre وآخرون. قدمت أدلة المتقاربة لقوي upregulation نسخة المناعة في قشرة الفص الجبهي تتكون من SERPINA3، IFITM2، وIFITM3. الأهم من ذلك، كل من الدراسات لاحظت التغييرات التعبير الجيني التي كانت مستقلة من الأدوية التاريخ المرضى (أريون وآخرون، 2007؛. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/dneu.22044/full&usg=ALkJrhhxvK3sAGYvh46Ob2WdjKDo2EuAAg#bib5) Saetre وآخرون، 2007). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/dneu.22044/full&usg=ALkJrhhxvK3sAGYvh46Ob2WdjKDo2EuAAg#bib93) وبالمثل، Garbett وآخرون. وجدت العديد من التغييرات التعبير ذات الصلة في مأمن في منطقة برودمان (BA) 46 من المرضى، في حين أفادت شاو وVawter تعبيرا عن زيادة الخلطية جينات الاستجابة المناعية في منطقة الدماغ نفسها (Garbett وآخرون، 2008؛. شاو وVawter، 2008). ومع ذلك، شميت وآخرون. لاحظ القمع المنهجي للنصوص المناعية في BA22 من الفص الصدغي، مما يوحي بأن الاضطرابات neuroimmune قد يكون لها طابع إقليمي في الفصام (شميت وآخرون، 2011). وأيد هذا التحديد يحتمل الإقليمية أيضا من خلال دراسة خرائط الدماغ شاملة Katsel وآخرون، الذي أبلغ عن النمط المكاني للاهتمام ومعقدة جدا من التقلبات المناعي عبر مناطق الدماغ (Katsel وآخرون، 2005). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/dneu.22044/full&usg=ALkJrhhxvK3sAGYvh46Ob2WdjKDo2EuAAg#bib52)

باختصار، تشير تتلاقى دراسات تشريح الجثة SCZ أن تنشيط الجهاز المناعي هو مزمن، عملية تدريجية في جزء من السكان من المرضى، ويبدو أن هذا التوقيع التعبير المتبقية من أوائل تنشيط الجهاز المناعي. وعلاوة على ذلك، يرتبط المناعة النص التعريفي لغيرها من التغييرات التعبير الجيني، وخاصة downregulation النصوص علامة متشابك والنصوص استقلاب الطاقة ذات الصلة. وأخيرا، والتغييرات في نظام المناعة معقدة وتشمل كلا الجين يزيد التعبير والنقصان في نمط الخاصة بكل منطقة، مع الحصين والقشرة الأمامية الجبهية التي تبين أبرز neuroimmune نسخة التقلبات.

تفعيل نظام المناعة في ASD معقد على حد سواء. وقد كشفت الدراسات Transcriptome على التقلبات في المقام الأول ASD المصاحب من المناعة، ومتشابك النصوص التنموية. دراسة Garbett وآخرون. قدمت أدلة لتحريض قوي من كل من الفطرية وكذلك جهاز المناعة التكيفية (Garbett وآخرون، 2008). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/dneu.22044/full&usg=ALkJrhhxvK3sAGYvh46Ob2WdjKDo2EuAAg#bib39) وبالمثل، فوانيجو وآخرون. الإبلاغ عن تحريض قوي في التعبير الجيني تشارك في الاستجابة المناعية والتهابات في قشرات الجبهي والزمنية، ولكن لوحظ عدم وجود ارتباط كبير بين الأليلات المرتبطة ASD في GWAS ومستويات مرنا الجينات المناعية. ووجد الباحثون أيضا أن التخصص الإقليمي والموهن إلى حد كبير في الموضوعات مع ASD (فوانيجو وآخرون، 2011). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/dneu.22044/full&usg=ALkJrhhxvK3sAGYvh46Ob2WdjKDo2EuAAg#bib117) وأخيرا، وتستخدم Ziats ورينيرت والمتاحة للجمهور أطلس الجينات التعبير من 16 مناطق الدماغ التي تتراوح بين 21 أسبوعا من الحمل إلى 40 سنة من العمر، وبحثت عن أعربت غاية ASD-الجينات المخاطر في نمو الدماغ وتحليل المسارات المستخدمة لتحديد محاور يشير للتقارب الجينات خطر. ووجد الباحثون أن 219 التي سبق تحديدها المفترضة الجينات خطر ASD قد تتلاقى على مسارات خلوى الإشارات، مما يشير إلى أن تنشيط جهاز المناعة في وقت مبكر قد يكون سمة أساسية من ASD الفيزيولوجيا المرضية (Ziats ورينيرت، 2011). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/dneu.22044/full&usg=ALkJrhhxvK3sAGYvh46Ob2WdjKDo2EuAAg#bib125)

جنبا إلى جنب، وتشير الدراسات Transcriptome على ASD أن الجهاز المناعي الاستقراء هو مزمن ومعقد، وربما ليسوا من أصل وراثي. بدلا من ذلك، فمن المحتمل أن يكون نتيجة للعمليات البيئية أو التكيف الناشئة عن تنشيط جهاز المناعة في وقت مبكر. على غرار التغييرات في SCZ، يرتبط تنشيط الجهاز المناعي في ASD بإحكام مع متشابك نسخة downregulation ويشمل الفطرية وكذلك التكيف النصوص الجهاز المناعي. هناك تداخل ملحوظ من أنماط التعبير الجيني محددة بين هذه الاضطرابات اثنين، من بينهم اثنان من انترفيرون محرض النصوص، IFITM2 وIFITM3 (أريون وآخرون، 2007؛. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/dneu.22044/full&usg=ALkJrhhxvK3sAGYvh46Ob2WdjKDo2EuAAg#bib5) Saetre وآخرون، 2007؛ (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/dneu.22044/full&usg=ALkJrhhxvK3sAGYvh46Ob2WdjKDo2EuAAg#bib93) Garbett ETAL. 2008؛ (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/dneu.22044/full&usg=ALkJrhhxvK3sAGYvh46Ob2WdjKDo2EuAAg#bib39) فوانيجو وآخرون. ، 2011). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/dneu.22044/full&usg=ALkJrhhxvK3sAGYvh46Ob2WdjKDo2EuAAg#bib117) ومع ذلك، وعلى النقيض من SCZ، تظهر التغييرات في نظام المناعة في ASD أن تكون موحدة في جميع أنحاء المناطق القشرية. الأهم من ذلك، هذه الدراسات تدعم احتمال أن قبل الولادة تنشيط جهاز المناعة قد يكون مساهما المشترك إلى ظهور ASD أو SCZ. ولكن منذ دراسات تشريح توفر لقطات فقط من Transcriptome على، فإن ظهور الزمني للتغيرات في جهاز المناعة يجب أن يحدده الطرق الطولية الأخرى.


المؤشرات الحيوية الطرفية


دراسات Transcriptome على بعد الوفاة بناء قضية مقنعة لاضطرابات neuroimmune في ASD وSCZ المرضى، ولكن هي هذه التغييرات المرتبطة المؤشرات الحيوية المحيطية على حدوث الالتهابات التي يمكن استخدامها لمساعدة التشخيص المبكر أو مراقبة فعالية العلاج؟ العديد من الدراسات هي مفيدة في هذا الصدد.

وقد وفرت الدراسات في وقت مبكر من علامات المناعة الطرفية نتائج متباينة، ولكن التحليل التلوي مؤخرا ميلر وآخرون. أبلغت عن زيادة في السيتوكينات الالتهابية IL-1β، IL-6، وTGFβ تحديدا أثناء النوبات الحادة للمرض (ميلر وآخرون، 2011). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/dneu.22044/full&usg=ALkJrhhxvK3sAGYvh46Ob2WdjKDo2EuAAg#bib68) وتشير هذه الأدلة التعريفي محددة للدولة من علامات المناعة خلال فترات نشطة من SCZ، التي أثبتها تاكاهاشي آخرون. الذين وجدوا أن ظهور مؤخرا أو الحلقات النشطة يؤدي إلى تحريض العمليات البيولوجية والمناعية الالتهابية ذات الصلة (تاكاهاشي وآخرون، 2010). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/dneu.22044/full&usg=ALkJrhhxvK3sAGYvh46Ob2WdjKDo2EuAAg#bib111) بالإضافة إلى ذلك، كوريان وآخرون. وذكرت أن هلوسة عالية والوهم عشرات ترتبط مع التعبير المرتبطة انترلوكين في مصل المرضى (كوريان وآخرون، 2011)، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/dneu.22044/full&usg=ALkJrhhxvK3sAGYvh46Ob2WdjKDo2EuAAg#bib54) في حين Drexhage وآخرون. العثور على كبير يصل التنظيم من IL 1β، IL-6، وTNFα في الخلايا وحيدة النواة الدموية المحيطية في مرضى مؤخرا الحدوث (Drexhage وآخرون، 2010). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/dneu.22044/full&usg=ALkJrhhxvK3sAGYvh46Ob2WdjKDo2EuAAg#bib31) مزيد من الدعم يأتي من دراسة أجراها كلمات وآخرون، التي أكدت زيادة TNFα وIL-1β مرنا ومستويات البروتين في المرضى ولم يتلقوا علاجا الحلقة الأولى (كلمات وآخرون، 2009). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/dneu.22044/full&usg=ALkJrhhxvK3sAGYvh46Ob2WdjKDo2EuAAg#bib105) وهكذا، يبدو أن في المرضى الذين يعانون من SCZ، المرحلة الحادة من المرض يرتبط مع التغيرات الطرفية في كلا النظامين المناعية الفطرية والتكيفية.

في ASD، تنشيط جهاز المناعة الطرفية معقد على قدم المساواة ويبدو أن تنطوي على كل من أنظمة المناعية الفطرية والتكيفية. وعلاوة على ذلك، يبدو أن مستويات غيرت من علامات المناعة الطرفية للإشارة إلى شدة الأعراض. دراسات متعددة تدعم هذا الاستنتاج. ارتبطت التغيرات التعبير أولا، TNFα المتعلقة اشارة مع التشخيص وشدة ASD (هو وآخرون. 2006، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/dneu.22044/full&usg=ALkJrhhxvK3sAGYvh46Ob2WdjKDo2EuAAg#bib50) هو وآخرون. 2009). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/dneu.22044/full&usg=ALkJrhhxvK3sAGYvh46Ob2WdjKDo2EuAAg#bib51) وبالمثل، تم زيادة مستويات السيتوكينات proinflammatory مثل IL-1β، IL-6، وIL-8 في المرضى الذين يعانون من التوحد ويرتبط مع انخفاض السلوكي أكثر وضوحا (أشووود وآخرون، 2011). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/dneu.22044/full&usg=ALkJrhhxvK3sAGYvh46Ob2WdjKDo2EuAAg#bib7) وبالإضافة إلى ذلك، ومستويات التعبير عن خلوى المضادة للالتهابات TGFβ تنخفض كلما ساءت الأعراض السلوكية (أشووود وآخرون، 2008). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/dneu.22044/full&usg=ALkJrhhxvK3sAGYvh46Ob2WdjKDo2EuAAg#bib6) ولذلك، يبدو أن ميزان السيتوكينات الموالية للالتهابات ومضادة للالتهابات يتم تبديل في ASD وأن مستويات خلوى ترتبط مع شدة الأعراض بما في ذلك مهارات الاتصال الفقراء والسلوكيات الاجتماعية الضعيفة.

باختصار، دراسات العلامات البيولوجية مصل ASD وSCZ تشير العديد من أوجه التشابه بين هذه الاضطرابات اثنين. في كل ASD وSCZ، الخلل المناعي هو النظامية وليس مقصورا على الجهاز العصبي المركزي. ومن المهم أيضا أن نلاحظ أن كلا علامات المناعية الفطرية والتكيفية تظهر مستويات المتغيرة، ويبدو أن مستويات خلوى الطرفية لربط مع أعراض المرض في ظهور هذه الاضطرابات السلوكية (المرحلة الحادة في الفصام وشدة الأعراض في ASD).

إذا تسهم الاضطرابات المناعية لمظاهر ASD / SCZ، يمكن علاجهم تخفيف أعراض المرض؟ ومن المثير للاهتمام، ويبدو أن الأدوية المضادة للذهان يصد الاستجابة المناعية الطرفية في مرضى SCZ. على سبيل المثال، العلاج 4 أسابيع طويلة مع ريسبيريدون انخفاض مستويات المصل من IL-1β مرنا والبروتين والتي كانت مرتبطة مع الحد من شدة الأعراض (كلمات وآخرون، 2009). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/dneu.22044/full&usg=ALkJrhhxvK3sAGYvh46Ob2WdjKDo2EuAAg#bib105) وقد اقترح مؤخرا أن تنظيم الجهاز المناعي قد تكون جزءا من التخفيف من حدة أعراض [انظر أيضا (Drzyzga وآخرون، 2006؛ (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/dneu.22044/full&usg=ALkJrhhxvK3sAGYvh46Ob2WdjKDo2EuAAg#bib32) Strous وShoenfeld، 2006؛ (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/dneu.22044/full&usg=ALkJrhhxvK3sAGYvh46Ob2WdjKDo2EuAAg#bib108) ميلر وآخرون، 2011)]. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/dneu.22044/full&usg=ALkJrhhxvK3sAGYvh46Ob2WdjKDo2EuAAg#bib68) ونتيجة لذلك حققت العديد من الدراسات ما إذا كان العلاج مباشرة من الخلل المناعي يؤدي إلى تحسن في الأعراض. وكشفت هذه الجهود أن العلاج بالعقاقير المضادة للالتهابات مع الأسبرين (LAAN وآخرون، 2010 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/dneu.22044/full&usg=ALkJrhhxvK3sAGYvh46Ob2WdjKDo2EuAAg#bib55) أو مثبط COX2) (مولر وآخرون، 2002؛ (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/dneu.22044/full&usg=ALkJrhhxvK3sAGYvh46Ob2WdjKDo2EuAAg#bib73) مولر وآخرون، 2010) (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/dneu.22044/full&usg=ALkJrhhxvK3sAGYvh46Ob2WdjKDo2EuAAg#bib72) تحسين الاستجابة للعلاج في المرضى الذين يعانون SCZ مع مستويات مرتفعة من علامات للالتهابات الطرفية أو الأعراض الحادة. في ASD، والمعاملة مع العقاقير المضادة للالتهاب تخفف باعتدال مجموعة فرعية من الأعراض ASD (روسينول، 2009). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/dneu.22044/full&usg=ALkJrhhxvK3sAGYvh46Ob2WdjKDo2EuAAg#bib91) وعلاوة على ذلك، ذكرت دراسة حديثة أن حمى يقلل من شدة الأعراض في الأطفال المصابين بالتوحد (كوران وآخرون، 2007). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/dneu.22044/full&usg=ALkJrhhxvK3sAGYvh46Ob2WdjKDo2EuAAg#bib27) الآليات الكامنة وراء هذا التأثير غير واضحة، ولكن يمكن للمرء أن يتكهن بأن تغيير التوازن خلوى قد تستفيد وظيفة الدماغ لدى هؤلاء المرضى.

ومع ذلك، فإن السؤال المركزي في أي دراسة العلامات البيولوجية هو: "يمكن لمجموعة من الجزيئات الطرفية يكون التنبؤي التشخيص، وصفي لتطور المرض، أو فعال في فعالية العلاج الرصد؟" يجب أن يكون هناك اختبار سريري يمكن الاعتماد عليها على حد سواء محددة (تحديد مواضيع الوحيدة مع الشرط) وحساس (تحديد جميع المواد مع الشرط). ونتيجة لذلك، فإن فائدة الجهاز المناعي القائم على العلامات البيولوجية التشخيص الطرفية لASD أو SCZ من المستبعد جدا، لأن أي تغيير الأمراض المرتبطة فمن المحتمل أن يخفيها استجابات النظام المناعي لمجموعة من داخلي (مثلا، المواد الغذائية، والنشاط البدني، والنوم) والخارجية (على سبيل المثال، والاتصال مع المواد الكيميائية أو العوامل المعدية) المحفزات. بالإضافة إلى ذلك، يتم التحكم في التعبير عن الجينات الطرفية جهاز المناعة في المقام الأول من الأحداث المحلية، لا تسبب CNS العمليات. وعلاوة على ذلك، فإن نسبة عالية من الظروف المرضية في المرضى النفسيين يجعل صعوبة في عزو التغييرات علامة محصنة ضد المرض الأساسي، خصوصا أن تظهر بعض علامات المناعة تفتقر إلى مرض خصوصية في مختلف الاضطرابات النفسية (عبد الله وآخرون، في الصحافة) (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/dneu.22044/full&usg=ALkJrhhxvK3sAGYvh46Ob2WdjKDo2EuAAg#bib2) . ومع ذلك، في حين أن علامات جهاز المناعة الطرفية من غير المرجح أن تكون أدوات التشخيص جيدة وحدها، المتكاملة "-omics" اختبارات تستند لديها فرصة أفضل لتحقيق الحساسية التشخيصية المطلوبة وخصوصية. رصد مستمر، تكاملية "لمحات -omics" شخصية تظهر الوعد في التمييز الاصحاء الحالات المرضية، على الرغم من أن هذا النهج ليس على استعداد ليتم اعتمادها في الممارسة السريرية في الوقت الحالي (شين وآخرون، 2012). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/dneu.22044/full&usg=ALkJrhhxvK3sAGYvh46Ob2WdjKDo2EuAAg#bib22)

عموما، وقد حددت كلا الدراستين الدم بعد الوفاة والطرفية في ASD باستمرار تشوهات المناعي في مجموعة واسعة سن مجموعة من المرضى، مما يشير إلى تنشيط جهاز المناعة المزمن الذي يزيد مع شدة الأعراض. في الواقع، يتميز ملف السريري للمرضى ASD من قبل الاستمرارية النسبية للأعراض بدلا من الطابع العرضية من الذهان النشط في SCZ. وعلى النقيض من ASD، يبدو أن يتميز SCZ بواسطة علامات للالتهابات الطرفية التي هي أكثر قوة خلال النوبات الحادة. وهذا يشير إلى الملف الشخصي التهابي مزمن في SCZ مما يؤدي إلى تفاقم خلال فترات المرض النشطة. وهكذا، مؤثرات الخارجية عجل الحلقات ذهانية في SCZ (على سبيل المثال، والإجهاد) قد تعمل على شذوذ المناعية المزمنة مما أدى إلى اشتعال من العمليات الالتهابية. مثل هذه الاستجابة الالتهابية يمكن أن يؤدي إلى تفاقم التدريجي للشذوذ المناعية المزمنة، والتي قد تكمن وراء تأثير ضار من الحلقات ذهانية غير المعالجة، فضلا عن الأثر الإيجابي لاستخدام الفوري والمستمر للدواء (Frangou وموراي، 2000). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/dneu.22044/full&usg=ALkJrhhxvK3sAGYvh46Ob2WdjKDo2EuAAg#bib38) ومع ذلك، تشير البيانات بعد الوفاة والعلامات البيولوجية الشاملة التي المزمن نسخة ديسريغولاتيون المناعة قد يكون سمة من جزء من السكان المريض وهذه الفئات السكانية لا تزال محددة بشكل واضح حتى الآن. سيكون إجراء المزيد من الدراسات لتحسين العلاقة بين الاضطرابات neuroimmune وأعراض المرض. في المستقبل، التحليل التلوي من بعد الوفاة البيانات التعبير الجيني من المرضى في مختلف مراحل المرض (مدة المرض وشدة الأعراض) قد توفر مزيد من المعلومات حول مسار الخلل Transcriptome على.


النمذجة المناعة الاضطرابات


البيانات من فوانيجو ETAL. أقترح أن بعد الوفاة المناعة تغييرات على النظام نص في ASD قد لا يكون سبب الاختلاف الجيني (فوانيجو وآخرون، 2011). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/dneu.22044/full&usg=ALkJrhhxvK3sAGYvh46Ob2WdjKDo2EuAAg#bib117) وعلاوة على ذلك، تشير الدراسات الوبائية أن مجموعة واسعة من العوامل البكتيرية والفيروسية تزيد من خطر لASD وSCZ (براون وDerkits، 2010؛ (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/dneu.22044/full&usg=ALkJrhhxvK3sAGYvh46Ob2WdjKDo2EuAAg#bib17) Ratajczak، 2011)، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/dneu.22044/full&usg=ALkJrhhxvK3sAGYvh46Ob2WdjKDo2EuAAg#bib88) ويقال زيادة مستويات خلوى في الأمهات الحوامل الذين يصابون فيما بعد الأطفال ASD وSCZ (براون . وآخرون، 2004؛ (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/dneu.22044/full&usg=ALkJrhhxvK3sAGYvh46Ob2WdjKDo2EuAAg#bib18) جوينز وآخرون، 2011). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/dneu.22044/full&usg=ALkJrhhxvK3sAGYvh46Ob2WdjKDo2EuAAg#bib44) وهذا يثير سؤالين أساسيين: ما هو تأثير التنشيط المناعي للأم (MIA) على أن يكون وضع الجنين، ويمكن تحقيق هذه التغييرات باستخدام نماذج حيوانية؟

كشفت دراسات أجريت على الحيوانات معالجة هذه الأسئلة عدة ASD وSCZ الميزات ذات الصلة. بعد MIA، وارتفاع مستويات خلوى في مصل الأم فضلا عن دماغ الجنين (الجولان وآخرون، 2005؛ (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/dneu.22044/full&usg=ALkJrhhxvK3sAGYvh46Ob2WdjKDo2EuAAg#bib45) ماير وآخرون، 2006) (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/dneu.22044/full&usg=ALkJrhhxvK3sAGYvh46Ob2WdjKDo2EuAAg#bib65) وذرية أظهرت تشوهات في المخ المورفولوجية التي تحاكي تلك التي ظهرت في ASD وSCZ (Boksa، 2010 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/dneu.22044/full&usg=ALkJrhhxvK3sAGYvh46Ob2WdjKDo2EuAAg#bib14) ؛ Kneeland وفاطمي، 2012). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/dneu.22044/full&usg=ALkJrhhxvK3sAGYvh46Ob2WdjKDo2EuAAg#bib53)بالإض افة إلى ذلك، وقد لوحظت تغييرات النص المعقدة في دماغ الجنين مع التغييرات التالية عدوى فيروسية الأمهات المعروفة بأنها تلعب دورا في الفيزيولوجيا المرضية لASD وSCZ (فاطمي وآخرون، 2009؛ (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/dneu.22044/full&usg=ALkJrhhxvK3sAGYvh46Ob2WdjKDo2EuAAg#bib35) فاطمي وآخرون، 2009؛ Kneeland وفاطمي، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/dneu.22044/full&usg=ALkJrhhxvK3sAGYvh46Ob2WdjKDo2EuAAg#bib35)2012) . وعلاوة على ذلك، أظهرت الأدلة المتقاربة أن التغيرات السلوكية في النسل MIA مكشوفة كانت تذكرنا ASD وSCZ (Boksa، 2010، ماير، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/dneu.22044/full&usg=ALkJrhhxvK3sAGYvh46Ob2WdjKDo2EuAAg#bib14)في (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/dneu.22044/full&usg=ALkJrhhxvK3sAGYvh46Ob2WdjKDo2EuAAg#bib63) الصحافة)، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/dneu.22044/full&usg=ALkJrhhxvK3sAGYvh46Ob2WdjKDo2EuAAg#bib63) وأن بعض هذه العجوزات السلوكية وتحسينها بعد التعرض للأدوية المضادة للذهان (Piontkewitz وآخرون. ، 2009؛ (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/dneu.22044/full&usg=ALkJrhhxvK3sAGYvh46Ob2WdjKDo2EuAAg#bib85) ماير وآخرون، 2010؛. Piontkewitz وآخرون، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/dneu.22044/full&usg=ALkJrhhxvK3sAGYvh46Ob2WdjKDo2EuAAg#bib66)2011) . وتوفر هذه الدراسات أدلة دامغة على أن ذرية MIA يتعرض في النماذج الحيوانية يحمل العديد من الميزات الهامة التي لوحظ أيضا في المرضى الذين يعانون من التوحد أو SCZ، مما يوحي بأن تفعيل المناعي للأم يلعب دورا في التسبب في هذه الاضطرابات.

ومع ذلك، كشفت هذه الدراسات أيضا أن العوامل المعدية لا يتصرف مباشرة على دماغ الجنين، وإنما من خلال تفعيل أجهزة الطرد المركزي المناعية. أظهر الأدلة في وقت مبكر أن أدمغة الأجنة أظهرت مستويات لا يمكن اكتشافها من الجينات الفيروسية بعد التعرض الفيروسي الأمهات (شي وآخرون، 2005). وتم تمديد هذه النتيجة تبين أن التعرض لالتناظرية من عدوى بكتيرية (lipopolysaccharide في، LPS) أدى إلى ارتفاع مستويات خلوى في دماغ الجنين والدورة الدموية للأم، ولكن لم تسفر عن تغير تركيب خلوى مرنا في دماغ الجنين، مما يشير إلى الأم وليس استجابة مناعية الجنين (Oskvig وآخرون، 2012). وعلاوة على ذلك، تعرض الأم لIL-6 وحده إلى تغيرات سلوكية ونسخة مماثلة لتلك التي ظهرت بعد التعرض للبولي المحاكاة الفيروسي noninfective (I: C) (سميث وآخرون، 2007؛ Garbett وآخرون، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/dneu.22044/full&usg=ALkJrhhxvK3sAGYvh46Ob2WdjKDo2EuAAg#bib104)في (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/dneu.22044/full&usg=ALkJrhhxvK3sAGYvh46Ob2WdjKDo2EuAAg#bib41)الصحا فة). جلب هذه النتائج معا، والعدوى الفيروسية، وبولي (I: C) وIL-6 أدى ليس فقط في أنماط مماثلة من التغييرات نص في دماغ الجنين (Garbett وآخرون، في (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/dneu.22044/full&usg=ALkJrhhxvK3sAGYvh46Ob2WdjKDo2EuAAg#bib41) الصحافة، ولكن تم منع التغييرات السلوكية وTranscriptome على من قبل الإدارة) من IL-6 تحييد الأجسام المضادة التالية بولي (I: C) تعرض (سميث وآخرون، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/dneu.22044/full&usg=ALkJrhhxvK3sAGYvh46Ob2WdjKDo2EuAAg#bib41)2007) . وبالتالي، فإن هذه النتائج تقدم دليلا على أن الإصابة بالأمراض المعدية المختلفة تسبب تفعيل النظامية الأمهات المناعة الذي يؤثر على الجنين عن طريق السيتوكينات المتداولة، IL-6 على وجه الخصوص. ولذلك، فإن مسار IL-6 قد تمثل هدفا واعدا لمنع الآثار الضارة للMIA على الدماغ النامية.

تحريض المرحلة الحادة البروتينات الاستجابة المناعية هو موثقة جيدا، لكنه لا يزال معظمهم من غير الواضح كيف يمكن لنظام الحث المناعي يمكن أن تؤثر على نمو الدماغ. وكانت الدراسات على الحيوانات الأخيرة أيضا المفيد في هذا الصدد، وتقديم أدلة على أن جهاز المناعة يتفاعل مع آليات النمو العصبي. أولا، تم العثور على الخلايا العصبية معرضة للخطر في الفئران IL-6 بالضربة القاضية (بوين وآخرون، 2011). وعلاوة على ذلك، تعديل للخلوى الموالية للالتهابات TNFα غيرت الاستقرار والتقليم من نقاط الاشتباك العصبي (لي وآخرون، 2010، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/dneu.22044/full&usg=ALkJrhhxvK3sAGYvh46Ob2WdjKDo2EuAAg#bib58) وتبين أنها تلعب دورا في اللدونة متشابك وتقليم متشابك (بيتي وآخرون،). 2002؛ Stellwagen وMalenka، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/dneu.22044/full&usg=ALkJrhhxvK3sAGYvh46Ob2WdjKDo2EuAAg#bib10)2006) . بالإضافة إلى ذلك، تم العثور على IL1β لتعديل قوة متشابك في الدوائر GABAergic (Serantes وآخرون، 2006) وعثر على مكان MHC أن تلعب دورا حاسما في النتيجة مسار النشاط يعتمد العصبية والاستقرار في الاتصالات النشطة (Shatz، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/dneu.22044/full&usg=ALkJrhhxvK3sAGYvh46Ob2WdjKDo2EuAAg#bib98)2009) . وأخيرا، كان تفعيل دبقية حاسم لنشأة والهجرة والاستقرار الانتقائي للخلايا عصبية جديدة (تشونغ وبارس، 2011؛ (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/dneu.22044/full&usg=ALkJrhhxvK3sAGYvh46Ob2WdjKDo2EuAAg#bib25) ​​Ekdahl، 2012)، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/dneu.22044/full&usg=ALkJrhhxvK3sAGYvh46Ob2WdjKDo2EuAAg#bib33) تقليم متشابك (Paolicelli وآخرون، 2011) واللدونة العصبية (بن عاشور وباسكوال، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/dneu.22044/full&usg=ALkJrhhxvK3sAGYvh46Ob2WdjKDo2EuAAg#bib81)2010 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/dneu.22044/full&usg=ALkJrhhxvK3sAGYvh46Ob2WdjKDo2EuAAg#bib11) ). يوفر هذه البيانات دليلا مقنعا على أن الوظيفة المناعية المعدلة الآثار ليس فقط الخلايا العصبية ولكن أيضا يؤدي إلى تعديلات حاسمة في اتصال الدماغ. ومن المثير للاهتمام، وتتميز عملية المرض في SCZ التي كتبها overpruning من نقاط الاشتباك العصبي (فالودي وMirnics، 2011)، في حين ASD، وعدم التقليم المناسب و / أو الاستقرار المبكر من نقاط الاشتباك العصبي يمكن أن يؤدي إلى وجود فائض من الاتصالات المشبكية، مما أدى في نهاية المطاف ظهور فرط رد الفعل وفرط البلاستيك الدوائر العصبية (ماركرام وآخرون، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/dneu.22044/full&usg=ALkJrhhxvK3sAGYvh46Ob2WdjKDo2EuAAg#bib34)2007 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/dneu.22044/full&usg=ALkJrhhxvK3sAGYvh46Ob2WdjKDo2EuAAg#bib62) وminicolumns القشرية تغييرها) (Buxhoeveden وآخرون، 2006؛. كازانوفا وآخرون، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/dneu.22044/full&usg=ALkJrhhxvK3sAGYvh46Ob2WdjKDo2EuAAg#bib19)2006) . هذا يجادل بقوة أن هذا الجين * تفاعل البيئة في الدماغ البشري لديه نتيجة مختلفة في SCZ بدلا من ASD. ومن المهم أيضا أن نلاحظ أن طبيعة التغييرات النص، تدابير خلوى، والتشوهات الهيكلية التالية MIA تعتمد على مرحلة تنموية للجنين في وقت التعرض، وتوفير دليل على أن التوقيت الدقيق لMIA يمكن أن يؤدي إلى مضاعفات المرضية متميزة في النماذج الحيوانية (ماير وآخرون، 2007؛ (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/dneu.22044/full&usg=ALkJrhhxvK3sAGYvh46Ob2WdjKDo2EuAAg#bib67) فاطمي وآخرون، 2012؛ Kneeland وفاطمي، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/dneu.22044/full&usg=ALkJrhhxvK3sAGYvh46Ob2WdjKDo2EuAAg#bib37)2012) . ومع ذلك، تجدر الإشارة إلى أن ليس كل طفل من أم مصابة البكتريا أو فيروسي يطور حالة العصبية والنفسية (سيلتن وآخرون، 2010؛ وبراون، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/dneu.22044/full&usg=ALkJrhhxvK3sAGYvh46Ob2WdjKDo2EuAAg#bib96)2011) . ولذلك فمن المرجح أن تأثيرات من MIA تعتمد على قوة الإصابة و / أو الجينات * تفاعل البيئة، وكذلك توقيت التنموي للإهانة. الدراسات على الحيوانات تدعم بقوة هذا الرأي كما MIA تعرض Nurr1 وDISC1 نماذج الماوس المعدلة وراثيا تفاقم الظواهر التشريحية والسلوكية. وعلاوة على ذلك، فمن المثير للاهتمام أن هذه الفئران أيضا عرضت توازن خلوى تغير دون التعرض MIA، مما يشير إلى أن بعض الطفرات في حد ذاتها يمكن أن تؤثر أيضا على الجهاز المناعي، وربما جعل كائن أكثر حساسية للإهانة المناعة (Abazyan وآخرون، 2010؛ Vuillermot وآخرون، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/dneu.22044/full&usg=ALkJrhhxvK3sAGYvh46Ob2WdjKDo2EuAAg#bib1)2012).

باختصار، الدراسات على الحيوانات من MIA ضرورية لفك رموز الطرق الجهاز المناعي يغير بنية الدماغ والربط وظيفة (Deverman وباترسون، 2009). ودمج هذه البيانات مع الملاحظات السريرية وبعد الوفاة البشرية أمرا بالغ الأهمية لفهم الجينات * تفاعلات البيئة التي تؤدي إلى ASD وSCZ الفيزيولوجيا المرضية. ومن الواضح أن الجينات هي متعددة الوظائف وأي تصنيف منهم إلى "متشابك"، "محصنة"، أو "فئات الدبقية" مصطنع إلى حد كبير. تنفيذ التقييم على أساس interactome مثل الجين المرجح تحليل الشبكة coexpression (WGCNA) (Mirnics، 2008؛ (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/dneu.22044/full&usg=ALkJrhhxvK3sAGYvh46Ob2WdjKDo2EuAAg#bib69) أولدهام وآخرون، 2008) سوف يكون السبيل الوحيد لفهم العلاقة الوظيفية بين شبكات الجينات وكيف يمكن أن الاضطرابات التي تدفع علم الأمراض. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/dneu.22044/full&usg=ALkJrhhxvK3sAGYvh46Ob2WdjKDo2EuAAg#bib78)


الاستنتاجات


الخلل المناعي هو جزء لا يتجزأ من ASD وSCZ الفيزيولوجيا المرضية. الدراسات الوبائية، GWAS، دراسات الدماغ بعد الوفاة، المؤشرات الحيوية الطرفية، وMIA عن توفير المتقاربة دليل على وجود تأثير عميق من اضطرابات الجهاز المناعي على النمو العصبي التي هي ذات الصلة لASD / SCZ المسببات مباشرة. وعلاوة على ذلك، فإن وجود دائم الاضطرابات المناعية في المخ أثناء حياة الكبار ويرى أن هذه التغييرات هي المساهمة بشكل فعال في عملية المرض. ومع ذلك تبقى علامات الاستفهام وافرة. ومن غير المعروف ما إذا كان خطر لتطوير مرض يتطلب عدة ضربات الوراثية / البيئية أو تركيبة معينة من وراثية * يضرب البيئية. وعلاوة على ذلك، فإنه يبقى أن نحدد ما إذا كانت هذه التغيرات هي الجوانب الأساسية لكل اضطراب أو ما إذا كانت آليات التكيف / غير القادرة على التأقلم ردا على إهانة الأولية منفصلة. بغض النظر عن أصل هذه التغييرات، من المهم أن الأدوية المضادة للالتهابات تظهر أن يكون مفيدا في كل من عدد المرضى. مزيد من البحوث في هذه المجالات قد يحسن صحة غربلة قبل الولادة في العائلات وراثيا المعرضين للخطر، وقد تؤدي أيضا إلى استراتيجيات وقائية وعلاجية جديدة.


المراجع




Abazyan B، نومورا J، كنان G، إيشيزكا K، Tamashiro KL، Nucifora F، بوجوريلوف V، وآخرون 2010. التفاعل قبل الولادة من DISC1 متحولة وتنشيط جهاز المناعة ينتج النفسية للبالغين. بيول الطب النفسي 68: 1172 - 1181.

CROSSREF، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/resolve/reference/XREF%3Fid%3D10.1016/j.biopsych.2010.09.022&usg=ALkJrhj9AApKXflczoijllyx2ueqs0OgwA)
CAS،
شبكة Science® تايمز تذكر: 22 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/resolve/reference/ISI%3Fid%3D000285389000015&usg=ALkJrhgRApGy9jxfHKoUEsTGl7zLAgpHSQ)

عبد الله MW، لارسن N، بستان J، Nørgaard بيدرسن B، تورسن P، مورتنسن EL، Hougaard DM. الأمنيوسي السيتوكينات الالتهابية السوائل: علامات المحتملة لضعف مناعي في اضطرابات طيف التوحد. العالم J بيول الطب النفسي. PMID: 22175527، تحت الطبع.
Almoguera B، Riveiro ألفاريز R، لوبيز كاسترومان J، دورادو P، لوبيز رودريجيز R، فيرنانديز نافارو P، باكا-غارسيا E، وآخرون. 2011. homozigosity ATA في المروج الجين IL-10 هو أحد عوامل الخطر ل الفصام في الإناث الإسبانية: دراسة حالة السيطرة. BMC ميد جينيه 12: 81.

CROSSREF، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/resolve/reference/XREF%3Fid%3D10.1186/1471-2350-12-81&usg=ALkJrhjmWCjoAAntlUDMO0GaorZQK4H1Ng)
CAS،
شبكة Science® (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/resolve/reference/ISI%3Fid%3D000293179300001&usg=ALkJrhg9ha6ZnMC3J-nMddtaeA-hHpQj1w)

Anney R، Klei L، بينتو D، ريغان R، كونروي J، ماجالهايس TR، كوريا C، وآخرون. 2010. الاشعة على نطاق الجينوم لالأليلات شيوعا التي تؤثر على خطر لمرض التوحد. همهمة مول جينيه 19: 4072 - 4082.

CROSSREF، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/resolve/reference/XREF%3Fid%3D10.1093/hmg/ddq307&usg=ALkJrhiPr8pPchGIlSAflnF9knOEZnr-7w)
CAS،
شبكة Science® تايمز تذكر: 54 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/resolve/reference/ISI%3Fid%3D000282439700015&usg=ALkJrhjUSga4d4N2uHajvox20QE3lthguA)

أريون D، أنجر T، لويس DA، ليفيت P، Mirnics K. 2007. الأدلة الجزيئية لزيادة التعبير عن الجينات المتعلقة الوظيفة المناعية وكوصي في قشرة الفص الجبهي في الفصام. بيول الطب النفسي 62: 711 - 721.

CROSSREF، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/resolve/reference/XREF%3Fid%3D10.1016/j.biopsych.2006.12.021&usg=ALkJrhhgeW_lNFMcgWG1RwKeAKnQ7gaVHg)
مجلات،
CAS،
شبكة Science® تايمز تذكر: 90 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/resolve/reference/ISI%3Fid%3D000249511500002&usg=ALkJrhhleDFY-JG-k7shwccMGy9HeuHOqA)

أشووود P، Enstrom A، Krakowiak P، هيرتز Picciotto I، هانسن RL، Croen LA، Ozonoff S، وآخرون. 2008. انخفاض عامل النمو المحول beta1 في التوحد: ارتباط محتمل بين التقلبات المناعة وضعف في النتائج السلوكية السريرية. J Neuroimmunol 204: 149 - 153.

CROSSREF، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/resolve/reference/XREF%3Fid%3D10.1016/j.jneuroim.2008.07.006&usg=ALkJrhgYppcZqY2FICmhsjTGDq-mjKyglg)
مجلات،
CAS،
شبكة Science® تايمز تذكر: 25 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/resolve/reference/ISI%3Fid%3D000261270700020&usg=ALkJrhiYpNWTMnYvydG9R0vw_G5xEMoVJg)

أشووود P، Krakowiak P، هيرتز Picciotto I، هانسن R، عيد الفصح I، فان دي المياه J. 2011. السيتوكينات البلازما مرتفعة في اضطرابات طيف التوحد توفر دليل على ضعف المناعة، وترتبط مع نتائج سلوكية ضعف. الدماغ Behav إمان 25: 40 - 45.

CROSSREF، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/resolve/reference/XREF%3Fid%3D10.1016/j.bbi.2010.08.003&usg=ALkJrhilK8e2Uag2ZLKAQJwK-eQEHqXTVQ)
CAS،
شبكة Science® تايمز تذكر: 21 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/resolve/reference/ISI%3Fid%3D000285033200006&usg=ALkJrhh2dYzk1OUFsfK6Bmd43kekoF9jXQ)

Athanasiu L، Mattingsdal M، كالر AK، براون، غوستافسون O، Agartz I، Giegling أنا، وآخرون. 2010. يتم نسخ المتغيرات الجينات المرتبطة الفصام في دراسة الجينوم على نطاق النرويجية في لفيف الأوروبية الكبيرة. JPsychiatr الدقة 44: 748 - 753.

CROSSREF، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/resolve/reference/XREF%3Fid%3D10.1016/j.jpsychires.2010.02.002&usg=ALkJrhi8UIK-6hVhRUz8aqK7VygFgAD_ew)
شبكة Science® تايمز تذكر: 33 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/resolve/reference/ISI%3Fid%3D000281330100002&usg=ALkJrhiZn-1wI3RUTxokVXfdtSk9rr9Hkg)

بارانزيني SE. 2009. وعلم الوراثة من أمراض المناعة الذاتية: منظور بالشبكة. داء أوبان IMMUNOL 21: 596 - 605.

CROSSREF، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/resolve/reference/XREF%3Fid%3D10.1016/j.coi.2009.09.014&usg=ALkJrhi4ARM5P6bU1YgwxQoRgTvdkhCrWQ)
CAS،
شبكة Science® تايمز تذكر: 46 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/resolve/reference/ISI%3Fid%3D000272422600004&usg=ALkJrhgR75ik0lS7EmAnxSJvv3__PL9UnQ)

بيتي EC، Stellwagen D، موريشيتا W، بريسناهان JC، ها BK، فون Zastrow M، بيتي MS، وآخرون. 2002. التحكم في قوة متشابك من قبل الدبقية TNFalpha. العلوم 295: 2282 - 2285.

CROSSREF، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/resolve/reference/XREF%3Fid%3D10.1126/science.1067859&usg=ALkJrhiaxVsSRiz0YqtdyAcoqRJjBc9bWw)
مجلات،
CAS،
شبكة Science® تايمز تذكر: (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/resolve/reference/ISI%3Fid%3D000174561700051&usg=ALkJrhhX8KxcvtaV4TBSY4fXGkkM5g9q8Q)412،
ADS (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/resolve/reference/ADS%3Fid%3D2002Sci...295.2282B&usg=ALkJrhiZCg97eoH9f1lJ2kpB6DIiTOXL_Q)

بن عاشور S، باسكوال O. 2010. الدبقية: إن العديد من الطرق لتعدل اللدونة متشابك. نوروتشيم كثافة العمليات 57: 440 - 445.

CROSSREF، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/resolve/reference/XREF%3Fid%3D10.1016/j.neuint.2010.02.013&usg=ALkJrhjFpIqRH7pz8INI66zHZOZb6uZjlQ)
CAS،
شبكة Science® تايمز تذكر: 3 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/resolve/reference/ISI%3Fid%3D000282472300014&usg=ALkJrhidaMlKDClcSN72G34zP9pIaxkfmg)

بيرنشتاين HG، شتاينر J، Bogerts B. 2009. الخلايا الدبقية في الفصام: أهمية المرضية والعواقب المحتملة للعلاج. الخبراء القس Neurother 9: 1059 - 1071.

CROSSREF، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/resolve/reference/XREF%3Fid%3D10.1586/ern.09.59&usg=ALkJrhgL4XIn3Y2Barrgk3jEN6MMMLtIAQ)
مجلات،
CAS (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/resolve/reference/CAS%3Fid%3D1:CAS:528:DC%252BD1MXos1egtLk%253D&usg=ALkJrhjBi3C5gwfh9MfF3c7Y0sphmnSYqg)

Bocchio Chiavetto L، بوان F، Zanardini R، بوبولي M، Michelato A، Bignotti S، طره GB، وآخرون. 2002. الشراكة بين المروج النسخ المتنوعة متعددة الأشكال انترلوكين 10 جينة وانفصام الشخصية. بيول الطب النفسي 51: 480 - 484.

رافت ابراهيم
11-20-2015, 09:13 PM
http://www.nature.com/mp/journal/v15/n4/full/mp201021a.html

وأشارت علم المناعة العصبية مرة واحدة لمن حيث دلالة المرضية فقط، وكان من المفهوم عموما كما تغطي تورط ضار للجهاز المناعي في مختلف الأمراض واضطرابات في الجهاز العصبي المركزي (CNS). ومع ذلك، لدينا تصور وظيفة الجهاز المناعي في الهيكل، وظيفة، واللدونة للجهاز العصبي المركزي قد خضعت لتغيير جذري بعد الاكتشافات على مدى العقدين الماضيين، ويستمر إلى أن يعترض عليه المزيد من الدراسات الأخيرة من النمو العصبي والإدراك. ويلخص هذا الاستعراض التطورات الحديثة في فهم مشاركة جهاز المناعة في تطوير وعمل الجهاز العصبي المركزي في ظل الظروف الفسيولوجية. تعتبرها من متلازمة ريت سبيل المثال مرض النمو العصبي المدمر، ونحن نقدم فرضية التي قد تساعد على تفسير الدور الذي تقوم به الخلايا المناعية في المسببات لها، وبالتالي يشير إلى أن جهاز المناعة قد يكون هدفا علاجيا ممكنا للتخفيف من حدة بعض الأعراض هذه وغيرها من اضطرابات طيف التوحد. الكلمات الدالة:

متلازمة ريت؛ علم المناعة العصبية. خلايا T؛ جهاز المناعة؛ النمو العصبي. مناعة وقائية

أعلى الصفحة (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/mp/journal/v15/n4/full/mp201021a.html&usg=ALkJrhhYZOv6v8ycQ9Mz-dD-1P396W8Ung#top) وظيفة الجهاز المناعي في إصابة الجهاز العصبي المركزي

وتتميز نظام المناعة والجهاز العصبي المركزي (CNS) من خلال مزيد من التشابه من الخلافات. كلا النظامين تتعلم من التجربة. كلا التواصل قطع منفصلة من المعلومات عبر مسافات قصيرة جدا من خلال نقاط الاشتباك العصبي وعبر مسافات طويلة جدا من خلال شبكات الإشارات الكيميائية المعقدة. على الرغم من أن كلا النظامين حاسمة لبقاء الكائن الحي، الذين يعتبرون عادة ككيانات منفصلة من حيث قدرتها على التواصل مع والتأثير على بعضها البعض. هذا الفصل المنهجي، الذي يكمن وراء مفهوم الدماغ "امتياز المناعي،" كان يعتقد منذ فترة طويلة أن تكون شبه مطلقة. إلا أنه في العقدين الماضيين أن هذه العقيدة العلمية مرونة لا سيما وقد تم الطعن على محمل الجد.
اتخذت خطوات أولية نحو طريقة أكثر دقة للتفكير في نظام المناعة من حيث وظيفتها فيما يتعلق بهذه الأجزاء "مميزة" من الحي كله في العمل الريادي تبين أن التضخيم تسيطر عليها بشكل جيد للاستجابة المناعة الذاتية يمكن أن تكون مرتبطة مع تحسين بقاء الخلايا العصبية في الجهاز العصبي المركزي الإصابة الحادة. 1، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/mp/journal/v15/n4/full/mp201021a.html&usg=ALkJrhhYZOv6v8ycQ9Mz-dD-1P396W8Ung#bib1) 2 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/mp/journal/v15/n4/full/mp201021a.html&usg=ALkJrhhYZOv6v8ycQ9Mz-dD-1P396W8Ung#bib2) تمت متابعة هذه الدراسات من قبل الآخرين من مجموعات متنوعة، وكلها عوامل تورط في كثير من الأحيان المناعية T autoreactive الخلايا كمفتاح لإصلاح وصيانة الجهاز العصبي المركزي فعال. 1، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/mp/journal/v15/n4/full/mp201021a.html&usg=ALkJrhhYZOv6v8ycQ9Mz-dD-1P396W8Ung#bib1) 3، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/mp/journal/v15/n4/full/mp201021a.html&usg=ALkJrhhYZOv6v8ycQ9Mz-dD-1P396W8Ung#bib3) 4، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/mp/journal/v15/n4/full/mp201021a.html&usg=ALkJrhhYZOv6v8ycQ9Mz-dD-1P396W8Ung#bib4) 5، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/mp/journal/v15/n4/full/mp201021a.html&usg=ALkJrhhYZOv6v8ycQ9Mz-dD-1P396W8Ung#bib5) 6، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/mp/journal/v15/n4/full/mp201021a.html&usg=ALkJrhhYZOv6v8ycQ9Mz-dD-1P396W8Ung#bib6) 7، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/mp/journal/v15/n4/full/mp201021a.html&usg=ALkJrhhYZOv6v8ycQ9Mz-dD-1P396W8Ung#bib7) 8، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/mp/journal/v15/n4/full/mp201021a.html&usg=ALkJrhhYZOv6v8ycQ9Mz-dD-1P396W8Ung#bib8) 9، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/mp/journal/v15/n4/full/mp201021a.html&usg=ALkJrhhYZOv6v8ycQ9Mz-dD-1P396W8Ung#bib9) 10 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/mp/journal/v15/n4/full/mp201021a.html&usg=ALkJrhhYZOv6v8ycQ9Mz-dD-1P396W8Ung#bib10) وأظهرت الدراسات كذلك إلى وظيفة محورية للنظام المناعة الفطري، تورط هذه الخلايا كما CNS الخلايا الدبقية الصغيرة 11، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/mp/journal/v15/n4/full/mp201021a.html&usg=ALkJrhhYZOv6v8ycQ9Mz-dD-1P396W8Ung#bib11) 12 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/mp/journal/v15/n4/full/mp201021a.html&usg=ALkJrhhYZOv6v8ycQ9Mz-dD-1P396W8Ung#bib12) والخلايا المشتقة من النخاعي الطرفية 13 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/mp/journal/v15/n4/full/mp201021a.html&usg=ALkJrhhYZOv6v8ycQ9Mz-dD-1P396W8Ung#bib13) في CNS تجديد والعصبية. 1، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/mp/journal/v15/n4/full/mp201021a.html&usg=ALkJrhhYZOv6v8ycQ9Mz-dD-1P396W8Ung#bib1) 3، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/mp/journal/v15/n4/full/mp201021a.html&usg=ALkJrhhYZOv6v8ycQ9Mz-dD-1P396W8Ung#bib3) 7، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/mp/journal/v15/n4/full/mp201021a.html&usg=ALkJrhhYZOv6v8ycQ9Mz-dD-1P396W8Ung#bib7) 8 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/mp/journal/v15/n4/full/mp201021a.html&usg=ALkJrhhYZOv6v8ycQ9Mz-dD-1P396W8Ung#bib8) نقطة البيانات الأخيرة إلى أكثر تعقيدا عدم التجانس في تنشيط المناعة الفطرية وظيفة مما كان يعتقد أصلا. 14، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/mp/journal/v15/n4/full/mp201021a.html&usg=ALkJrhhYZOv6v8ycQ9Mz-dD-1P396W8Ung#bib14) 15 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/mp/journal/v15/n4/full/mp201021a.html&usg=ALkJrhhYZOv6v8ycQ9Mz-dD-1P396W8Ung#bib15) وهكذا، على سبيل المثال، والاعتراف الفطرية الظواهر الخلايا المناعية كما الموالية للالتهابات (M1) أو المضادة للالتهابات (M2) 15، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/mp/journal/v15/n4/full/mp201021a.html&usg=ALkJrhhYZOv6v8ycQ9Mz-dD-1P396W8Ung#bib15) 16، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/mp/journal/v15/n4/full/mp201021a.html&usg=ALkJrhhYZOv6v8ycQ9Mz-dD-1P396W8Ung#bib16) 17 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/mp/journal/v15/n4/full/mp201021a.html&usg=ALkJrhhYZOv6v8ycQ9Mz-dD-1P396W8Ung#bib17) هو جذب اهتمام متزايد كأساس لآلية المصب المحتملة التي تربط بين عمل الخلايا الليمفاوية T لصحية وظيفة الجهاز العصبي المركزي.

أعلى الصفحة (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/mp/journal/v15/n4/full/mp201021a.html&usg=ALkJrhhYZOv6v8ycQ9Mz-dD-1P396W8Ung#top) وظيفة الجهاز المناعي في وظائف المخ العليا

ومن المقبول عموما الآن أن الجهاز المناعي يمكن أن تكون حميدة، حتى واقية، 18، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/mp/journal/v15/n4/full/mp201021a.html&usg=ALkJrhhYZOv6v8ycQ9Mz-dD-1P396W8Ung#bib18) 19، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/mp/journal/v15/n4/full/mp201021a.html&usg=ALkJrhhYZOv6v8ycQ9Mz-dD-1P396W8Ung#bib19) 20 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/mp/journal/v15/n4/full/mp201021a.html&usg=ALkJrhhYZOv6v8ycQ9Mz-dD-1P396W8Ung#bib20) في سياق استجابة تسيطر عليها بشكل جيد لأمراض الجهاز العصبي المركزي. إصابة الحادة أو التهاب، ومع ذلك، هو كيان مختلف تماما عن الجمعية الفسيولوجية والحفاظ على الدوائر العصبية المعقدة الكامنة وظائف المخ العليا. وهكذا، كان محيرة ليكتشف أن الفئران مع نقص المناعة الشديد مجتمعة أظهرت انخفاض ملحوظ في المهام السلوكية (مثل اختبارات التعلم المكاني والذاكرة في المياه متاهة موريس)، وكنتيجة طبيعية، أن حقن الكبار الفئران T-الخلية التي تعاني من نقص مع من النوع البري تحسنت splenocytes التعلم والذاكرة المكانية أدائها إلى مستوى مماثل مع أن من الفئران العادية. 21 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/mp/journal/v15/n4/full/mp201021a.html&usg=ALkJrhhYZOv6v8ycQ9Mz-dD-1P396W8Ung#bib21) زيارتها نقل من splenocytes المنضب T-الخلوي أي تأثير من هذا القبيل على الوظيفة الإدراكية، مشيرا إلى أن التحسن الملحوظ يتوقف على وجود خلايا T. 22 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/mp/journal/v15/n4/full/mp201021a.html&usg=ALkJrhhYZOv6v8ycQ9Mz-dD-1P396W8Ung#bib22) وقدم دليلا على طبيعة الخلايا T المحددة اللازمة لمثل هذا التعلم والذاكرة من خلال التجارب مع T MBP وT OVA الفئران المعدلة وراثيا (هندسيا على التوالي للتعبير عن خلايا T محددة لحاتمة إما البروتين الأساسي المايلين (ب ب) مستضد ذاتي أو ألبومين البيض المستضد غير ذي صلة (OVA)). عندما تمت مقارنة أدائها في المياه متاهة موريس مع أن سيطرة من النوع البري، كان أداء الفئران T MBP يست أسوأ وأفضل قليلا من النوع البري، مما يدل على أن السكان واحد من الخلايا T رد الفعل إلى مستضد ذاتي CNS كان كافيا لدعم التعلم وظائف الذاكرة المكانية. أداء الفئران T OVA، التي تفتقر إلى القدرة على إدراك وتتفاعل مع خلايا الجهاز العصبي المركزي المستضد T، يعكس ضعف التعلم كبيرة. مجتمعة، أظهرت النتائج أن الخلايا T محددة لCNS مستضد كانت الداعمين الرئيسيين للتعليم المكاني والذاكرة.
على الرغم من أن يتأثر وظيفة الدماغ بصحة جيدة بشكل واضح من قبل النظام المناعي، 21، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/mp/journal/v15/n4/full/mp201021a.html&usg=ALkJrhhYZOv6v8ycQ9Mz-dD-1P396W8Ung#bib21) 23 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/mp/journal/v15/n4/full/mp201021a.html&usg=ALkJrhhYZOv6v8ycQ9Mz-dD-1P396W8Ung#bib23) أي خلايا T أو الخلايا المشتقة من النخاعي الطرفية الموجودة في لحمة CNS في ظل الظروف الفسيولوجية الطبيعية. ويحيط الدماغ، ومع ذلك، السحايا، التي توفر غطاء الغشائي الثلاثي، والتي بموجبها يتدفق السائل النخاعي التي تنتجها ظهارة الضفيرة المشيمية. 24، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/mp/journal/v15/n4/full/mp201021a.html&usg=ALkJrhhYZOv6v8ycQ9Mz-dD-1P396W8Ung#bib24) 25 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/mp/journal/v15/n4/full/mp201021a.html&usg=ALkJrhhYZOv6v8ycQ9Mz-dD-1P396W8Ung#bib25) والمصارف السائل النخاعي في الغدد الليمفاوية العنقية، 26 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/mp/journal/v15/n4/full/mp201021a.html&usg=ALkJrhhYZOv6v8ycQ9Mz-dD-1P396W8Ung#bib26) مما يتيح خلايا T الطرفية للاستجابة لمستضدات الجهاز العصبي المركزي. وهكذا، في حين أنه في الدماغ السليم، يتم تقييد الوصول للخلايا المناعية في لحمة CNS، ليست هذه هي الحال بالنسبة لحصولهم على الضفيرة المشيمية البطين والسحايا. والواقع المكتظة بالسكان هذه الأنسجة الأخيرة بواسطة الخلايا المشتقة من النخاعي مثل الضامة والخلايا الجذعية، 27، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/mp/journal/v15/n4/full/mp201021a.html&usg=ALkJrhhYZOv6v8ycQ9Mz-dD-1P396W8Ung#bib27) 28 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/mp/journal/v15/n4/full/mp201021a.html&usg=ALkJrhhYZOv6v8ycQ9Mz-dD-1P396W8Ung#bib28) وأعداد كبيرة من الخلايا T. 29، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/mp/journal/v15/n4/full/mp201021a.html&usg=ALkJrhhYZOv6v8ycQ9Mz-dD-1P396W8Ung#bib29) 30 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/mp/journal/v15/n4/full/mp201021a.html&usg=ALkJrhhYZOv6v8ycQ9Mz-dD-1P396W8Ung#bib30) لذلك، فمن المعقول أن تشير إلى أن التفاعلات neuroimmune التي تؤثر على التعلم والذاكرة قد تنشأ في السحايا والمناطق المشيمية الضفيرة / البطين بدلا من لحمة.
في الواقع، وقد أظهرت الأبحاث الحديثة في مختبرنا أن التغيرات المناعية في الوسط السحائي المحيطة CNS يكون لها تأثير كبير على وظيفة الجهاز العصبي المركزي (Derecki وآخرون، الملاحظات غير منشورة). أظهرنا أن نقص T-خلية، إما المزمن (في الفئران نقص المناعة المختلط الشديد) أو الحاد (صيدليا يسببها)، يشوه الحصانة الدم النخاعي السحائي نحو الموالية للالتهابات (M1) النمط الظاهري. ونحن نعتقد أن هذا الانحراف استجابة السحائية الموالية للالتهابات يمكن أن تسهم في التعلم والذاكرة وانخفاض رأينا في التجارب المذكورة أعلاه على نقص T-خلية الحادة والمزمنة. وتبين لنا أيضا ويرافق ذلك الأداء الناجح للمهمة موريس المياه متاهة من تراكم انترلوكين (IL) -4 إنتاج (T H2) الخلايا في السحايا، لافتا إلى وظيفة هامة لIL-4 في التعلم والذاكرة (Derecki وآخرون آل. والملاحظات غير منشورة).

أعلى الصفحة (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/mp/journal/v15/n4/full/mp201021a.html&usg=ALkJrhhYZOv6v8ycQ9Mz-dD-1P396W8Ung#top) وظيفة الجهاز المناعي في تطوير الجهاز العصبي المركزي

شبكة معقدة بشكل مثير للدهشة تجميعها في مسار الأسلاك الجهاز العصبي المركزي الثدييات تشهد على قدرة جينات مفردة لإملاء نتائج المظهرية متعددة. في الواقع، العديد من الجينات التي كان يعتقد مرة واحدة لتشفير البروتينات ذات الصلة فقط إلى العوامل السيتوكينات، كيموكينات، معقد التوافق النسيجي الرئيسي (MHC)، بما في ذلك النظام وتكمل المناعة 31، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/mp/journal/v15/n4/full/mp201021a.html&usg=ALkJrhhYZOv6v8ycQ9Mz-dD-1P396W8Ung#bib31) 32، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/mp/journal/v15/n4/full/mp201021a.html&usg=ALkJrhhYZOv6v8ycQ9Mz-dD-1P396W8Ung#bib32) 33، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/mp/journal/v15/n4/full/mp201021a.html&usg=ALkJrhhYZOv6v8ycQ9Mz-dD-1P396W8Ung#bib33) 34 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/mp/journal/v15/n4/full/mp201021a.html&usg=ALkJrhhYZOv6v8ycQ9Mz-dD-1P396W8Ung#bib34) -هل تعرف الآن أن لها وظائف كبيرة في الجهاز العصبي المركزي في جميع مراحل التنمية.
يشير كتبها السيتوكينات أمر حاسم لتنمية الأنبوب العصبي والعصبية مواصفات / الدبقية. التعبير عن مخلق العظام البروتينات أعضاء النمو المحول عامل β يقمع الفصيلة-أكثر قدرة الحث العصبي ما لم يتم أنفسهم قمع هذه البروتينات بنشاط. 35 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/mp/journal/v15/n4/full/mp201021a.html&usg=ALkJrhhYZOv6v8ycQ9Mz-dD-1P396W8Ung#bib35) ومما يسهل هذا الإجراء من قبل رأس العوامل وchordin، 36 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/mp/journal/v15/n4/full/mp201021a.html&usg=ALkJrhhYZOv6v8ycQ9Mz-dD-1P396W8Ung#bib36) ويسمح التمايز نوتش التي تعتمد على الخلايا الظهارية العصبية من داخل الخلايا الدبقية شعاعي. في خطوات التمايز اللاحقة، IL-6 والسيتوكينات neuropoietic، مثل عامل اللوكيميا المثبطة، عامل التغذية العصبية الهدبي، وcardiotrophin 1، تشغيل أو إيقاف الجينات المصب المسؤولة عن تحديد مصير الخلايا الظهارية العصبية إلى خلايا شعاعي الدبقية، الخلايا العصبية، أو الدبقية التي كتبها يشير من خلال بروتين سكري 130 والنسخ عامل STAT3. 37 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/mp/journal/v15/n4/full/mp201021a.html&usg=ALkJrhhYZOv6v8ycQ9Mz-dD-1P396W8Ung#bib37) STAT3 الإشارات هي في حد ذاتها التي تخضع لرقابة بروتين التيروزين الفوسفاتيز SHP2. ومن المثير للاهتمام، سواء STAT3 وSHP2 مهمة في الجهاز المناعي كل من البلدان النامية والكبار. 38 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/mp/journal/v15/n4/full/mp201021a.html&usg=ALkJrhhYZOv6v8ycQ9Mz-dD-1P396W8Ung#bib38) السيتوكينات أخرى عديدة ذات وظائف محددة بوضوح في الجهاز المناعي، بما في ذلك IL-1β، IL-2، -3، -4، -5، -7، -9، و-11، وأعرب أيضا في الجهاز العصبي المركزي النامية. 39 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/mp/journal/v15/n4/full/mp201021a.html&usg=ALkJrhhYZOv6v8ycQ9Mz-dD-1P396W8Ung#bib39) على الرغم من أن التعبير المكاني والزماني لبعض من هذه السيتوكينات واضحة المعالم، 40، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/mp/journal/v15/n4/full/mp201021a.html&usg=ALkJrhhYZOv6v8ycQ9Mz-dD-1P396W8Ung#bib40) 41 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/mp/journal/v15/n4/full/mp201021a.html&usg=ALkJrhhYZOv6v8ycQ9Mz-dD-1P396W8Ung#bib41) ونظرة ثاقبة وظائف التنموية دقيقة من يحتاج إلى المزيد من التوضيح.
كيموكينات في فعل محيط المناعي المستمدة من خلال تدرجات لجذب خلايا تحمل مستقبلات وما شابه ذلك. في الجهاز العصبي المركزي، وقد ثبت كيموكينات لأداء بطريقة مماثلة، وبالتالي تنظيم هجرة الخلايا العصبية. وأعرب العديد من مستقبلات chemokine في أنماط النمطية في الجهاز العصبي المركزي، 31 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/mp/journal/v15/n4/full/mp201021a.html&usg=ALkJrhhYZOv6v8ycQ9Mz-dD-1P396W8Ung#bib31) ولكن بالنسبة لمعظمها، لا تزال غامضة وظائف محددة. وربما يرجع ذلك إلى الاختلاط معظم بروابط chemokine والمستقبلات، فضلا عن حقيقة أن الخلايا العصبية الفردية عادة ما تعبر عن مستقبلات chemokine متعددة. 42 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/mp/journal/v15/n4/full/mp201021a.html&usg=ALkJrhhYZOv6v8ycQ9Mz-dD-1P396W8Ung#bib42) الاستثناء الملحوظ هو CXCL12 / CXCR4 الاقتران، مما يدل على الانتقائية المتبادلة قوية، 43 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/mp/journal/v15/n4/full/mp201021a.html&usg=ALkJrhhYZOv6v8ycQ9Mz-dD-1P396W8Ung#bib43) وبالتالي، يعرف الكثير عن وظيفتها في الجهاز العصبي المركزي. فئرانا معدلة وراثيا التي تفتقر إلى أي طرف من هذا الزوج تظهر عيوب كبيرة في المخيخ 44 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/mp/journal/v15/n4/full/mp201021a.html&usg=ALkJrhhYZOv6v8ycQ9Mz-dD-1P396W8Ung#bib44) وقرن آمون 45 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/mp/journal/v15/n4/full/mp201021a.html&usg=ALkJrhhYZOv6v8ycQ9Mz-dD-1P396W8Ung#bib45) التنمية. العثور ذكرت أن السحايا هي المصدر الرئيسي للCXCL12 46 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/mp/journal/v15/n4/full/mp201021a.html&usg=ALkJrhhYZOv6v8ycQ9Mz-dD-1P396W8Ung#bib46) المثير للاهتمام لا سيما في ضوء النتائج الأخيرة في مختبرنا تبين أهمية الحصانة السحائية من أجل وظيفة الجهاز العصبي المركزي. نظرية واحدة تفترض أن CXCL12 السحائي، يفرز المجاور لحمة الدماغ، ويحافظ على الخلايا الحبيبية للدماغ في حالة القرب من القنفذ سونيك مولد للتفتل قبل هجرتهم. 47 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/mp/journal/v15/n4/full/mp201021a.html&usg=ALkJrhhYZOv6v8ycQ9Mz-dD-1P396W8Ung#bib47) في الحصين الماوس، CXCL12 السحائي يجذب الخلايا العصبية الناشئة في مكانه في التلفيف المسنن. 48 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/mp/journal/v15/n4/full/mp201021a.html&usg=ALkJrhhYZOv6v8ycQ9Mz-dD-1P396W8Ung#bib48) CXCL12 وCXCR4 أيضا المشاركة في التوجيه محور عصبي، والتفاعل مع جزيئات التوجيه الكنسي، بما في ذلك semaphorins 3A و C، روبو، والشق-2. 49، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/mp/journal/v15/n4/full/mp201021a.html&usg=ALkJrhhYZOv6v8ycQ9Mz-dD-1P396W8Ung#bib49) 50 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/mp/journal/v15/n4/full/mp201021a.html&usg=ALkJrhhYZOv6v8ycQ9Mz-dD-1P396W8Ung#bib50) ونتيجة لذلك، تظهر الفئران خروج المغلوب تشوهات في إسقاط المحاور. 51 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/mp/journal/v15/n4/full/mp201021a.html&usg=ALkJrhhYZOv6v8ycQ9Mz-dD-1P396W8Ung#bib51)
وقد كشف العمل مؤخرا وظائف غير متوقعة في الجهاز العصبي المركزي للMHC-I وتكمل عامل C1q. MHC-I، هيكل بغشاء وجدت في خلايا الأنوية، تنشط في عرض ببتيد عصاري خلوي (الذات) الشظايا إلى الخلايا اللمفية تي. يتم التخلص من الخلايا البروتينية تقديم أجنبية أو لا يمكن التعرف عليها من قبل النظام المناعي. 32 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/mp/journal/v15/n4/full/mp201021a.html&usg=ALkJrhhYZOv6v8ycQ9Mz-dD-1P396W8Ung#bib32) يتألف النظام مكملا لأسرة مكونة من نحو 25 البروتينات الصغيرة التي ترتبط المركبات المناعية خارج الخلية أو مكونات البلازما غشاء والتوسط لإزالة الخلايا غير المرغوب فيها والحطام. 52 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/mp/journal/v15/n4/full/mp201021a.html&usg=ALkJrhhYZOv6v8ycQ9Mz-dD-1P396W8Ung#bib52) وفي الكشف عن التغييرات في تعتمد على النشاط التعبير الجيني في تطوير الجانبية النواة الركبية، لاحظ Shatz وزملاء العمل أن التقلبات في الخلايا العصبية MHC-I تحدث بشكل متزامن مع تحسين متشابك اللازمة لإنشاء الدوائر البصرية في الجهاز العصبي المركزي. 34 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/mp/journal/v15/n4/full/mp201021a.html&usg=ALkJrhhYZOv6v8ycQ9Mz-dD-1P396W8Ung#bib34) وتمشيا مع هذه الملاحظة،-I MHC تم العثور على الفئران الطافرة من نقص في أن تظهر انحرافات كبيرة في retinogeniculate صقل المحاور. 53 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/mp/journal/v15/n4/full/mp201021a.html&usg=ALkJrhhYZOv6v8ycQ9Mz-dD-1P396W8Ung#bib53) بناء على ذلك، افترض أن وظيفة MHC-I في القضاء متشابك قد تكون مماثلة لوظيفتها في محيط كوسيط لإزالة الخلايا المقدمة للمستضد 'غير المتمتعة بالحكم الذاتي. 33 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/mp/journal/v15/n4/full/mp201021a.html&usg=ALkJrhhYZOv6v8ycQ9Mz-dD-1P396W8Ung#bib33) وقد تم تحديد العوامل تكمل C1q وC3 في وقت لاحق من قبل بارس وزملاء العمل 32 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/mp/journal/v15/n4/full/mp201021a.html&usg=ALkJrhhYZOv6v8ycQ9Mz-dD-1P396W8Ung#bib32) في وظيفة مماثلة في نفس المسار. وفي الآونة الأخيرة، واقترح أن اثنين من البروتينات المناعية قد يكون في الواقع شريك واحد آخر في تحقيق صقل متشابك في النواة الركبية الجانبية. 54 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/mp/journal/v15/n4/full/mp201021a.html&usg=ALkJrhhYZOv6v8ycQ9Mz-dD-1P396W8Ung#bib54)
عوامل المناعة تحتل مكانا بارزا في الجهاز العصبي المركزي النامية، التي تنظم التمايز الخلوي والهجرة، وتشكيل شبكة، وكما هو موضح أعلاه حتى متشابك الصقل. وهكذا، الخلل المناعي خلال تطوير الجهاز العصبي المركزي ما قبل أو ما بعد الولادة من المرجح أن لها تداعيات خطيرة من حيث الوظائف المعرفية الناشئة. وسطاء المناعة قد يكون لها وظائف المركزية أو المساهمة في كل من المسببات وتحسين من الأمراض التي تعبر عن نفسها خلال هذه الفترة، وهي اضطرابات النمو انتشارا، مثل متلازمة ريت (RTT)، على سبيل المثال، واضطرابات طيف التوحد الأخرى (ASD).

أعلى الصفحة (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/mp/journal/v15/n4/full/mp201021a.html&usg=ALkJrhhYZOv6v8ycQ9Mz-dD-1P396W8Ung#top) متلازمة ريت

RTT هو اضطراب النمو المتفشي التي يتم تجميعها مع ASD. RTT يؤثر على 1 في 8500 الإناث. 55 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/mp/journal/v15/n4/full/mp201021a.html&usg=ALkJrhhYZOv6v8ycQ9Mz-dD-1P396W8Ung#bib55) في حالات نادرة، قد تعرض الذكور مع عدم توازن الصبغيات X كروموسوم أو الاصباغ الجسدية مع RTT النمط الظاهري الكلاسيكية. 56 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/mp/journal/v15/n4/full/mp201021a.html&usg=ALkJrhhYZOv6v8ycQ9Mz-dD-1P396W8Ung#bib56) المرضى الذين يعانون من RTT يكون الحركية والتطور الطبيعي محيط الرأس حتى سن حوالي 5 أشهر، تليها تباطؤ نمو رأس يرافقه تطور اللغة المتضررة، والنفسي التخلف، نمطية العجز الحركي والسلوكيات، وفقدان المشاركة الاجتماعية قبل سن 4 سنوات. 57 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/mp/journal/v15/n4/full/mp201021a.html&usg=ALkJrhhYZOv6v8ycQ9Mz-dD-1P396W8Ung#bib57) شكليا، والمرضى RTT يحمل العقول الصغيرة مع عدم وجود دليل على ضمور، النمط الظاهري يتفق مع انعدام التنمية السليمة بدلا من انحطاط مستمر. انخفضت الخلايا العصبية في RTT عرض المرضى تشجر شجيري، أقل العمود الفقري شجيري، وزيادة كثافة التعبئة. 58 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/mp/journal/v15/n4/full/mp201021a.html&usg=ALkJrhhYZOv6v8ycQ9Mz-dD-1P396W8Ung#bib58) ويظهر التحليل الطيفي بالرنين المغناطيسي نسبة زيادة تدريجيا الدبقية إلى الخلايا العصبية في المادة البيضاء، مما يشير إلى الضرر محور عصبي تدريجي وكثرة الخلايا النجمية التهابات الإرشادية معتدل أمراض البيضاء المسألة. بالإضافة إلى ذلك، هناك دلائل على زيادة الدراجات الجلوتامين الغلوتامات في المشبك، مشيرا إلى زيادة العصبي مثير في المرضى الأصغر سنا RTT. 59 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/mp/journal/v15/n4/full/mp201021a.html&usg=ALkJrhhYZOv6v8ycQ9Mz-dD-1P396W8Ung#bib59)
في ما يقرب من 80٪ من الحالات، ويرتبط RTT إلى طفرة في الجين MECP2 على الكروموزوم (اكس). MECP2 يشفر بروتين الميثيل الدليل السياسي الشامل الملزم الذي يربط الحمض النووي الميثيلي ويعمل إما المنشط النسخي أو قامع، اعتمادا على السياق الجيني . 60 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/mp/journal/v15/n4/full/mp201021a.html&usg=ALkJrhhYZOv6v8ycQ9Mz-dD-1P396W8Ung#bib60) واحد فقط تحور X كروموسوم ضروري لهذا المرض في إظهار، لذلك الاختلافات في تعطيل كروموسوم X-بين مريضات يفسر جزئيا تقلب ينظر في النمط الظاهري المرض. 61 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/mp/journal/v15/n4/full/mp201021a.html&usg=ALkJrhhYZOv6v8ycQ9Mz-dD-1P396W8Ung#bib61)

أعلى الصفحة (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/mp/journal/v15/n4/full/mp201021a.html&usg=ALkJrhhYZOv6v8ycQ9Mz-dD-1P396W8Ung#top) جهاز المناعة، وRTT

ويرافق تشوهات عصبية في RTT عن التغيرات المناعية الأساسية في كل من الجهاز العصبي المركزي وفي محيط. MECP2، بصرف النظر عن وظيفة مركزية في مسببات RTT، وقد تبين أن لها وظيفة معاصرة في تطوير وتنظيم نظام المناعة ؛ 62، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/mp/journal/v15/n4/full/mp201021a.html&usg=ALkJrhhYZOv6v8ycQ9Mz-dD-1P396W8Ung#bib62) 63، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/mp/journal/v15/n4/full/mp201021a.html&usg=ALkJrhhYZOv6v8ycQ9Mz-dD-1P396W8Ung#bib63) 64 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/mp/journal/v15/n4/full/mp201021a.html&usg=ALkJrhhYZOv6v8ycQ9Mz-dD-1P396W8Ung#bib64) لا سيما، وكان اسمه مؤخرا باسم الجينات قابلية مرشح للاضطراب المناعة الذاتية الذئبة erythymatosus. 65 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/mp/journal/v15/n4/full/mp201021a.html&usg=ALkJrhhYZOv6v8ycQ9Mz-dD-1P396W8Ung#bib65) على الرغم من ذلك، فإن الأبحاث إلى تشوهات جهاز المناعة في RTT محدودة. في عدد قليل من هذه الدراسات التي أجريت حتى الآن، ومع ذلك، فقد أصبح من الواضح بشكل متزايد أن الطفرات في MECP2 لا تؤثر فقط على الجهاز العصبي المركزي بشكل مباشر، ولكن أيضا تغيير عميق في التعبير عن الجينات التي تؤثر على القدرات الوظيفية، والدول التنشيط، وملامح خلوى، والوصول إلى CNS من الخلايا اللمفية تي. 66، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/mp/journal/v15/n4/full/mp201021a.html&usg=ALkJrhhYZOv6v8ycQ9Mz-dD-1P396W8Ung#bib66) 67، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/mp/journal/v15/n4/full/mp201021a.html&usg=ALkJrhhYZOv6v8ycQ9Mz-dD-1P396W8Ung#bib67) 68، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/mp/journal/v15/n4/full/mp201021a.html&usg=ALkJrhhYZOv6v8ycQ9Mz-dD-1P396W8Ung#bib68) 69، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/mp/journal/v15/n4/full/mp201021a.html&usg=ALkJrhhYZOv6v8ycQ9Mz-dD-1P396W8Ung#bib69) 70 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/mp/journal/v15/n4/full/mp201021a.html&usg=ALkJrhhYZOv6v8ycQ9Mz-dD-1P396W8Ung#bib70)
ملامح التعبير الجيني للخلايا T إيواء طفرة MECP2 تعكس التعقيد الكامن في توقع الآثار المصب وسيط النسخي. كمثال، T استنساخ الخلايا من المرضى RTT تظهر انخفض النصوص مرنا لT-مربع 21. 66 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/mp/journal/v15/n4/full/mp201021a.html&usg=ALkJrhhYZOv6v8ycQ9Mz-dD-1P396W8Ung#bib66) T-مربع 21 بترميز T-الرهان، وهو عامل النسخ الرئيسي الذي يسيطر على التزام نسب CD4 + الخلايا التائية المساعدة وبالتالي تعزيز T H1 تمايز جزئيا مما يتيح الوصول إلى γ المروج interferon-. 67 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/mp/journal/v15/n4/full/mp201021a.html&usg=ALkJrhhYZOv6v8ycQ9Mz-dD-1P396W8Ung#bib67) المحصلة وحدها، فإن T-رهان downregulation تشير إلى وجود ملحوظ انحراف T H2 في المرضى الذين يعانون RTT. ومع ذلك، الدراسات قد كشف أيضا زيادة مستويات النص من L-RAP (المشتقة من الكريات البيض أمينوببتيداز أرجينين)، جين يسببها γ interferon-، 68 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/mp/journal/v15/n4/full/mp201021a.html&usg=ALkJrhhYZOv6v8ycQ9Mz-dD-1P396W8Ung#bib68) وكذلك CD6. وينظم هذا الأخير transcriptionally التي كتبها RUNX1 / 3، 71 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/mp/journal/v15/n4/full/mp201021a.html&usg=ALkJrhhYZOv6v8ycQ9Mz-dD-1P396W8Ung#bib71) الذي يمنع التزام T H2. 72 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/mp/journal/v15/n4/full/mp201021a.html&usg=ALkJrhhYZOv6v8ycQ9Mz-dD-1P396W8Ung#bib72) وهكذا، فإن آثار انحراف التهاب MECP2 تتطلب مزيدا من التوضيح. والجدير بالذكر أن CD6 هو أيضا جزيء شارك في تنشيطية يشارك في تي خلية التنشيط والتمايز، 71 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/mp/journal/v15/n4/full/mp201021a.html&usg=ALkJrhhYZOv6v8ycQ9Mz-dD-1P396W8Ung#bib71) ويجند لها، ALCAM (تنشيط جزيء التصاق الكريات البيض خلية)، لديه وظيفة في هجرة الكريات البيض عبر حاجز الدم في الدماغ. 66، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/mp/journal/v15/n4/full/mp201021a.html&usg=ALkJrhhYZOv6v8ycQ9Mz-dD-1P396W8Ung#bib66) 73 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/mp/journal/v15/n4/full/mp201021a.html&usg=ALkJrhhYZOv6v8ycQ9Mz-dD-1P396W8Ung#bib73) وهكذا، وخلايا T في المرضى الذين يعانون RTT ربما يكون أكثر استعدادا نسبيا الوصول إلى الجهاز العصبي المركزي. وهذا من شأنه التأكيد على الأهمية الحاسمة لملف خلوى بهم، كما تدعم البيانات وظيفة المدمرة لمستويات فوق السواء من السيتوكينات الموالية للالتهابات في الجهاز العصبي المركزي. 74 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/mp/journal/v15/n4/full/mp201021a.html&usg=ALkJrhhYZOv6v8ycQ9Mz-dD-1P396W8Ung#bib74)
على الرغم من أن هناك اتفاق عام على أن الأعداد الإجمالية للتعميم الخلايا الليمفاوية في المرضى الذين يعانون RTT طبيعية، 69، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/mp/journal/v15/n4/full/mp201021a.html&usg=ALkJrhhYZOv6v8ycQ9Mz-dD-1P396W8Ung#bib69) 70 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/mp/journal/v15/n4/full/mp201021a.html&usg=ALkJrhhYZOv6v8ycQ9Mz-dD-1P396W8Ung#bib70) لا يمكن الكشف عن IL-2 مستقبلات (CD25) -positive (تفعيلها بشكل قانوني) الخلايا اللمفية تي في مصل الدم من المرضى RTT، 69 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/mp/journal/v15/n4/full/mp201021a.html&usg=ALkJrhhYZOv6v8ycQ9Mz-dD-1P396W8Ung#bib69) تم العثور على وHLA-DR + T الليمفاوية إلى زيادة. 75 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/mp/journal/v15/n4/full/mp201021a.html&usg=ALkJrhhYZOv6v8ycQ9Mz-dD-1P396W8Ung#bib75) وأفادت فئات أخرى انخفاضا في خلايا CD8 + T وCD57 + الخلايا القاتلة الطبيعية وزيادة مستويات المصل للذوبان IL-2 مستقبلات. 70 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/mp/journal/v15/n4/full/mp201021a.html&usg=ALkJrhhYZOv6v8ycQ9Mz-dD-1P396W8Ung#bib70) يمكن أن أعدادا كبيرة بشكل غير طبيعي للخلايا HLA-DR + T تشير إلى أن أحد مكونات RTT محصن تعتمد، وربما المناعة الذاتية في الطبيعة. 76 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/mp/journal/v15/n4/full/mp201021a.html&usg=ALkJrhhYZOv6v8ycQ9Mz-dD-1P396W8Ung#bib76)

أعلى الصفحة (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/mp/journal/v15/n4/full/mp201021a.html&usg=ALkJrhhYZOv6v8ycQ9Mz-dD-1P396W8Ung#top) المسببات المناعة ممكن، والتدخل العلاجي لRTT

في حين دعمت الدراسات الأولية بقوة وظيفة الخلايا العصبية حصريا لMECP2 في RTT علم الأمراض، ومنذ ذلك الحين تبين أن الخلايا الأخرى، وتحديدا الخلايا الدبقية، لديها وظيفة رئيسية في المرض. 77، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/mp/journal/v15/n4/full/mp201021a.html&usg=ALkJrhhYZOv6v8ycQ9Mz-dD-1P396W8Ung#bib77) 78 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/mp/journal/v15/n4/full/mp201021a.html&usg=ALkJrhhYZOv6v8ycQ9Mz-dD-1P396W8Ung#bib78) استخدمت التلاعب الجيني في نماذج الفئران تبين أن التعبير مقيدة الخلايا العصبية معين من النوع البري MECP2 غير كاف لإنقاذ النمط الظاهري. 77، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/mp/journal/v15/n4/full/mp201021a.html&usg=ALkJrhhYZOv6v8ycQ9Mz-dD-1P396W8Ung#bib77) 79 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/mp/journal/v15/n4/full/mp201021a.html&usg=ALkJrhhYZOv6v8ycQ9Mz-dD-1P396W8Ung#bib79) هناك حاجة إلى التعبير عن عموم العصبية لها. 80 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/mp/journal/v15/n4/full/mp201021a.html&usg=ALkJrhhYZOv6v8ycQ9Mz-dD-1P396W8Ung#bib80) وكشفت دراسات لاحقة أن يتم التعبير عن MECP2 أيضا في الدبقية، وأن الخلايا النجمية تعبر عن شكل متحولة من البروتين يمكن أن تمنح النمط الظاهري المريضة 'توقف' في البرية من نوع الخلايا العصبية في المختبر. وأظهرت التجربة المتبادلة التي البرية من نوع الخلايا النجمية يمكن انقاذ الخلايا العصبية توقف وتعزيز التنمية محوار العادية. 78 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/mp/journal/v15/n4/full/mp201021a.html&usg=ALkJrhhYZOv6v8ycQ9Mz-dD-1P396W8Ung#bib78) لأن كلا من الخلايا النجمية والخلايا الدبقية الصغيرة توفر الدعم لتنمية الخلايا العصبية، ولأن هذه الأنواع اثنين من خلية تمثل العلاقة بين النظام المناعي التكيفي وحمة CNS، فإنه يبدو من المعقول تشير إلى أن أمراض الدبقية يدل على المشاكل المناعية أكبر المتورطين في RTT.
زيادة أعداد الخلايا HLA-DR + T مع انخفاض اللافت للنظر في IL-2 مستقبلات التعبير يمكن أن تشير إلى وجود عنصر الذاتية من خلل RTT وغيرها من ASD. 76 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/mp/journal/v15/n4/full/mp201021a.html&usg=ALkJrhhYZOv6v8ycQ9Mz-dD-1P396W8Ung#bib76) بدلا من ذلك، يمكن أن يكون مؤشرا على واهن النمط الظاهري T-الخلية، والتي قد تورط وظيفة محتملة للالخلايا الليمفاوية T في RTT بالمثل. بيانات أولية من قبل مجموعتنا، تهدف إلى تحديد خصائص الحصانة السحائية من MECP2 فئرانا معدلة وراثيا، هي إلى حد كبير في اتفاق مع البيانات المنشورة تشير إلى العجز الشديد في تنشيط الخلايا الليمفاوية T بالبشر؛ لاحظنا عدم وجود مماثل التعبير IL2R في السحايا بعد تدريب في التعلم والذاكرة المكانية المقايسات (Derecki وآخرون، الملاحظات غير منشورة).
وعلاوة على ذلك، ديسريغولاتيون للتعبير عن المستمدة من الدماغ عامل التغذية العصبية (BDNF) هو الآلية التي طفرات الجينات MECP2 قد يؤدي إلى نتائج عصبية مرضية والمشاكل التنموية للRTT. 81 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/mp/journal/v15/n4/full/mp201021a.html&usg=ALkJrhhYZOv6v8ycQ9Mz-dD-1P396W8Ung#bib81) خلال تعتمد على خبرة تنشيط الخلايا العصبية، تدفق الكالسيوم والكالسيوم 2 + / كالمودولين التي تعتمد على البروتين كيناز II التوسط الفسفرة انتقائية من MECP2 في الدماغ. هذا الفسفرة تقمع قدرة MECP2 لربط المروج عامل التغذية العصبية، وبالتالي منع السلوك الفاضح من عامل التغذية العصبية النسخ في أوقات نشاط الخلايا العصبية وتؤثر تشجر شجيري وتشكيل العمود الفقري. 81 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/mp/journal/v15/n4/full/mp201021a.html&usg=ALkJrhhYZOv6v8ycQ9Mz-dD-1P396W8Ung#bib81) هذا مثير للاهتمام لا سيما في ضوء حقيقة أن الإنتاج BDNF لا يقتصر على الخلايا العصبية. في الواقع، الخلايا الدبقية تنتج كميات كبيرة، كما تفعل الخلايا المناعية مثل الخلايا الليمفاوية T و B، وحيدات. 82 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/mp/journal/v15/n4/full/mp201021a.html&usg=ALkJrhhYZOv6v8ycQ9Mz-dD-1P396W8Ung#bib82)
أخذ الملاحظات الواردة أعلاه في الاعتبار، والعلاجات المناعية المحتملة لRTT قد تكون موجهة نحو تعديل الظواهر الدبقية عن طريق التلاعب الحصانة السحائية ( الشكل 1). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/mp/journal/v15/n4/full/mp201021a.html&usg=ALkJrhhYZOv6v8ycQ9Mz-dD-1P396W8Ung#fig1) الخلايا الأكثر تأثرا على الفور من قبل السيتوكينات سحائي من المحتمل أن تكون الخلايا النجمية، التي، بسبب تفاعلها مع الأم الحنون (الغشاء الداخلي للالسحايا)، هل من الخلايا العصبية الأقرب إلى السحايا. 24، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/mp/journal/v15/n4/full/mp201021a.html&usg=ALkJrhhYZOv6v8ycQ9Mz-dD-1P396W8Ung#bib24) 83 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/mp/journal/v15/n4/full/mp201021a.html&usg=ALkJrhhYZOv6v8ycQ9Mz-dD-1P396W8Ung#bib83) النجمية لها وظائف عديدة في الدماغ، بما في ذلك إنتاج عامل النمو،، خارج متشابك الغلوتامات التخزين المؤقت، والتمثيل الغذائي للمياه. 84 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/mp/journal/v15/n4/full/mp201021a.html&usg=ALkJrhhYZOv6v8ycQ9Mz-dD-1P396W8Ung#bib84) كما أنها تدعم مرونة الدماغ وsynaptogenesis في كل من الطبيعي والجهاز العصبي المركزي المريضة. 85، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/mp/journal/v15/n4/full/mp201021a.html&usg=ALkJrhhYZOv6v8ycQ9Mz-dD-1P396W8Ung#bib85) 86 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/mp/journal/v15/n4/full/mp201021a.html&usg=ALkJrhhYZOv6v8ycQ9Mz-dD-1P396W8Ung#bib86) النجمية تعبر عن مستقبلات لأكثر من السيتوكينات المعروفة وثبت للحصول على النمط الظاهري أعصاب على التحفيز مع السيتوكينات الموالية للالتهابات مثل IL-1β ونخر الورم α factor-. 87، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/mp/journal/v15/n4/full/mp201021a.html&usg=ALkJrhhYZOv6v8ycQ9Mz-dD-1P396W8Ung#bib87) 88 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/mp/journal/v15/n4/full/mp201021a.html&usg=ALkJrhhYZOv6v8ycQ9Mz-dD-1P396W8Ung#bib88) تفعيل الخلايا النجمية من قبل خلايا T أو السيتوكينات المضادة للالتهابات، مثل IL-4، 89، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/mp/journal/v15/n4/full/mp201021a.html&usg=ALkJrhhYZOv6v8ycQ9Mz-dD-1P396W8Ung#bib89) 90 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/mp/journal/v15/n4/full/mp201021a.html&usg=ALkJrhhYZOv6v8ycQ9Mz-dD-1P396W8Ung#bib90) نتائج في تحقيق أفضل التخزين المؤقت الغلوتامات في ظل ظروف normoxic، ويعيد التخزين المؤقت الغلوتامات تحت ظروف الإجهاد التأكسدي. 89، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/mp/journal/v15/n4/full/mp201021a.html&usg=ALkJrhhYZOv6v8ycQ9Mz-dD-1P396W8Ung#bib89) 90 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/mp/journal/v15/n4/full/mp201021a.html&usg=ALkJrhhYZOv6v8ycQ9Mz-dD-1P396W8Ung#bib90) وعلاوة على ذلك، الخلايا الدبقية الصغيرة، التي نشر بكثافة لحمة (وتضم ما يقرب من 25٪ من المحدد للالدبقية، التي تقع مباشرة إلى جوار الأم الحنون) والرد بقوة على تحفيز خلوى وبالتالي يمكن الحصول على الظواهر على حد سواء وقائية والمدمرة. 91، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/mp/journal/v15/n4/full/mp201021a.html&usg=ALkJrhhYZOv6v8ycQ9Mz-dD-1P396W8Ung#bib91) 92 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/mp/journal/v15/n4/full/mp201021a.html&usg=ALkJrhhYZOv6v8ycQ9Mz-dD-1P396W8Ung#bib92) الدبقية الصغيرة تفعيلها من خلال IL-4 المنتجات الذي يشبه الانسولين عامل النمو، 1، 93 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/mp/journal/v15/n4/full/mp201021a.html&usg=ALkJrhhYZOv6v8ycQ9Mz-dD-1P396W8Ung#bib93) عاملا التي تدعم وظيفة الادراك والنمو العصبي، في حين أن الخلايا الدبقية الصغيرة تفعيلها من خلال السيتوكينات الموالية للالتهابات تعبر عن كميات كبيرة من محرض النيتريك سينسيز أكسيد والجزيئات neurodestructive أخرى 91، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/mp/journal/v15/n4/full/mp201021a.html&usg=ALkJrhhYZOv6v8ycQ9Mz-dD-1P396W8Ung#bib91) 94 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/mp/journal/v15/n4/full/mp201021a.html&usg=ALkJrhhYZOv6v8ycQ9Mz-dD-1P396W8Ung#bib94) يمكن أن الواقع يضعف عمليات التعلم.
الشكل 1. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/mp/journal/v15/n4/fig_tab/mp201021f1.html&usg=ALkJrhjzjeMmeGy5briy9btCpX5TRC9kJg#figure-title)

http://www.nature.com/mp/journal/v15/n4/thumbs/mp201021f1th.jpg (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/mp/journal/v15/n4/fig_tab/mp201021f1.html&usg=ALkJrhjzjeMmeGy5briy9btCpX5TRC9kJg#figure-title) الوظائف فرضية مناعية في RTT. وغالبا ما تسبب RTT عن طفرة في الجين MECP2. كما MECP2 هو العاشر مرتبطة، بسبب X-تعطيل بعض الخلايا في الإناث المنكوبة تعبر عن شكل متحولة من الجين، في حين أن البعض الآخر لا. في الرسم التوضيحي أعلاه، تظهر خلايا T متحولة في حالة غير نشطة أو تعطيلي. خلايا T غير نشطة تنتج مستويات منخفضة من السيتوكينات، ولا سيما IL4. وقد تبين فقدان التشكيل T-خلية الحصانة السحائية أن تؤدي إلى M1 انحراف النخاعي السحائي. خلايا الدم النخاعي M1 تنتج مستويات عالية من السيتوكينات neurodestructive الموالية للالتهابات (iNOS، TNF- α)، وبدوره قيام الخلايا الدبقية الصغيرة المتفاعلة. الخلايا النجمية على رد الفعل العازلة الغلوتامات في خفض مستويات، وتنتج مستويات تقلص إلى حد كبير من BDNF. كل هذه العوامل مجتمعة تؤدي إلى بيئة CNS الفقراء في عوامل النمو العصبية الحرجة، مما يؤدي إلى خلل كبير في الخلايا العصبية متحولة (B)، وظيفة تقلص في الخلايا العصبية العادية (A). تحسين وظيفة الخلايا التائية يمكن أن يعود التوازن إلى الوسط المناعة السحائي. أن مستويات طبيعية من IL4 يدفع الخلايا النخاعي السحائي إلى مصير M2، وتشجيع إنتاج عوامل اعصاب مثل TGFβ وأرجيناز. T-خلايا مشتقة γ interferon- (لا يظهر) وسوف IL4 أيضا دعم تحسين التخزين المؤقت الغلوتامات وتحسين إنتاج BDNF بواسطة الخلايا النجمية وكذلك إنتاج أرجيناز وIGF-1 عن طريق الخلايا الدبقية الصغيرة. ومن شأن تحسين سحائي والبيئة الدبقية يؤدي إلى دعم قوي لخلايا عصبية عادية (A) والخلايا العصبية متحولة (B) على حد سواء، وبالتالي تحسن وظيفة العصبية عموما وتحسين من RTT. وقد تم ربط العديد من الجينات المرتبطة بالمناعة (على سبيل المثال MHC) إلى ASD في دراسات تحليل الربط، وبالتالي بعض الأفكار الواردة في هذا النموذج يمكن تعميمها.
الرقم الكامل وأسطورة (188 K) (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/mp/journal/v15/n4/fig_tab/mp201021f1.html&usg=ALkJrhjzjeMmeGy5briy9btCpX5TRC9kJg#figure-title)

تجريد متشابك، النمط الظاهري العصبية ينظر في RTT، وقد تبين مؤخرا أن بوساطة الخلايا الدبقية الصغيرة. وكان أحد الاقتراحات المثير للاهتمام أن تجريد متشابك قد يكون في الواقع استجابة دبقية اعصاب لتفعيل الاستجابة المناعية في الجهاز العصبي المركزي. 14، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/mp/journal/v15/n4/full/mp201021a.html&usg=ALkJrhhYZOv6v8ycQ9Mz-dD-1P396W8Ung#bib14) 95 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/mp/journal/v15/n4/full/mp201021a.html&usg=ALkJrhhYZOv6v8ycQ9Mz-dD-1P396W8Ung#bib95) وهكذا، وعلم الأمراض ينظر في RTT قد يكون نتيجة استجابة مناعية dysregulated بدلا من مجرد العصبية في الأصل. ويظهر التحليل الطيفي بالرنين المغناطيسي نسبة زيادة تدريجيا الدبقية إلى الخلايا العصبية في المادة البيضاء من المرضى RTT، مما يشير إلى الضرر المحاور المستمر وكثرة الخلايا النجمية. بالإضافة إلى ذلك، هناك دلائل على زيادة الدراجات الجلوتامين الغلوتامات في المشبك، مما يؤدي إلى وجود فائض من الغلوتامات خارج الخلية 96 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/mp/journal/v15/n4/full/mp201021a.html&usg=ALkJrhhYZOv6v8ycQ9Mz-dD-1P396W8Ung#bib96) في RTT، الذي من شأنه أيضا أن تكون متسقة مع دبيقي وضعف astroglial. ومن المحتمل أن يكون RTT هو مرض ليس من الخلايا العصبية، ولكن بدلا من الخلايا الدبقية، وهو الاقتراح الذي تدعمه الأدلة الأخيرة. 77، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/mp/journal/v15/n4/full/mp201021a.html&usg=ALkJrhhYZOv6v8ycQ9Mz-dD-1P396W8Ung#bib77) 78، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/mp/journal/v15/n4/full/mp201021a.html&usg=ALkJrhhYZOv6v8ycQ9Mz-dD-1P396W8Ung#bib78) 80 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/mp/journal/v15/n4/full/mp201021a.html&usg=ALkJrhhYZOv6v8ycQ9Mz-dD-1P396W8Ung#bib80) إذا كان هذا هو الحال، في الواقع ثم التلاعب على مستوى النظام المناعي تهدف إلى تغيير النمط الظاهري دبقية، بدلا من العلاجات الموجهة neuronally اعتبرت حتى الآن، قد توفر في الواقع فرصة أفضل لتحسين المرض، وبالإضافة إلى ذلك تفادي حاجة ل الوصول المباشر إلى والتلاعب الجيني للأهداف العصبية.
علاج آخر مرشح لتحسين حال RTT علم الأمراض هو تناوله عن طريق الفم من البوليمرات (الشرطي) -1. COP-1 هو ببتيد الاصطناعية (4،7 حتي 11،0   كيلو دالتون) تتألف من أربعة الأحماض الأمينية، L -alanine، L -lysine، L حمض -glutamic، وL -tyrosine، في نسبة المولي محددة. تم تصنيعه أصلا في محاولة لمحاكاة نشاط MBP في تحريض التهاب الدماغ والنخاع المناعي الذاتي التجريبي في حيوانات المختبر. 97 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/mp/journal/v15/n4/full/mp201021a.html&usg=ALkJrhhYZOv6v8ycQ9Mz-dD-1P396W8Ung#bib97) مصادفة، تبين أن تكون غير دماغي المنشأ وفعلا القمعية من التهاب الدماغ والنخاع MBP التي يسببها. 98 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/mp/journal/v15/n4/full/mp201021a.html&usg=ALkJrhhYZOv6v8ycQ9Mz-dD-1P396W8Ung#bib98) في الوقت الحاضر، COP-1 هو الدواء الأكثر المنصوص عليها في كثير من الأحيان لعلاج التصلب المتعدد. وتشير النتائج الأخيرة التي COP-1 الحث على النمط الظاهري M2 في الخلايا المشتقة من النخاعي. 99 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/mp/journal/v15/n4/full/mp201021a.html&usg=ALkJrhhYZOv6v8ycQ9Mz-dD-1P396W8Ung#bib99) لافت للنظر، ويمكن حيدات M2 في نماذج نقل بالتبني توفر حماية قوية ضد التهاب الدماغ والنخاع. 100 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/mp/journal/v15/n4/full/mp201021a.html&usg=ALkJrhhYZOv6v8ycQ9Mz-dD-1P396W8Ung#bib100) ومن المفترض، وبالتالي، من خلال تشكيل مناسب وتنظيم الظواهر سواء دبقية وT-خلية في سياق neuroinflammation، قد يكون من الممكن السيطرة على الجهاز العصبي المركزي التهاب بطريقة موقع معين وسياق معين.
بالإضافة إلى إظهار خصائص مضادة للالتهابات في الجهاز العصبي المركزي، يسلك COP-1 أيضا نشاط اعصاب في الأمراض العصبية الحادة والمزمنة، 101، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/mp/journal/v15/n4/full/mp201021a.html&usg=ALkJrhhYZOv6v8ycQ9Mz-dD-1P396W8Ung#bib101) 102 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/mp/journal/v15/n4/full/mp201021a.html&usg=ALkJrhhYZOv6v8ycQ9Mz-dD-1P396W8Ung#bib102) على سبيل المثال في نماذج من الشلل الرعاش وأمراض الزهايمر، من قبل القيادة في امتصاص المركبات السامة للخلايا. وأظهرت النتائج الأخيرة في سحق العصب البصري نموذج الإصابة التي COP-1، عندما ألقاه الخلايا الجذعية محملة بالمخدرات خارج الحي، يمارس تأثير مباشر على الخلايا العصبية اعصاب المصابين ميكانيكيا. 103 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/mp/journal/v15/n4/full/mp201021a.html&usg=ALkJrhhYZOv6v8ycQ9Mz-dD-1P396W8Ung#bib103) على الرغم من أن الوقاية منها عن طريق حجمه ورسوم من عبور حاجز الدم في الدماغ من تلقاء نفسها، والمنضوية COP-1 بسهولة عن طريق الخلايا الجذعية، وقادر على تعزيز قدرتها على عبور حاجز الدم في الدماغ والتي ستصدر على متني الجانب. وبالتالي فإنه يوفر السبل الممكنة لدخول COP-1 في لحمة الجهاز العصبي المركزي. 104 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/mp/journal/v15/n4/full/mp201021a.html&usg=ALkJrhhYZOv6v8ycQ9Mz-dD-1P396W8Ung#bib104)

أعلى الصفحة (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/mp/journal/v15/n4/full/mp201021a.html&usg=ALkJrhhYZOv6v8ycQ9Mz-dD-1P396W8Ung#top) ملاحظات ختامية

الاكتشافات الحديثة، وبعضها المبينة في هذا الاستعراض، غيرت وجهات النظر التقليدية من وظيفة الخلايا المناعية في الجهاز العصبي المركزي وتغير مفهومنا للعلم المناعة العصبية كمصطلح الذي يغطي الحالات المرضية إلى واحد يشير إلى التفاعلات الفسيولوجية بين النظامين. وهناك اتفاق عام قبل الآن أن تسيطر عليها بشكل جيد ويعمل بشكل صحيح الجهاز المناعي هو شرط أساسي لسير الطبيعي للدماغ. لم يتم بعد إنشائها، ومع ذلك، ما إذا كان يقتصر على وظيفة الخلايا المناعية لصيانة CNS التوازن، أو ما إذا كان الجهاز المناعي تشارك مباشرة في وظيفة الدماغ. وهكذا، على سبيل المثال، في حالة من الوظائف المعرفية، وليس معروفا حتى الآن ما إذا كان الجهاز المناعي يشارك بنشاط في عمليات التعلم والذاكرة أو ببساطة يساعد الدماغ على التعامل مع الإجهاد، وبالتالي يسمح للعملية التعلم لتكون أكثر كفاءة. ومع ذلك، كما هو مبين بوضوح النتائج الملخصة في هذا الاستعراض، ونحن لا يمكن أن يتجاهل خلل المناعة كعامل محتمل مساهما أو حتى المسبب في المسببات من التطور العصبي والمعرفي، والأمراض النفسية. طرحناه هنا الفرضية القائلة بأن خلل المناعة هو المسؤول، على الأقل جزئيا، لعدة مظاهر RTT. والجهاز المناعي للمرضى RTT سليمة (أي تحمل من النوع البري MECP2 أليل)، قد تباطأ تطور المرض إلى أسفل والعديد من الأعراض تحسينها. على أساس هذه الفرضية، وينبغي أن تهدف الدراسات في فك رموز وظيفة جهاز المناعة في تطور المرض في نماذج حيوانية من RTT، وعلى يترتب على ذلك من تطوير علاجات تستند المناعة.
هنا، نحن خص مرض واحد من مجموعة واسعة من المتلازمات العصبية النمائية يطلق عليه ASD. ويبدو أن هناك سمة مركزية من المرضى ASD أن يكون خلل المناعة الذاتية، كما هو مقترح من قبل عدة أسطر من الأدلة على أساس بيانات إرشادية غير طبيعي تنشيط الخلايا اللمفاوية التائية، وجود الأجسام المضادة CNS، وعلامات تنشيط نظام المناعة الفطري في الجهاز العصبي المركزي . كأرقام اللمفاويات الشاملة طبيعية في هؤلاء المرضى، والسكان CD4 + (كما هو موضح لدعم تحديدا الوظيفة الإدراكية 21، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/mp/journal/v15/n4/full/mp201021a.html&usg=ALkJrhhYZOv6v8ycQ9Mz-dD-1P396W8Ung#bib21) 23، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/mp/journal/v15/n4/full/mp201021a.html&usg=ALkJrhhYZOv6v8ycQ9Mz-dD-1P396W8Ung#bib23) 105) (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/mp/journal/v15/n4/full/mp201021a.html&usg=ALkJrhhYZOv6v8ycQ9Mz-dD-1P396W8Ung#bib105) تتقلص. وبالنظر إلى الوظائف الحيوية لعبت في تطوير الجهاز العصبي المركزي، والتنظيم، وظيفة عن طريق السيتوكينات، كيموكينات، الضامة، والخلايا T، خلل المناعة قد يكون جيدا وظيفة في ASD المسببات وبالتالي بمثابة الهدف العلاجي في المستقبل.
فرضيتنا، على عكس نظريات مما يدل على أن العامل الرئيسي لتحقيق التنمية والتقدم ASD هو نظام المناعة overactivation، يقترح أن النمو العصبي غير طبيعي وظيفة في ASD هي نتيجة عدم وجود أو خلل في الخلايا T ذات الصلة، وربما المناعة الذاتية في الطبيعة. مرة واحدة ومن المفهوم وظيفة الجهاز المناعي في مسببات هذه الأمراض على نحو أفضل، يمكن إدراجها العظام زرع نخاع واللقاحات التي تهدف إلى تعزيز وظيفة المناعة في العلاجات المستقبلية.

أعلى الصفحة (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/mp/journal/v15/n4/full/mp201021a.html&usg=ALkJrhhYZOv6v8ycQ9Mz-dD-1P396W8Ung#top) تضارب المصالح

الكتاب تعلن أي تضارب في المصالح.

أعلى الصفحة (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/mp/journal/v15/n4/full/mp201021a.html&usg=ALkJrhhYZOv6v8ycQ9Mz-dD-1P396W8Ung#top) المراجع



المعلم G، ليبوفيتش-R أميت، Yoles E، F مور، كوهين الأشعة تحت الحمراء، خلايا شوارتز M. الذاتية T تحمي الخلايا العصبية من انحطاط الثانوية بعد axotomy الجهاز العصبي المركزي نات ميد 1999؛ 5: 49-55. | المادة (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/doifinder/10.1038/4734&usg=ALkJrhjqREINf1EX5QSaOBu82dnBAmY9vQ) | مجلات (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?holding=npg&amp;cmd=Retrieve&amp;db=PubMed&amp;list _uids=9883839&amp;dopt=Abstract) | ISI (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://links.isiglobalnet2.com/gateway/Gateway.cgi%3F%26amp%3BGWVersion%3D2%26amp%3BSrcAu th%3DNature%26amp%3BSrcApp%3DNature%26amp%3BDestLi nkType%3DFullRecord%26amp%3BKeyUT%3D00007788500002 9%26amp%3BDestApp%3DWOS_CPL&usg=ALkJrhgeHX7K6NYw4i_4-hNlc-G6Sf_ujg) | ChemPort (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://chemport.cas.org/cgi-bin/sdcgi%3FAPP%3Dftslink%26action%3Dreflink%26origin% 3Dnpg%26version%3D1.0%26coi%3D1:CAS:528:DyaK1MXmtF Kktw%253D%253D%26pissn%3D1359-4184%26pyear%3D2010%26md5%3D8c6ef8ed0960d382394179 572a5a2bdc&usg=ALkJrhgVpcDaW4XPrFEHrVRYUOOb77Wfvg) |
كوهين IR، صيانة شوارتز M. الذاتية والعصبية في الجهاز العصبي المركزي J Neuroimmunol 1999؛ 100: 111-114. | المادة (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://dx.doi.org/10.1016/S0165-5728%2899%2900190-3&usg=ALkJrhhiiUrZQ5Kh80WVOl-Re7X8qYZnlA) | مجلات (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?holding=npg&amp;cmd=Retrieve&amp;db=PubMed&amp;list _uids=10695721&amp;dopt=Abstract) | ChemPort (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://chemport.cas.org/cgi-bin/sdcgi%3FAPP%3Dftslink%26action%3Dreflink%26origin% 3Dnpg%26version%3D1.0%26coi%3D1:CAS:528:DC%252BD3c XltVehsw%253D%253D%26pissn%3D1359-4184%26pyear%3D2010%26md5%3Df21b899547b65af91e5d90 63dfaec149&usg=ALkJrhjlDgzh13rDTkGy7N2d6RiMSrVftw) |
شوارتز M، المعلم G، ليبوفيتش-R عميت كوهين IR.يمكن الاستجابات المناعية الفطرية والتكيفية يكون مفيدا لCNS إصلاح. اتجاهات Neurosci 1999؛ 22: 295-299. | المادة (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://dx.doi.org/10.1016/S0166-2236%2899%2901405-8&usg=ALkJrhhSBJ1rYqjP0B2mMRE2nJljrXPHqQ) | مجلات (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?holding=npg&amp;cmd=Retrieve&amp;db=PubMed&amp;list _uids=10370250&amp;dopt=Abstract) | ISI (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://links.isiglobalnet2.com/gateway/Gateway.cgi%3F%26amp%3BGWVersion%3D2%26amp%3BSrcAu th%3DNature%26amp%3BSrcApp%3DNature%26amp%3BDestLi nkType%3DFullRecord%26amp%3BKeyUT%3D00008117610000 3%26amp%3BDestApp%3DWOS_CPL&usg=ALkJrhgnPTsquJtUSDpPt8zpp99opyR9vw) | ChemPort (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://chemport.cas.org/cgi-bin/sdcgi%3FAPP%3Dftslink%26action%3Dreflink%26origin% 3Dnpg%26version%3D1.0%26coi%3D1:CAS:528:DyaK1MXksV Sgurg%253D%26pissn%3D1359-4184%26pyear%3D2010%26md5%3Dca029cdf0a0aba4b0d42b4 358dd1d2c8&usg=ALkJrhhf27ek3cgYXczzs0LlU6uUXxz0sA) |
Serpe CJ، تتزلاف JE، Coers S، ساندرز VM، جونز KJ. الانتعاش وظيفية بعد سحق الوجه العصب تأخر في الفئران شديدة العوز المناعي مجتمعة. الدماغ Behav إمان 2002؛ 16: 808-812. | المادة (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://dx.doi.org/10.1016/S0889-1591%2802%2900017-X&usg=ALkJrhimjm-MxxGn3YxCPYrCVVjzmx-TOw) | مجلات (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?holding=npg&amp;cmd=Retrieve&amp;db=PubMed&amp;list _uids=12480509&amp;dopt=Abstract)
Serpe CJ، Coers S، ساندرز VM، جونز KJ. CD4 + T، ولكن ليس CD8 + أو B، الخلايا الليمفاوية توسط بقاء العصبون الحركي الوجه بعد الوجه transection العصب. الدماغ Behav إمان 2003؛ 17: 393-402. | المادة (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://dx.doi.org/10.1016/S0889-1591%2803%2900028-X&usg=ALkJrhhEeggAuZOWU42e3aPFU41_7IzeGQ) | مجلات (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?holding=npg&amp;cmd=Retrieve&amp;db=PubMed&amp;list _uids=12946661&amp;dopt=Abstract)
بيرام SC، كارسون MJ، DeBoy CA، Serpe CJ، ساندرز VM، جونز KJ. T-بوساطة الخلايا العصبية-CD4 إيجابي يتطلب المزدوج العرض مقصورة مستضد. J Neurosci 2004؛ 24: 4333-4339. | المادة (http://dx.doi.org/10.1523/JNEUROSCI.5276-03.2004) | مجلات (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?holding=npg&amp;cmd=Retrieve&amp;db=PubMed&amp;list _uids=15128847&amp;dopt=Abstract) | ChemPort (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://chemport.cas.org/cgi-bin/sdcgi%3FAPP%3Dftslink%26action%3Dreflink%26origin% 3Dnpg%26version%3D1.0%26coi%3D1:CAS:528:DC%252BD2c XktFCjt7c%253D%26pissn%3D1359-4184%26pyear%3D2010%26md5%3D288fd934b4f7c03b18bc79 8bba3451e1&usg=ALkJrhhCvCc4_EHzkFNvSaC0Gon-kceuFQ) |
Hofstetter HH، سويل DL، ليو F، M ساندور، Forsthuber T، ليمان PV وآخرون. خلايا T Autoreactive التئام الجروح ما بعد الصدمة في الجهاز العصبي المركزي. J Neuroimmunol 2003؛ 134: 25-34. | المادة (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://dx.doi.org/10.1016/S0165-5728%2802%2900358-2&usg=ALkJrhjbZhqFrczL5bDYIJOTNRWglsmzSg) | مجلات (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?holding=npg&amp;cmd=Retrieve&amp;db=PubMed&amp;list _uids=12507769&amp;dopt=Abstract) | ChemPort (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://chemport.cas.org/cgi-bin/sdcgi%3FAPP%3Dftslink%26action%3Dreflink%26origin% 3Dnpg%26version%3D1.0%26coi%3D1:CAS:528:DC%252BD38 XpvVaju7s%253D%26pissn%3D1359-4184%26pyear%3D2010%26md5%3Dd9e1023a0aa74510f33db0 13cd48949a&usg=ALkJrhijY9fqRuCs7QMTTEMHWBWin3t4xw) |
Kipnis J، عمل شوارتز M. المزدوج من glatiramer خلات (COP-1) في علاج الجهاز العصبي المركزي المناعة الذاتية والاضطرابات العصبية. اتجاهات مول ميد 2002؛ 8: 319-323. | المادة (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://dx.doi.org/10.1016/S1471-4914%2802%2902373-0&usg=ALkJrhixirtfFdujY8XFyg2odyCZKKAYVg) | مجلات (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?holding=npg&amp;cmd=Retrieve&amp;db=PubMed&amp;list _uids=12114110&amp;dopt=Abstract) | ChemPort (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://chemport.cas.org/cgi-bin/sdcgi%3FAPP%3Dftslink%26action%3Dreflink%26origin% 3Dnpg%26version%3D1.0%26coi%3D1:CAS:528:DC%252BD38 XltFagtr8%253D%26pissn%3D1359-4184%26pyear%3D2010%26md5%3D4ba39df8c13fac2e2f7be1 b2ddaadb56&usg=ALkJrhiZmrj883oVt7CA5Q-RUvmdc62Bbw) |
كرمان J، تشو HH، شركة DO، Seroogy CM، ساندور M، والخلايا الجذعية فابري Z. تضخيم T-الخلية بوساطة الاستجابات المناعية في الجهاز العصبي المركزي. J IMMUNOL 2006؛ 177: 7750-7760. | مجلات (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?holding=npg&amp;cmd=Retrieve&amp;db=PubMed&amp;list _uids=17114446&amp;dopt=Abstract) | ChemPort (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://chemport.cas.org/cgi-bin/sdcgi%3FAPP%3Dftslink%26action%3Dreflink%26origin% 3Dnpg%26version%3D1.0%26coi%3D1:CAS:528:DC%252BD28 Xht1WrsLzJ%26pissn%3D1359-4184%26pyear%3D2010%26md5%3D57c1fc55de51bf0750e3e4 acf8a742d7&usg=ALkJrhgxkVlJtc2_WzAnfEHxQCYpU7-8BQ) |
فرنكل D، وهوانغ Z، مارون R، Koldzic DN، موسكوفيتش MA، ينر HL. العصبية التي كتبها IL-إنتاج 10 MOG CD4 + الخلايا T التالية السكتة الدماغية. J Neurol الخيال العلمي 2005؛ 233: 125-132. | المادة (http://dx.doi.org/10.1016/j.jns.2005.03.022) | مجلات (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?holding=npg&amp;cmd=Retrieve&amp;db=PubMed&amp;list _uids=15894335&amp;dopt=Abstract) | ChemPort (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://chemport.cas.org/cgi-bin/sdcgi%3FAPP%3Dftslink%26action%3Dreflink%26origin% 3Dnpg%26version%3D1.0%26coi%3D1:CAS:528:DC%252BD2M XltVejur4%253D%26pissn%3D1359-4184%26pyear%3D2010%26md5%3D49c23e6bd0459dee9c9da8 ae847a43f7&usg=ALkJrhg2iVhhfyo6m2OYTIhq-EsL7_sBAw) |
Butovsky O، اندا G، G كونيس، زيف Y، افيدان H، N غرينبرغ وآخرون. الحث وانسداد oligodendrogenesis بواسطة الخلايا الدبقية الصغيرة تفعيلها بشكل مختلف في نموذج حيواني من مرض التصلب المتعدد. J كلين استثمر 2006؛ 116: 905-915. | المادة (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://dx.doi.org/10.1172/JCI26836&usg=ALkJrhjSA0EHKOQIYImWm6L8piw3q62nQQ) | مجلات (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?holding=npg&amp;cmd=Retrieve&amp;db=PubMed&amp;list _uids=16557302&amp;dopt=Abstract) | ChemPort (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://chemport.cas.org/cgi-bin/sdcgi%3FAPP%3Dftslink%26action%3Dreflink%26origin% 3Dnpg%26version%3D1.0%26coi%3D1:CAS:528:DC%252BD28 XjsVWntLY%253D%26pissn%3D1359-4184%26pyear%3D2010%26md5%3Defabe5c400af46d3caf062 7cb857de25&usg=ALkJrhihJvKWjYikb9o3JbR8Fa9V3Z71Bg) |
بيرسون M، Brantefjord M، هانسون E، Ronnback L. lipopolysaccharide في زيادة دبيقي GLT-1 التعبير والغلوتامات قدرة امتصاص في المختبر من خلال آلية تعتمد على TNF-ألفا. الدبقية 2005؛ 51: 111-120. | المادة (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://dx.doi.org/10.1002/glia.20191&usg=ALkJrhi40hrdhWaEpxKCa0vujL8pcMc54w) | مجلات (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?holding=npg&amp;cmd=Retrieve&amp;db=PubMed&amp;list _uids=15789431&amp;dopt=Abstract) | ISI (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://links.isiglobalnet2.com/gateway/Gateway.cgi%3F%26amp%3BGWVersion%3D2%26amp%3BSrcAu th%3DNature%26amp%3BSrcApp%3DNature%26amp%3BDestLi nkType%3DFullRecord%26amp%3BKeyUT%3D00023054340000 3%26amp%3BDestApp%3DWOS_CPL&usg=ALkJrhinBlEqDXCnqP4u6kJ8SCeV8CGjUw)
Shechter R، لندن A، C فارول، Raposo C، Cusimano M، G يوفيل وآخرون. التسلل الضامة المشتقة من الدم هي خلايا حيوية تلعب دورا المضادة للالتهابات في التعافي من إصابة في النخاع الشوكي في الفئران. بلوس ميد 2009؛ 6: e1000113. | المادة (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://dx.doi.org/10.1371/journal.pmed.1000113&usg=ALkJrhj8_miSsAPA8gP5fEjvCfW9-GM2XA) | مجلات (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?holding=npg&amp;cmd=Retrieve&amp;db=PubMed&amp;list _uids=19636355&amp;dopt=Abstract) | ChemPort (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://chemport.cas.org/cgi-bin/sdcgi%3FAPP%3Dftslink%26action%3Dreflink%26origin% 3Dnpg%26version%3D1.0%26coi%3D1:CAS:528:DC%252BD1M XpsFCjtr8%253D%26pissn%3D1359-4184%26pyear%3D2010%26md5%3Dfb5af5dcbe9789b7f407fd 6e6ecf62f9&usg=ALkJrhiJE75NRlWJm6hNakczprqGJi3ynA) |
Hanisch UK، Kettenmann H. الدبقية الصغيرة: استشعار نشط والخلايا المستجيب تنوعا في الدماغ طبيعية ومرضية. نات Neurosci 2007؛ 10: 1387-1394. | المادة (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/doifinder/10.1038/nn1997&usg=ALkJrhhgonyJXnTqEE2HJdp7zPDnHrvLkQ) | مجلات (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?holding=npg&amp;cmd=Retrieve&amp;db=PubMed&amp;list _uids=17965659&amp;dopt=Abstract) | ChemPort (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://chemport.cas.org/cgi-bin/sdcgi%3FAPP%3Dftslink%26action%3Dreflink%26origin% 3Dnpg%26version%3D1.0%26coi%3D1:CAS:528:DC%252BD2s Xht1ajsbbE%26pissn%3D1359-4184%26pyear%3D2010%26md5%3D0d1fb2ef18a5bc812e95dc ffaad5c331&usg=ALkJrhhX2I_zh8a7ZBBRdq1XL0hmoDpmsQ) |
مانتوفاني A، سيكا A، Locati M. بلعم الاستقطاب يأتي من العمر. الحصانة 2005؛ 23: 344-346. | المادة (http://dx.doi.org/10.1016/j.immuni.2005.10.001) | مجلات (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?holding=npg&amp;cmd=Retrieve&amp;db=PubMed&amp;list _uids=16226499&amp;dopt=Abstract) | ISI (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://links.isiglobalnet2.com/gateway/Gateway.cgi%3F%26amp%3BGWVersion%3D2%26amp%3BSrcAu th%3DNature%26amp%3BSrcApp%3DNature%26amp%3BDestLi nkType%3DFullRecord%26amp%3BKeyUT%3D00023299580000 2%26amp%3BDestApp%3DWOS_CPL&usg=ALkJrhg7N-r71Wm6aoRogsc1aJAnBvCaVQ) | ChemPort (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://chemport.cas.org/cgi-bin/sdcgi%3FAPP%3Dftslink%26action%3Dreflink%26origin% 3Dnpg%26version%3D1.0%26coi%3D1:CAS:528:DC%252BD2M Xht1Shs77O%26pissn%3D1359-4184%26pyear%3D2010%26md5%3Da09c84dbcf4698bf413f99 4e929025e1&usg=ALkJrhj6bbxU3E_vfhFXYP72i-rJ1bjXaQ) |
Michelucci من A، Heurtaux T، Grandbarbe L، Morga E، Heuschling P. توصيف النمط الظاهري دبقية في ظل ظروف الموالية للالتهابات ومضادة للالتهابات معينة: آثار بلازميدة قليلة القسيمات وييفي اميلويد بيتا. J Neuroimmunol 2009؛ 210: 3-12. | المادة (http://dx.doi.org/10.1016/j.jneuroim.2009.02.003) | مجلات (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?holding=npg&amp;cmd=Retrieve&amp;db=PubMed&amp;list _uids=19269040&amp;dopt=Abstract) | ChemPort (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://chemport.cas.org/cgi-bin/sdcgi%3FAPP%3Dftslink%26action%3Dreflink%26origin% 3Dnpg%26version%3D1.0%26coi%3D1:CAS:528:DC%252BD1M XlvF2lt7k%253D%26pissn%3D1359-4184%26pyear%3D2010%26md5%3Db5f2c0947eda09f08a6c7a 4c04cb9075&usg=ALkJrhhRdKxCWH_7QNFPv1BXfbyNubWsYA) |
Ransohoff RM، VH بيري. علم وظائف الأعضاء دبقية: مؤثرات فريدة من نوعها، ردود المتخصصة. أنو القس IMMUNOL 2009؛ 27: 119-145. | المادة (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://dx.doi.org/10.1146/annurev.immunol.021908.132528&usg=ALkJrhgkQcaUlfjzQrEnEYneXUiPY5v8Ng) | مجلات (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?holding=npg&amp;cmd=Retrieve&amp;db=PubMed&amp;list _uids=19302036&amp;dopt=Abstract) | ChemPort (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://chemport.cas.org/cgi-bin/sdcgi%3FAPP%3Dftslink%26action%3Dreflink%26origin% 3Dnpg%26version%3D1.0%26coi%3D1:CAS:528:DC%252BD1M XlsFSlsbs%253D%26pissn%3D1359-4184%26pyear%3D2010%26md5%3D9d48aef856d0a697bf11bf 21173b5efb&usg=ALkJrhisOQX-CFSyEdHEzj3SLVAI50MZ7A) |
Kipnis J، مزراحي T، Hauben E، I شاكيد، Shevach E، شوارتز M. المناعة الذاتية اعصاب: تحدث بشكل طبيعي CD4 + CD25 + الخلايا التائية التنظيمية قمع القدرة على الصمود في إصابة الجهاز العصبي المركزي. بروك Natl أكاد العلوم الولايات المتحدة الأمريكية عام 2002؛ 99 : 15620-15625. | المادة (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://dx.doi.org/10.1073/pnas.232565399&usg=ALkJrhjFp_kNlWMpU2ePk_Ox2GCy0iZwNA) | مجلات (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?holding=npg&amp;cmd=Retrieve&amp;db=PubMed&amp;list _uids=12429857&amp;dopt=Abstract) | ChemPort (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://chemport.cas.org/cgi-bin/sdcgi%3FAPP%3Dftslink%26action%3Dreflink%26origin% 3Dnpg%26version%3D1.0%26coi%3D1:CAS:528:DC%252BD3s XjvV2h%26pissn%3D1359-4184%26pyear%3D2010%26md5%3D5ab686abdf7d62e98562bd d1580e5c2e&usg=ALkJrhhUnf-cj-xDbFUcRRFISxo9yseefA) |
شوارتز M، Kipnis J. المناعة الذاتية واقية والعصبية في أمراض الاعصاب التهابات واالتهابية. J Neurol الخيال العلمي 2005؛ 233: 163-166. | المادة (http://dx.doi.org/10.1016/j.jns.2005.03.014) | مجلات (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?holding=npg&amp;cmd=Retrieve&amp;db=PubMed&amp;list _uids=15949502&amp;dopt=Abstract) | ChemPort (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://chemport.cas.org/cgi-bin/sdcgi%3FAPP%3Dftslink%26action%3Dreflink%26origin% 3Dnpg%26version%3D1.0%26coi%3D1:CAS:528:DC%252BD2M XltVejuro%253D%26pissn%3D1359-4184%26pyear%3D2010%26md5%3Dd40e298c3a12bebbcac6b1 d762adad97&usg=ALkJrhhG6gHuUGJhgcdxrIeGIdOuhqUpEA) |
Yoles E، E Hauben، Palgi O، Agranov E، Gothilf A، A كوهين وآخرون. المناعة الذاتية وقائية هي الاستجابة الفسيولوجية لCNS الصدمة. J Neurosci 2001؛ 21: 3740-3748. | مجلات (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?holding=npg&amp;cmd=Retrieve&amp;db=PubMed&amp;list _uids=11356861&amp;dopt=Abstract) | ISI (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://links.isiglobalnet2.com/gateway/Gateway.cgi%3F%26amp%3BGWVersion%3D2%26amp%3BSrcAu th%3DNature%26amp%3BSrcApp%3DNature%26amp%3BDestLi nkType%3DFullRecord%26amp%3BKeyUT%3D00016895760000 8%26amp%3BDestApp%3DWOS_CPL&usg=ALkJrhh4SM_1RfcvE6_1Et43bWO5FdoR1w) | ChemPort (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://chemport.cas.org/cgi-bin/sdcgi%3FAPP%3Dftslink%26action%3Dreflink%26origin% 3Dnpg%26version%3D1.0%26coi%3D1:CAS:528:DC%252BD3M XjvFGmu7c%253D%26pissn%3D1359-4184%26pyear%3D2010%26md5%3D75004d36ed26fb3010eefd 9653950a80&usg=ALkJrhhibtzIB369vOfozPj8_BoyOgHIkA) |
Kipnis J، H كوهين، كاردون M، Y زيف، ونقص الخلايا شوارتز M. T يؤدي إلى الخلل المعرفي: الآثار المترتبة على التطعيم العلاجي لمرض انفصام الشخصية والظروف النفسية الأخرى. بروك Natl أكاد العلوم الولايات المتحدة الأمريكية عام 2004؛ 101: 8180-8185. | المادة (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://dx.doi.org/10.1073/pnas.0402268101&usg=ALkJrhj5VmNywoujZud6GLOwK_9_9IumpQ) | مجلات (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?holding=npg&amp;cmd=Retrieve&amp;db=PubMed&amp;list _uids=15141078&amp;dopt=Abstract) | ChemPort (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://chemport.cas.org/cgi-bin/sdcgi%3FAPP%3Dftslink%26action%3Dreflink%26origin% 3Dnpg%26version%3D1.0%26coi%3D1:CAS:528:DC%252BD2c XkslCitL4%253D%26pissn%3D1359-4184%26pyear%3D2010%26md5%3D06b47102626492fde37c57 9cdc5b0883&usg=ALkJrhhE2Q_MyioqNWCA3cGbuykKmnYpPw) |
Brynskikh A، T ارن، وقال تشو J، Kipnis J. التكيف الحصانة يؤثر سلوك التعلم لدى الفئران. الدماغ Behav إمان 2008؛ 22: 861-869. | المادة (http://dx.doi.org/10.1016/j.bbi.2007.12.008) | مجلات (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?holding=npg&amp;cmd=Retrieve&amp;db=PubMed&amp;list _uids=18249087&amp;dopt=Abstract) | ChemPort (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://chemport.cas.org/cgi-bin/sdcgi%3FAPP%3Dftslink%26action%3Dreflink%26origin% 3Dnpg%26version%3D1.0%26coi%3D1:CAS:528:DC%252BD1c XotlGjtLg%253D%26pissn%3D1359-4184%26pyear%3D2010%26md5%3D19e687196f96b6fe475528 bd5aa47839&usg=ALkJrhic02Ue1vO0X9kDerNNTOHqLlBmCQ) |
زيف Y، رون N، Butovsky O، اندا G، E السدي، غرينبرغ N وآخرون. تساهم الخلايا المناعية في الحفاظ على الخلايا العصبية والتعلم المكاني قدراتهم في مرحلة البلوغ. نات Neurosci 2006؛ 9:

رافت ابراهيم
11-20-2015, 11:04 PM
http://www.nature.com/tp/journal/v2/n3/full/tp201219a.html

المقالة الأصلية

الاقتباس: بالحركة الطب النفسي (2012) 2، E91، دوى: 10.1038 / tp.2012.19
نشرت على الانترنت 13 مارس 2012
A العلامات البيولوجية القائمة على الدم رواية للكشف عن اضطرابات طيف التوحد
فتح

N مؤمني 1، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n3/full/tp201219a.html&usg=ALkJrhiwRKzwv0tbmc2hyG9LjH-0gGhiOA#aff1) J بيرجكويست 2، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n3/full/tp201219a.html&usg=ALkJrhiwRKzwv0tbmc2hyG9LjH-0gGhiOA#aff2) L Brudin 3، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n3/full/tp201219a.html&usg=ALkJrhiwRKzwv0tbmc2hyG9LjH-0gGhiOA#aff3) F Behnia 4، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n3/full/tp201219a.html&usg=ALkJrhiwRKzwv0tbmc2hyG9LjH-0gGhiOA#aff4) B Sivberg 5، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n3/full/tp201219a.html&usg=ALkJrhiwRKzwv0tbmc2hyG9LjH-0gGhiOA#aff5) MT Joghataei 6 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n3/full/tp201219a.html&usg=ALkJrhiwRKzwv0tbmc2hyG9LjH-0gGhiOA#aff6) وBL بيرسون 1 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n3/full/tp201219a.html&usg=ALkJrhiwRKzwv0tbmc2hyG9LjH-0gGhiOA#aff1)


1 كلية العلوم الطبيعية، جامعة لينيوس، كالمار، السويد
2 قسم الكيمياء الحيوية الطبية-مركز، الكيمياء التحليلية، جامعة أوبسالا، أوبسالا، السويد
3 قسم علم وظائف الأعضاء السريرية، مستشفى مقاطعة كالمار كالمار، السويد
قسم 4 في العلاج الوظيفي في جامعة الرعاية الاجتماعية وعلوم التأهيل، طهران، إيران
5 وزارة العلوم الصحية، جامعة لوند، لوند، السويد
6 الخلوية ومركز الأبحاث الجزيئية، جامعة طهران الطبية، طهران، إيران

المراسلات: أستاذ BL بيرسون، كلية العلوم الطبيعية، جامعة لينيوس، نورا vagen 49، كالمار SE-39182، السويد. البريد الإلكتروني: bengt.persson@lnu.se
تلقى 3 فبراير 2012. قبلت 4 فبراير 2012

أعلى الصفحة (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n3/full/tp201219a.html&usg=ALkJrhiwRKzwv0tbmc2hyG9LjH-0gGhiOA#top) ملخص

تصنف اضطرابات طيف التوحد (ASD) كما اضطرابات النمو العصبي. وقد أجريت العديد من الدراسات لإيجاد العلامات البيولوجية مرشح ربطها في تطوير هذه الاضطرابات، ولكن حتى الآن لا يوجد العلامات البيولوجية يمكن الاعتماد عليها هو متاح. وقد استخدمت تقنيات مطياف الكتلة لتحديد ملامح البروتين في بلازما الدم من الأطفال الذين يعانون من هذه الاضطرابات من أجل تحديد البروتينات / الببتيدات التي يمكن أن تستخدم المؤشرات الحيوية للكشف عن الاضطرابات. ثلاثة الببتيدات وأعرب تفاضلي مع المسؤول الكتلة (م / ض) قيم 2020 ± 1، 1864 ± 1 و 1978 ± 1   دا في البلازما الهيبارين من الأطفال الذين يعانون من التوحد التي تم تغييرها بشكل ملحوظ بالمقارنة مع يتم الإبلاغ عن نمط الببتيد المجموعة الضابطة غير ASD هنا. هذه مجموعة جديدة من المؤشرات الحيوية يسمح لالموثوقة أداة على الدم التشخيصية التي يمكن أن تستخدم في التشخيص ويحتمل أن تكون، في تشخيص ASD.
الكلمات الدالة:

ASD. اضطرابات طيف التوحد. العلامات البيولوجية. دم


أعلى الصفحة (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n3/full/tp201219a.html&usg=ALkJrhiwRKzwv0tbmc2hyG9LjH-0gGhiOA#top) مقدمة

تتميز اضطرابات طيف التوحد (ASD) من خلال ضعف في التوجه الاجتماعي والاتصال وأنماط متكررة أو تقييد المصالح أو السلوكيات التي تظهر خلال 3 سنوات الأولى من عمر الطفل مع بداية منذ الولادة أو تدريجيا في عملية تراجعية من نهاية السنة الأولى ولكن أساسا خلال السنة الثانية 1، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n3/full/tp201219a.html&usg=ALkJrhiwRKzwv0tbmc2hyG9LjH-0gGhiOA#bib1) 2 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n3/full/tp201219a.html&usg=ALkJrhiwRKzwv0tbmc2hyG9LjH-0gGhiOA#bib2) وذلك في الدليل التشخيصي والإحصائي للاضطرابات العقلية (DSM) -IV تصنف على أنها اضطراب في النمو. 3 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n3/full/tp201219a.html&usg=ALkJrhiwRKzwv0tbmc2hyG9LjH-0gGhiOA#bib3) التسبب في ASD غير معروف حتى الآن. ويستند التشخيص على معايير DSM-IV، ويتألف من ثالوث الأعراض، بما في ذلك ضعف الاجتماعي، واضطرابات اللغة والتقيد الصارم التشابه.
في تشخيص الأطفال الذين يعانون من التوحد هناك طائفة من شدة هذه الأعراض يعكس التباين في النمو المعرفي بدءا من أعلى من المتوسط ​​إلى الإعاقة الفكرية. 4، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n3/full/tp201219a.html&usg=ALkJrhiwRKzwv0tbmc2hyG9LjH-0gGhiOA#bib4) 5 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n3/full/tp201219a.html&usg=ALkJrhiwRKzwv0tbmc2hyG9LjH-0gGhiOA#bib5) هي 4-5 مرات أكثر عرضة من البنات أن يكون التوحد بنين. 6 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n3/full/tp201219a.html&usg=ALkJrhiwRKzwv0tbmc2hyG9LjH-0gGhiOA#bib6) على الرغم من أن العوامل الوراثية لASD هي حتى الآن غير معروفة إلى حد كبير ويصف تقرير صدر مؤخرا التخصيب في مجموعات الجينات المختلفة التي يعرف أنها ترتبط إلى ASD. 7 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n3/full/tp201219a.html&usg=ALkJrhiwRKzwv0tbmc2hyG9LjH-0gGhiOA#bib7) الفيزيولوجيا المرضية من ASD ينطوي على تطوير الخلوية والعصبية المتضررة وظيفة ربما ترتبط أنماط غير عادية من البروتينات / الببتيدات في الدم والسائل النخاعي، 8، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n3/full/tp201219a.html&usg=ALkJrhiwRKzwv0tbmc2hyG9LjH-0gGhiOA#bib8) 9، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n3/full/tp201219a.html&usg=ALkJrhiwRKzwv0tbmc2hyG9LjH-0gGhiOA#bib9) 10 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n3/full/tp201219a.html&usg=ALkJrhiwRKzwv0tbmc2hyG9LjH-0gGhiOA#bib10) زيادة مستويات السيروتونين الناقل العصبي وβ-إندورفين، 11، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n3/full/tp201219a.html&usg=ALkJrhiwRKzwv0tbmc2hyG9LjH-0gGhiOA#bib11) 12، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n3/full/tp201219a.html&usg=ALkJrhiwRKzwv0tbmc2hyG9LjH-0gGhiOA#bib12) 13 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n3/full/tp201219a.html&usg=ALkJrhiwRKzwv0tbmc2hyG9LjH-0gGhiOA#bib13) مستويات منخفضة من الميلاتونين، 14 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n3/full/tp201219a.html&usg=ALkJrhiwRKzwv0tbmc2hyG9LjH-0gGhiOA#bib14) زيادة مستويات الأفيونية، 15 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n3/full/tp201219a.html&usg=ALkJrhiwRKzwv0tbmc2hyG9LjH-0gGhiOA#bib15) مستويات عالية من الحمض الاميني، 16 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n3/full/tp201219a.html&usg=ALkJrhiwRKzwv0tbmc2hyG9LjH-0gGhiOA#bib16) كا 2 + نقص القناة، 17 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n3/full/tp201219a.html&usg=ALkJrhiwRKzwv0tbmc2hyG9LjH-0gGhiOA#bib17) التفاعلات الجينات والبيئة، 18 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n3/full/tp201219a.html&usg=ALkJrhiwRKzwv0tbmc2hyG9LjH-0gGhiOA#bib18) مستويات غيرت سيرين نشاط الأنزيم البروتيني prolyl ببتيداز داخلية، 19 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n3/full/tp201219a.html&usg=ALkJrhiwRKzwv0tbmc2hyG9LjH-0gGhiOA#bib19) مستويات البلازما منخفضة من هرمون الأوكسيتوسين نيوروبيبتيدي، 20 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n3/full/tp201219a.html&usg=ALkJrhiwRKzwv0tbmc2hyG9LjH-0gGhiOA#bib20) الاستجابة المناعية مرتفعة 21 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n3/full/tp201219a.html&usg=ALkJrhiwRKzwv0tbmc2hyG9LjH-0gGhiOA#bib21) وتفعيل غير طبيعي في نظام المتممة. 22، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n3/full/tp201219a.html&usg=ALkJrhiwRKzwv0tbmc2hyG9LjH-0gGhiOA#bib22) 23، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n3/full/tp201219a.html&usg=ALkJrhiwRKzwv0tbmc2hyG9LjH-0gGhiOA#bib23) 24 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n3/full/tp201219a.html&usg=ALkJrhiwRKzwv0tbmc2hyG9LjH-0gGhiOA#bib24) تفعيل المتممة النظام ردا على مستضد أجنبي أو اضطراب وراثي يؤدي إلى تدهور البروتين C مكملا لC3A وC3b شظايا البروتين مع الجماهير الجزيئية من حوالي 9   كيلو دالتون و 177   كيلو دالتون، على التوالي. 25 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n3/full/tp201219a.html&usg=ALkJrhiwRKzwv0tbmc2hyG9LjH-0gGhiOA#bib25) عامل تكملة I-بوساطة الانقسام من C3b α -chain تحرره ثلاثة أجزاء البروتين مع الجماهير الجزيئية لل68 و 43 و 2   كيلو دالتون، 26 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n3/full/tp201219a.html&usg=ALkJrhiwRKzwv0tbmc2hyG9LjH-0gGhiOA#bib26) منها واحد آخر يعرف باسم C3f. 27، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n3/full/tp201219a.html&usg=ALkJrhiwRKzwv0tbmc2hyG9LjH-0gGhiOA#bib27) 28 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n3/full/tp201219a.html&usg=ALkJrhiwRKzwv0tbmc2hyG9LjH-0gGhiOA#bib28) وقد تبين أن الببتيد C3f لديك ضعف وظائف تشنجي المنشأ وanaphylatoxic ويعزز نفاذية الأوعية الدموية كما هو مبين في اختبارات الجلد خنزير غينيا. 28 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n3/full/tp201219a.html&usg=ALkJrhiwRKzwv0tbmc2hyG9LjH-0gGhiOA#bib28) وقد شهدت مزيدا من تدهور C3f إلى C3f-desArg بوساطة كربوكسي ببتيداز N أن يؤدي إلى خصائص تشنجي المنشأ وanaphylatoxic أقوى. 28 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n3/full/tp201219a.html&usg=ALkJrhiwRKzwv0tbmc2hyG9LjH-0gGhiOA#bib28) الشكل 1 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n3/full/tp201219a.html&usg=ALkJrhiwRKzwv0tbmc2hyG9LjH-0gGhiOA#fig1) يوضح موقع المجال C3f في التركيب البلوري للبروتين C3. 29 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n3/full/tp201219a.html&usg=ALkJrhiwRKzwv0tbmc2hyG9LjH-0gGhiOA#bib29) الكشف عن الببتيدات منخفضة الوزن الجزيئي من خلال التنميط البروتين من بلازما الدم والسائل النخاعي قد تكشف غيرت أنماط بروتين / الببتيد المرتبط الأمراض والاضطرابات. 30، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n3/full/tp201219a.html&usg=ALkJrhiwRKzwv0tbmc2hyG9LjH-0gGhiOA#bib30) 31، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n3/full/tp201219a.html&usg=ALkJrhiwRKzwv0tbmc2hyG9LjH-0gGhiOA#bib31) 32، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n3/full/tp201219a.html&usg=ALkJrhiwRKzwv0tbmc2hyG9LjH-0gGhiOA#bib32) 33 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n3/full/tp201219a.html&usg=ALkJrhiwRKzwv0tbmc2hyG9LjH-0gGhiOA#bib33) وفي دراسة حديثة، تبين البالغين الذين يعانون من متلازمة اسبرجر لعرض التعبير جنس معين من المؤشرات الحيوية في الدم. 33 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n3/full/tp201219a.html&usg=ALkJrhiwRKzwv0tbmc2hyG9LjH-0gGhiOA#bib33) وقد أدت المحاولات السابقة لإيجاد العلامات البيولوجية يمكن الاعتماد عليها لASD عن طريق استخدام البروتينات والتنميط بروتين / الببتيد إلى مجموعة من المؤشرات الحيوية المحتملة. كشفت دراسة البروتين في أدمغة التوحد تشريحها باستخدام 2-D الكهربائي للهلام تعدد الأشكال وحيدة النكليوتيد في غليوكسالاز I. 34 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n3/full/tp201219a.html&usg=ALkJrhiwRKzwv0tbmc2hyG9LjH-0gGhiOA#bib34) أظهرت آخر دراسة البروتين مصل من الأطفال الذين يعانون من التوحد التعبير التفاضلية من apolipoproteins وغيرها من مكونات المتممة. 35 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n3/full/tp201219a.html&usg=ALkJrhiwRKzwv0tbmc2hyG9LjH-0gGhiOA#bib35)
الشكل 1. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n3/fig_tab/tp201219f1.html&usg=ALkJrhgypAPW48BhcNq_FvZINLBlK7m8uA#figure-title)

http://www.nature.com/tp/journal/v2/n3/thumbs/tp201219f1th.jpg (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n3/fig_tab/tp201219f1.html&usg=ALkJrhgypAPW48BhcNq_FvZINLBlK7m8uA#figure-title) البنية البلورية للبروتين مكمل C3 (C3b / A / 1) مع موقع المجال C3f. موقع المجال C3f (محاصر) في نموذج هيكل من PyMol (ديلانو العلمي LLC، سان كارلوس، CA، الولايات المتحدة الأمريكية).
الرقم الكامل وأسطورة (194 K) (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n3/fig_tab/tp201219f1.html&usg=ALkJrhgypAPW48BhcNq_FvZINLBlK7m8uA#figure-title)

في هذه الدراسة، التي قطعناها على أنفسنا نهج البروتين باستخدام سطح تعزيز الوقت-الرحلة الليزر الامتزاز / التأين (SELDI TOF) قياس الطيف الكتلي للمقارنة ملامح الببتيد من بلازما الدم من الأطفال الذين يعانون من التوحد والأطفال التحكم ( الجدول 1) (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n3/full/tp201219a.html&usg=ALkJrhiwRKzwv0tbmc2hyG9LjH-0gGhiOA#tbl1) بهدف اكتشاف المؤشرات الحيوية الببتيد جديدة مع أداة التشخيص وفهم دور هذه في الفيزيولوجيا المرضية لASD.
الجدول 1 - مشارك من التفاصيل. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n3/fig_tab/tp201219t1.html&usg=ALkJrhimx8xsqyWqPjC5OF_CVnSI6K63BQ#figure-title)

http://www.nature.com/common/images/table_thumb.gif (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n3/fig_tab/tp201219t1.html&usg=ALkJrhimx8xsqyWqPjC5OF_CVnSI6K63BQ#figure-title) الجدول الكامل (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n3/fig_tab/tp201219t1.html&usg=ALkJrhimx8xsqyWqPjC5OF_CVnSI6K63BQ#figure-title)


أعلى الصفحة (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n3/full/tp201219a.html&usg=ALkJrhiwRKzwv0tbmc2hyG9LjH-0gGhiOA#top) المواضيع والأساليب

المشاركين

وقد تم اختيار اثنان وثلاثون الأطفال الذين يعانون من التوحد وإحدى وثلاثين الأطفال الأصحاء في البداية لهذه الدراسة. وتم تجنيد الأطفال في الفئة ASD من مركز إعادة التأهيل التوحد في جامعة الرعاية الاجتماعية وعلوم التأهيل في طهران، إيران. بعد تلقي الموافقة المسبقة من الوالدين، وقد تم جمع عينات الدم. تم فحص جميع الأطفال مع ASD من قبل خبراء السريرية في مرض التوحد. فحص طبيب نفساني الطفل جميع الأطفال الذين تم فحصهم أيضا طبيب أعصاب الأطفال أو طبيب نفساني الطفل. اتفق جميع الخبراء الاستشاريين على تشخيص مرض التوحد وفقا لمعايير DSM-IV. 3 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n3/full/tp201219a.html&usg=ALkJrhiwRKzwv0tbmc2hyG9LjH-0gGhiOA#bib3) ومع ذلك، الإجراءات التشخيصية المطبقة في أوروبا والولايات المتحدة الأمريكية / كندا باستخدام التشخيص جدول المراقبة التوحد 36 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n3/full/tp201219a.html&usg=ALkJrhiwRKzwv0tbmc2hyG9LjH-0gGhiOA#bib36) وتشخيص التوحد المنقحة مقابلة 37 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n3/full/tp201219a.html&usg=ALkJrhiwRKzwv0tbmc2hyG9LjH-0gGhiOA#bib37) لم تستخدم في عملية التشخيص المطبقة في ايران. قوبل هذا النقص من خلال تجربة سريرية طويلة من قبل الطبيب النفسي أعصاب الطفل / الطفل الذي كان على بينة من السلوكيات الأساسية في التوحد ذكر من قبل الأكاديمية الأمريكية لطب الأطفال في حصارها من 2007. 38 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n3/full/tp201219a.html&usg=ALkJrhiwRKzwv0tbmc2hyG9LjH-0gGhiOA#bib38) تم تشخيص جميع الأطفال في الفئة ASD وجود متلازمة التوحد (التوحد الطفولي أو كانر) مع درجة من التخلف العقلي ولكن ليس لديه معلومات حول اضطرابات نفسية أخرى مثل اضطرابات المناعة الذاتية متفاوتة كان المتاحة بالإضافة إلى أن أيا من الأطفال كانوا الفصام. وتألفت المجموعة الضابطة من الأطفال الأصحاء وضعت عادة مع عدم وجود علامات أو تشخيص الاضطرابات العصبية النمائية وجنده من نفس المنطقة من أجل تقليل التأثيرات السامة من بيئات مختلفة. تم استبعاد الأطفال على حد سواء في ASD ومجموعات المراقبة الذي كان أي نوع من العدوى أو المرض قبل أقل من 2 أسابيع من وقت الامتحان.
وكانت عينات الدم للسيطرة على واحد صحي (أنثى) وأربعة مرضى (أنثيين واثنين من الذكور) لا يمكن لتحليل نظرا لحجم العينة صغير جدا، مما أدى في 30 الضوابط و28 طفلا للأطفال الذين يعانون من التوحد لمزيد من الدراسات (لمزيد من التفاصيل مشارك ، شاهد الجدول 1). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n3/full/tp201219a.html&usg=ALkJrhiwRKzwv0tbmc2hyG9LjH-0gGhiOA#tbl1) تتألف المجموعة ASD أكثر من الذكور، وكان الأصغر سنا معنويا.
وتمت الموافقة على الدراسة (MT / 1247) من قبل لجنة الأخلاق التابعة لجامعة العلوم الطبية في طهران.
إجراء

تم جمع جميع عينات الدم من قبل ممرضة الأطفال وأشرفت على تشخيص الأطفال المصابين بالتوحد من قبل طبيب نفسي للأطفال مع تدريب خاص في مجال الطفولة الذهان. تم جمع الدم الوريدي إلى 3 مل أنابيب الهيبارين (نظام Vacutainer؛ بيكتون ديكنسون، بليموث، المملكة المتحدة)، وفصل البلازما مباشرة بواسطة الطرد المركزي في 1300   ز لمدة 10   دقيقة على 4   ° C. بعد ذلك مباشرة، مثبط كوكتيل خالية من EDTA (وقف مثبط البروتياز؛ الحرارية العلمية بيرس البروتين منتجات البحث، روكفورد، IL، الولايات المتحدة الأمريكية) وأضيفت وPrefablock SC (Pentapharm، ميونيخ، ألمانيا) بتركيز 10   ميكرولتر   مل -1 البلازما و20   ميكرولتر   -1 مل بلازما، على التوالي. تم aliquoted البلازما التي تنتج في أجزاء صغيرة، وعلى الفور تجميد على الثلج الجاف وتخزينها في -80   ° C.
التنميط الببتيد

وقد استخدم SELDI-TOF مطياف الكتلة (MS) لمحة الببتيدات منخفضة الوزن الجزيئي، وأقل من 10   كيلو دالتون، في البلازما من الأطفال الذين يعانون من التوحد والمجموعة الضابطة صحية، ومناسبة لاحقة تحليل MS / MS (المذكورة أدناه) مصفوفة بمساعدة الليزر الامتزاز / التأين (MALDI) -TOF / TOF MS ومصدر آخر تسوس تجزئة. السطوح الميثيل كربوكسي البروتين CM10 رقاقة مجموعة أعدت (مبادل ضعيف الموجبة تحمل مجموعة وظيفية COOH) مع ثمانية البقع التطبيق وفقا لبروتوكول الشركة المصنعة (BioRad، هرقل، CA، الولايات المتحدة الأمريكية). تم معايرتها CM10 البروتين صفائف رقاقة مرتين مع 100   العازلة ميكرولتر (0.1   M خلات الصوديوم، ودرجة الحموضة 5.0) لمدة 5   في 25 دقيقة   ° C. عينات البلازما مخففة 01:50 مع العازلة فوسفات الصوديوم (25   م M، ودرجة الحموضة 7.0) تم تطبيقها على bioprocessor جيدا. بعد 45   دقيقة من الحضانة مع اهتزاز عند 25   تم غسلها عينات ° C ثلاث مرات مع 150   ميكرولتر من العازلة التخفيف، تليها اثنين يشطف سريعة مع 150   ميكرولتر من 1   م M HEPES العازلة، ودرجة الحموضة 7.0. تم إزالة مجموعة رقاقة من bioprocessor، تجفف الهواء و 0.8   ميكرولتر من المشبعة (25   تمت إضافة BioRad) إلى كل بقعة، سمح ليجف في الهواء، وتكررت هذه الخطوة مرة واحدة؛ ملغ / مل) CHCA (α حمض -cyano-4-hydroxycinnamic. تم قراءة مجموعة رقاقة على القارئ BioRad البروتين رقاقة (PCS 4000) على نظام SELDI طبعة الشخصية. قبل قراءة صفائف رقاقة تم إجراء معايرة الخارجية عن طريق استخدام "الكل في واحد مستوى الببتيد" (BioRad) تحتوي على خليط من سبعة الببتيدات مختلفة في مجموعة الجزيئي لل7/1   كيلو دالتون.
تسلسل الببتيدات

100   تم المخفف ميكرولتر من عينات البلازما مع 300   ميكرولتر من 25   م M العازلة فوسفات الصوديوم، ودرجة الحموضة 7.0، وتعرض للالترشيح الفائق عن طريق استخدام 10 كيلو دالتون Microne غشاء (ميليبور، بيدفورد، MA، الولايات المتحدة الأمريكية). تم تجفيفها رشاحة مستدقة في جهاز للطرد المركزي السرعة فراغ، تشكيلها في 10   ميكرولتر من 20   م M الصوديوم العازلة الفوسفات، ودرجة الحموضة 7.0، والمحلاة على ZipTip C-18 الأعمدة (ميليبور). تم تطبيق خمس ميكرولتر من العينة على الشريحة SELDI استعداد، حضنت، وغسلها وتجفيفها (كما هو موضح أعلاه). واحد ميكروليتر المشبعة (25   ملغ   مل -1) وأضيف CHCA إلى البقع، سمح ليجف في الهواء، وتكررت هذه الخطوة مرة واحدة.
كان الصك MALDI TOF / TOF MS المستخدمة للتحقق سلسلة من الببتيدات وULTRAFLEX II TOF / TOF (بروكر DALTONICS محدودة، بريمن، ألمانيا) مجهزة ليزر SmartBeam. تم الحصول عليها كل الأطياف باستخدام وضع reflectron. للحصول على MS / MS الأطياف، بعد اضمحلال مصدر TOF / TOF التي تفارق الليزر التي يسببها تم تنفيذها. وكان الهدف من اختيار للنهج MALDI هدفا SELDI-TOF (BioRad). تم عرض مستعدة البقع المصفوفة / عينة في ULTRAFLEX II وكانت سجلت MS الأطياف من كل بقعة عينة المعدة. وكانت معايرة استخدمت معايرة القريب الجار الخارجية. وكانت العينات المستخدمة لمعايرة خليط من الببتيدات التي تغطي مجموعة وكتلة 5/1   كيلو دالتون. من الجماهير الببتيد المكتسب (TOF MS)، وقد تم اختيار الببتيدات المرشح يدويا لتجارب لاحقة. تم المشروح الأطياف مع برامج معالجة البيانات، FlexAnalysis (بروكر DALTONICS محدودة، بريمن، ألمانيا)، وتفسير أخيرا من قبل البرامج بمساعدة دي نوفو تحليل تسلسل (BioTools، بروكر DALTONICS GmbH ل). تم تأكيد النتائج من MALDI TOF / TOF MS عن طريق التحليل باستخدام عالية الدقة نانو-LC-ESI FTICR MS.
تحليل البيانات والإحصاءات

وقد تم تحليل كثافة الذروة من أطياف الشامل SELDI TOF في ثلاث نسخ وحسبت متوسط ​​القيم. هذه وزعت تسجيل-عادة والتحليلات التالية كانت، بالتالي، تتم باستخدام القيم اللوغاريتمية. وقد تم تحليل الاختلافات مجموعة من القمم الفردية باستخدام الطالب ر -test، والجمع بين القمم، تم استخدام تحليل التمييز المجموعتين. 39 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n3/full/tp201219a.html&usg=ALkJrhiwRKzwv0tbmc2hyG9LjH-0gGhiOA#bib39) تحليل التمييز يعطي تركيبة خطية من ثلاث قمم (متغير مركب) أن يزيد من المسافة بين القيم المتوسطة من المجموعتين (ما يسمى مسافة العامة) التي يتم حسابها على النحو (ض A - Z B / √ التباين ض بين مجموعات، حيث Z A و z B هي القيم المتوسطة للمجموعتين A و B لمجموعة محددة من المعلمات (مؤشر ASD). ونظرا لعدم التيقن من أثر انحلال الدم، 40 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n3/full/tp201219a.html&usg=ALkJrhiwRKzwv0tbmc2hyG9LjH-0gGhiOA#bib40) تم إجراء التحليل باستخدام عينات غير الانحلالي تم احتساب مؤشر ASD (ن = 49) فقط، ولكن لجميع المواد الدراسية (الجدول 3). استقبال العاملة المنحنيات المميزة 41 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n3/full/tp201219a.html&usg=ALkJrhiwRKzwv0tbmc2hyG9LjH-0gGhiOA#bib41) ثم تم بناؤه لجميع المواد الدراسية 58 وبالنسبة لأولئك دون 49 انحلال الدم (الشكل 3). جميع المشاركين 58 التي تضم 30 طفلا السيطرة و28 طفلا في المجموعة ASD، تم تحديد 11 'القيم المتطرفة، 7 في السيطرة على المجموعة و 4 في المجموعة ASD. من العينات المشاركين 49 دون انحلال الدم (27 طفلا و 22 مراقبة الأطفال مجموعة ASD) الخمسة القيم المتطرفة "، وأربعة في السيطرة على المجموعة واحدة في المجموعة ASD، لوحظت. تم استخدام اختبار فيشر الدقيق لاختبار الفروق بين الجنس والفئات العمرية، وتم اختبار الفوارق العمرية أيضا مع مان ويتني U -test ( الجدول 1). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n3/full/tp201219a.html&usg=ALkJrhiwRKzwv0tbmc2hyG9LjH-0gGhiOA#tbl1) لاستقبال تعمل تحليل سمات البرنامج الإحصائي MedCalc؛ واستخدام وأجريت جميع التحليلات الإحصائية الأخرى خارج باستخدام STATISTICA (الإصدار 8، Statsoft، تولسا، OK، الولايات المتحدة الأمريكية) (الإصدار 6.10، 2001 فرانك Schoonjans، Mariakerke، بلجيكا). واعتبر أن -value P أقل من 0.05 كبيرا.

أعلى الصفحة (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n3/full/tp201219a.html&usg=ALkJrhiwRKzwv0tbmc2hyG9LjH-0gGhiOA#top) النتائج

أظهرت النتائج وجود فروق مجموعة كبيرة من شدة القمم الثلاث المختلفة مع كتلة لتوجيه الاتهام نسب (م / ض) 1864، 1978، و 2020 ± 1   دا ( الرقم 2. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n3/full/tp201219a.html&usg=ALkJrhiwRKzwv0tbmc2hyG9LjH-0gGhiOA#fig2) الجدول 2) (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n3/full/tp201219a.html&usg=ALkJrhiwRKzwv0tbmc2hyG9LjH-0gGhiOA#tbl2) في كل من وحيد المتغير (قمم الفرد، لا يظهر) وفي متعدد المتغيرات (قمم المركبة) التحليل ( الجدول 3. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n3/full/tp201219a.html&usg=ALkJrhiwRKzwv0tbmc2hyG9LjH-0gGhiOA#tbl3) الشكل 3). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n3/full/tp201219a.html&usg=ALkJrhiwRKzwv0tbmc2hyG9LjH-0gGhiOA#fig3) قمم مع م / ض لعام 1864 و 2020 ± 1   تم upregulated دا وممثلة تمثيلا زائدا في الأطفال الذين يعانون من التوحد، في حين أن الببتيد من 1978 ± 1   وdownregulated دا في الأطفال الذين يعانون من التوحد بالمقارنة مع الأطفال الأصحاء. وقد تم اختيار الببتيدات بناء على قدراتهم تمييزا. بالإضافة إلى ذلك، كتلة وكثافة الببتيدات هو تحديد إمكانية تحديد وقت لاحق وتسلسل لهم MALDI-TOF / TOF MS وESI-FTICR MS. من الجماهير المكتسبة الببتيد (SELDI TOF MS البيانات)، والببتيدات مرشح، على سبيل المثال، أولئك الذين لديهم م / ض من 2020 ± 1، وقد تم اختيار ( الرقم 4 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n3/full/tp201219a.html&usg=ALkJrhiwRKzwv0tbmc2hyG9LjH-0gGhiOA#fig4) تم تحديد) والأحماض الأمينية تسلسل باستخدام جنبا إلى جنب MS (MALDI TOF / TOF MS) كما هو موضح في الجدول 2. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n3/full/tp201219a.html&usg=ALkJrhiwRKzwv0tbmc2hyG9LjH-0gGhiOA#tbl2) وقد تأكدت هذه متواليات أيضا نانو-LC-ESI FTICR MS (لا يظهر). الببتيد الأول مع م / ض من 2020 ± 1   دا يتكون من 17 بقايا الأحماض الأمينية يتوافق مع الببتيد المعروفة باسم C3f (NCBI عدد الانضمام 1413205A) (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=Nucleotide&cmd=Search&term=1413205A) من C3 البروتين تكملة ( الشكل 1). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n3/full/tp201219a.html&usg=ALkJrhiwRKzwv0tbmc2hyG9LjH-0gGhiOA#fig1) الببتيد الثاني مع م / ض من 1864 ± 1   دا يتوافق مع الببتيد من 16 بقايا بنفس التسلسل كما C3f لكنه يفتقر الى أرجينين-C محطة وكما هو معروف C3f-desArg. الببتيد الثالث مع م / ض من 1978 ± 1   دا الذي يظهر في أعلى تركيز في مجموعة من الأطفال الأصحاء له نفس التسلسل كما C3f لكن يحمل بقايا أرجينين تعديل الموافق الأورنيثين، في محطة سي.
الرقم 2. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n3/fig_tab/tp201219f2.html&usg=ALkJrhjdpcN52-Ck60cWplV7g88wEsnzrg#figure-title)

http://www.nature.com/tp/journal/v2/n3/thumbs/tp201219f2th.jpg (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n3/fig_tab/tp201219f2.html&usg=ALkJrhjdpcN52-Ck60cWplV7g88wEsnzrg#figure-title) SELDI نموذجي TOF المستمدة من أطياف الشامل من البلازما من الأطفال المصابين ASD والأطفال السيطرة. وكانت العينات غير الحالة للدم من ثلاثة أطفال مصابين ASD (د 1، د 2، د-3) وثلاثة أطفال من التحكم (ج 1، ج 2، ج 3). إن كان تحليل اختبار أعمى مع هويات الأطفال غير معروف. بعد تحليل وكشف هويات الأطفال: د-1 (ذكر، العمر 5)، ج 1 (ذكر، العمر 5)، د-2 (ذكر، العمر 6)، ج 2 (ذكر، العمر 7)، د-3 (أنثى من العمر 4 سنوات) وج-3 (أنثى، العمر 5). مواقف الببتيدات الثلاثة، 1864 ± 1، 1978 ± 1، و 2020 ± 1   دا، والمشار إليها.
الرقم الكامل وأسطورة (109 K) (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n3/fig_tab/tp201219f2.html&usg=ALkJrhjdpcN52-Ck60cWplV7g88wEsnzrg#figure-title)

الرقم 3. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n3/fig_tab/tp201219f3.html&usg=ALkJrhiMhw9JtibnbtgLHXuVB0q0ywXEdA#figure-title)

http://www.nature.com/tp/journal/v2/n3/thumbs/tp201219f3th.jpg (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n3/fig_tab/tp201219f3.html&usg=ALkJrhiMhw9JtibnbtgLHXuVB0q0ywXEdA#figure-title) استقبال تعمل منحنيات مميزة لجميع المواد الدراسية 58 وبالنسبة لأولئك 49 تصحيح لانحلال الدم. A مركب من البيانات لالببتيدات 1864 ± 1، 1978 ± 1 و 2020 ± 1 في مجموعة من 58 مشاركا (خط تحاك) وفي مجموعة من 49 مشاركا غير الانحلالي (خط الصلبة). لمجموعة من المشاركين غير الانحلالي، حساسية وخصوصية هي 95.5 و 85.2 على التوالي. قيمة المعيار هو> 4.2068. الاختلافات بين المنحنيات، 0،923-0،814 = 0.109، ليست ذات دلالة إحصائية (P = 0.141).
الرقم الكامل وأسطورة (48 K) (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n3/fig_tab/tp201219f3.html&usg=ALkJrhiMhw9JtibnbtgLHXuVB0q0ywXEdA#figure-title)

الرقم 4. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n3/fig_tab/tp201219f4.html&usg=ALkJrhh1ZfRGNv_QGp-Qd40bt-wPx_C9nA#figure-title)

http://www.nature.com/tp/journal/v2/n3/thumbs/tp201219f4th.jpg (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n3/fig_tab/tp201219f4.html&usg=ALkJrhh1ZfRGNv_QGp-Qd40bt-wPx_C9nA#figure-title) نموذجي MALDI TOF / TOF الطيف الكتلي لتحليل تسلسل. تجزئة C3f (2020.1   دا) لC3f دي أرجينين (1864.2   دا) مع تحديد كتلة monoisotopic من أرجينين من 174.8 (M + H +)، وأرجينين تعديل C3f (1978.1   دا).
الرقم الكامل وأسطورة (84 K) (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n3/fig_tab/tp201219f4.html&usg=ALkJrhh1ZfRGNv_QGp-Qd40bt-wPx_C9nA#figure-title)

الجدول 2 - الببتيدات التي أعرب تفاضلي في الأطفال الذين يعانون من التوحد مقارنة مع الأطفال السيطرة. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n3/fig_tab/tp201219t2.html&usg=ALkJrhjXrjXCcuafje5qZMFEp1L_XeQKUQ#figure-title)

http://www.nature.com/common/images/table_thumb.gif (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n3/fig_tab/tp201219t2.html&usg=ALkJrhjXrjXCcuafje5qZMFEp1L_XeQKUQ#figure-title) الجدول الكامل (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n3/fig_tab/tp201219t2.html&usg=ALkJrhjXrjXCcuafje5qZMFEp1L_XeQKUQ#figure-title)

الجدول 3 - النتائج من ROC تحليل منحنى تظهر قمم الفردية والمتغير المركب (معا) لجميع المواد الدراسية (أعلى) وتلك دون انحلال الدم عينة (القاع). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n3/fig_tab/tp201219t3.html&usg=ALkJrhhQD2GUhX9bHe6-tBfPx2StycWYkw#figure-title)

http://www.nature.com/common/images/table_thumb.gif (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n3/fig_tab/tp201219t3.html&usg=ALkJrhhQD2GUhX9bHe6-tBfPx2StycWYkw#figure-title) الجدول الكامل (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n3/fig_tab/tp201219t3.html&usg=ALkJrhhQD2GUhX9bHe6-tBfPx2StycWYkw#figure-title)

أظهرت النتائج وجود فرق كبير بين متوسط ​​القيم لم / ض من هذه الشدة الببتيد من الأطفال الذين يعانون من التوحد والمجموعة الضابطة مع -values ​​P <0.05 من الببتيدات المحدد ( الجدول 2). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n3/full/tp201219a.html&usg=ALkJrhiwRKzwv0tbmc2hyG9LjH-0gGhiOA#tbl2)

أعلى الصفحة (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n3/full/tp201219a.html&usg=ALkJrhiwRKzwv0tbmc2hyG9LjH-0gGhiOA#top) نقاش

قبل البدء في هذه الدراسة، تم تقييم الجوانب المختلفة التي قد يكون لها تأثير على الأطياف الناتجة مثل جمع ومعالجة وتجهيز العينات، بما في ذلك اختيار مثبطات الأنزيم البروتيني، ودرجة الحرارة، وتجميد ودورات الذوبان. ونحن نعتقد أن الإجراءات الأمثل أثناء التعامل مع العينة تأمين أطياف استنساخه من نوعية جيدة. في جمع عينات مصل الدم، فإنه ليس من غير المألوف أن يكون أحداث انحلال الدم بسبب تمزق خلايا الدم الحمراء أثناء خطوات المعالجة. لاحظنا أن من بين المواد 58، 9 أظهرت انحلال الدم المعتدل وتعرضوا للفصل التقييم الإحصائي. تم تقييم انحلال الدم في العينات عن طريق الفحص من قمم الجماعية في 7.6 و 15.1   كيلو دالتون المقابلة ل-subunit α انقر نقرا مزدوجا اتهم واحد المشحونة من الهيموغلوبين، على التوالي. 40 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n3/full/tp201219a.html&usg=ALkJrhiwRKzwv0tbmc2hyG9LjH-0gGhiOA#bib40) لتفادي أي تشويش من مفارز الهيموغلوبين في التنميط البروتين من العينات المصل متعددة حيث قد تنافس مفارز للأو يغير من تقارب ملزم للبروتينات مصل أخرى إلى السطح 40 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n3/full/tp201219a.html&usg=ALkJrhiwRKzwv0tbmc2hyG9LjH-0gGhiOA#bib40) عينات مع القيم> تم استبعاد 80 (انظر الجدول 3 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n3/full/tp201219a.html&usg=ALkJrhiwRKzwv0tbmc2hyG9LjH-0gGhiOA#tbl3) و الشكل 3). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n3/full/tp201219a.html&usg=ALkJrhiwRKzwv0tbmc2hyG9LjH-0gGhiOA#fig3) في المجموعة ASD كان بعض الأطفال المصابين بالتوحد الشديد على الدواء مع ريسبردال للحد من فرط النشاط والسلوك العنيف، وكان عدد قليل من الأطفال على الدواء مع ريتالين لتحسين الانتباه ( الجدول 1). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n3/full/tp201219a.html&usg=ALkJrhiwRKzwv0tbmc2hyG9LjH-0gGhiOA#tbl1) وكان من المشكوك فيه أخلاقيا لوقف الدواء بغرض السيطرة على تصميم البحوث. على الرغم من أننا لم نرى أي علاقة بين اكتشاف الدواء ووجود الببتيد العلامات البيولوجية في عينات البلازما من الأطفال ASD أنه لا يمكن استبعاد أن بعض الاختلافات قد يتأثر الأدوية، كما نوقش سابقا. 35 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n3/full/tp201219a.html&usg=ALkJrhiwRKzwv0tbmc2hyG9LjH-0gGhiOA#bib35) وفي دراسة نشرت مؤخرا على تكملة النشاط عامل الأول، 42 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n3/full/tp201219a.html&usg=ALkJrhiwRKzwv0tbmc2hyG9LjH-0gGhiOA#bib42) لا يمكن أن نجد أي تأثيرات واضحة من الأدوية تستخدم أيضا من قبل عينة الدراسة. ستة فقط من الأطفال في الفئة ASD ليس لديه الدواء. من هؤلاء الخمسة تم تصنيفها بشكل صحيح في التحليل والتمييز و1 عينة مع انحلال الدم وتصنيفها بشكل غير صحيح. من المؤشرات الحيوية الثلاثة، 2020 ± 1، 1978 ± 1 و 1864 ± 1، حدد في هذه الدراسة التنميط البروتين من الأطفال الذين يعانون من التوحد ومراقبة الأطفال و1978 كيلو دالتون الببتيد التي تحتوي على الأورنيثين التي حددها جنبا إلى جنب MS المثير للاهتمام كما هو الإيحاء بأن يتم الاعتراف أرجينين من الببتيد 2020 كيلو دالتون كهدف لتحويل الأنزيمية. كما يتطلب أرجيناز على أرجينين مجانا لتحويلها إلى الأورنيثين 43 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n3/full/tp201219a.html&usg=ALkJrhiwRKzwv0tbmc2hyG9LjH-0gGhiOA#bib43) على إمكانية بديلة للاهتمام هو أن هذا-C محطة بقايا أرجينين هو ribosylated ADP-قبل ADP-ribosyltransferase أرجينين محددة (ART) تحفيز نقل ADP-الريبوز من NAD + (المرجع. 44) (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n3/full/tp201219a.html&usg=ALkJrhiwRKzwv0tbmc2hyG9LjH-0gGhiOA#bib44) مع إمكانية تعديل "الثانوية" للأرجينين ADP ribosylated، ما يؤدي إلى استبدال ADP-ribosylarginine التي كتبها الأورنيثين كما هو مبين على الشرطة الوطنية الهايتية-1. 45 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n3/full/tp201219a.html&usg=ALkJrhiwRKzwv0tbmc2hyG9LjH-0gGhiOA#bib45) قد سبق المترابطة نقص ART التعبير، وهذا هو ART2، مع تعزيز القابلية للأمراض المناعة الذاتية (انظر لينج وآخرون. 44 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n3/full/tp201219a.html&usg=ALkJrhiwRKzwv0tbmc2hyG9LjH-0gGhiOA#bib44) والمراجع فيه). تم الإبلاغ عن تغيير وظيفة المناعة ونقص تكمل نظام للأطفال الذين يعانون من التوحد مما يدل على حدوث المتكرر للأمراض المناعية. 46، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n3/full/tp201219a.html&usg=ALkJrhiwRKzwv0tbmc2hyG9LjH-0gGhiOA#bib46) 47، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n3/full/tp201219a.html&usg=ALkJrhiwRKzwv0tbmc2hyG9LjH-0gGhiOA#bib47) 48، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n3/full/tp201219a.html&usg=ALkJrhiwRKzwv0tbmc2hyG9LjH-0gGhiOA#bib48) 49، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n3/full/tp201219a.html&usg=ALkJrhiwRKzwv0tbmc2hyG9LjH-0gGhiOA#bib49) 50 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n3/full/tp201219a.html&usg=ALkJrhiwRKzwv0tbmc2hyG9LjH-0gGhiOA#bib50) التحقيقات الأخرى قد أظهرت زيادة كبيرة مستويات علامات للالتهابات مثل α TNF-، IL-6، IL-8، كما تم اقتراح GM-CSF وIFN- γ في ما بعد الوفاة أنسجة المخ من الأفراد يعانون من مرض التوحد والخلل المناعي كما آلية محتملة لإمراض ASD. 21، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n3/full/tp201219a.html&usg=ALkJrhiwRKzwv0tbmc2hyG9LjH-0gGhiOA#bib21) 51، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n3/full/tp201219a.html&usg=ALkJrhiwRKzwv0tbmc2hyG9LjH-0gGhiOA#bib51) 52 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n3/full/tp201219a.html&usg=ALkJrhiwRKzwv0tbmc2hyG9LjH-0gGhiOA#bib52)
من النهج البروتين المستخدم في هذه الدراسة حددنا أعرب تفاضلي الببتيدات التي تتوافق مع أجزاء من البروتين مكمل C3. على الرغم من واستند الدراسة على مجموعة محدودة نسبيا من الأطفال فإنه يدل على إمكانات النهج البروتين الذي تم فيه تعزيز أهمية وفائدة التشخيص المحتملة للوحة المؤشرات الحيوية مزيدا من الجمعيات المعروفة بين البروتين أو الببتيد والتسبب في ASD. عن طريق استخدام نهج البروتين اكتشفنا مجموعة فريدة من المؤشرات الحيوية، والذي يحمل على احتمالية الكشف المبكر عن ASD مع دقة التشخيص المحسنة التي من شأنها أن تمكن التدخل المبكر في تطوير هذا الاضطراب.

أعلى الصفحة (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n3/full/tp201219a.html&usg=ALkJrhiwRKzwv0tbmc2hyG9LjH-0gGhiOA#top) تضارب المصالح

وأيد الدكتوراه studentship ناغي مؤمني عن طريق التوحد Biodiagnostics السويد AB (ABSAB). كان ABSAB أي دور في تصميم الدراسة، جمع أو تحليل البيانات. الدكتور مؤمني لا يوجد لديه الودائع المالية في تلك الشركة، على الرغم من أنه قد تظهر بعض التعويضات مزيد من كان عمله يؤدي إلى منتج تجاري. جميع المؤلفين أخرى تعلن أي تضارب في المصالح.

أعلى الصفحة (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n3/full/tp201219a.html&usg=ALkJrhiwRKzwv0tbmc2hyG9LjH-0gGhiOA#top) المراجع



Veenstra-Vanderweele J، كريستيان SL، كوك الابن EH. التوحد اضطراب وراثي معقد نموذجي أنو القس الجينوم هوم جينيه 2004؛ 5: 379-405. | المادة (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://dx.doi.org/10.1146/annurev.genom.5.061903.180050&usg=ALkJrhjDCkkjD3_df06c6KoaZpESfzUrGA) | مجلات (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?holding=npg&amp;cmd=Retrieve&amp;db=PubMed&amp;list _uids=15485354&amp;dopt=Abstract) | ISI (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://links.isiglobalnet2.com/gateway/Gateway.cgi%3F%26amp%3BGWVersion%3D2%26amp%3BSrcAu th%3DNature%26amp%3BSrcApp%3DNature%26amp%3BDestLi nkType%3DFullRecord%26amp%3BKeyUT%3D00022441560001 5%26amp%3BDestApp%3DWOS_CPL&usg=ALkJrhhKcTgj-4djH8ySzGbLBBZ8bzfRVA) | CAS (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://chemport.cas.org/cgi-bin/sdcgi%3FAPP%3Dftslink%26action%3Dreflink%26origin% 3Dnpg%26version%3D1.0%26coi%3D1:CAS:528:DC%252BD2c Xosl2isL4%253D%26pissn%3D%257BprintIssn%257D%26pye ar%3D2012%26md5%3D8c35355999b39bba4aca195c053cf531&usg=ALkJrhg-QEuCcIi1fI-l6qKvxAIDTmeNlw) |
Ozonoff S، Goodlin BL، سليمان M. دراسة مستقبلية لظهور علامات سلوكية في وقت مبكر من مرض التوحد J آم أكاد الطفل Adolesc الطب النفسي عام 2010؛ 49: 256-266. | مجلات (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?holding=npg&amp;cmd=Retrieve&amp;db=PubMed&amp;list _uids=20410715&amp;dopt=Abstract) |
أمريكا للطب النفسي جمعية. الدليل التشخيصي والإحصائي للاضطرابات العقلية (DSM-IV)، EDN 4TH. جمعية الأمريكية للطب النفسي: واشنطن، DC، 2000.
لندن EA. البيئة باعتبارها عاملا خاص بأسباب الأمراض في التوحد: اتجاه جديد للبحث البيئى الصحة Perspec 2000؛ 108: 401-404.
تشاكرابارتي S، Fombonne E. اضطرابات النمو المتفشي في الأطفال قبل سن المدرسة: تأكيد ارتفاع معدل انتشار آم J الطب النفسي 2005؛ 162: 1133-1141. | المادة (http://dx.doi.org/10.1176/appi.ajp.162.6.1133) | مجلات (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?holding=npg&amp;cmd=Retrieve&amp;db=PubMed&amp;list _uids=15930062&amp;dopt=Abstract) | ISI (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://links.isiglobalnet2.com/gateway/Gateway.cgi%3F%26amp%3BGWVersion%3D2%26amp%3BSrcAu th%3DNature%26amp%3BSrcApp%3DNature%26amp%3BDestLi nkType%3DFullRecord%26amp%3BKeyUT%3D00022950430001 5%26amp%3BDestApp%3DWOS_CPL&usg=ALkJrhiBQsK4i7AenowevEWvpYT1UXyxyA) |
انتشار اضطرابات طيف التوحد، التوحد والإعاقة التنموية شبكة رصد، مواقع ستة، الولايات المتحدة الأمريكية، 2000. مراكز السيطرة على الأمراض والوقاية منها MMWR MORB مورتال Wkly التشيك 2007؛ 56 (SS01): 1-11.
بينتو D. تأثير وظيفي من التباين العالمي في عدد النسخ النادرة في اضطرابات طيف التوحد الطبيعة 2010؛ 466: 368-372. | المادة (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/doifinder/10.1038/nature09146&usg=ALkJrhiwW9fA5XCN7ZDvcDiIeH9ZI6hWsA) | مجلات (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?holding=npg&amp;cmd=Retrieve&amp;db=PubMed&amp;list _uids=20531469&amp;dopt=Abstract) | ISI (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://links.isiglobalnet2.com/gateway/Gateway.cgi%3F%26amp%3BGWVersion%3D2%26amp%3BSrcAu th%3DNature%26amp%3BSrcApp%3DNature%26amp%3BDestLi nkType%3DFullRecord%26amp%3BKeyUT%3D00027986710004 9%26amp%3BDestApp%3DWOS_CPL&usg=ALkJrhhrmpC6IkkVFm7FjC9A_u9QErPgAg) | CAS (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://chemport.cas.org/cgi-bin/sdcgi%3FAPP%3Dftslink%26action%3Dreflink%26origin% 3Dnpg%26version%3D1.0%26coi%3D1:CAS:528:DC%252BC3c XntF2msbk%253D%26pissn%3D%257BprintIssn%257D%26pye ar%3D2012%26md5%3Da57db9aee44c10b097ddf3b88e315f03&usg=ALkJrhhXNxiZ3o69YI65Ux9-geYD2McrHQ) |
كمبر TL، بومان MK. أمراض الأعصاب التوحد الطفولي مول الطب النفسي 2002؛ 7: 2-12. | المادة (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/doifinder/10.1038/sj.mp.4000023&usg=ALkJrhhZF9ag16uFUGuY96JZzK8xV0EgEg) |
نيلسون KB، Grether JK، Croen LA، Dambrosia JM، ديكنز BF آخرون. نيوروببتيد وneurotrophins في الدم الأطفال حديثي الولادة من الأطفال الذين يعانون من التوحد أو التخلف العقلي آن Neurol 2001؛ 49: 597-606. | المادة (http://dx.doi.org/10.1002/ana.1024) | مجلات (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?holding=npg&amp;cmd=Retrieve&amp;db=PubMed&amp;list _uids=11357950&amp;dopt=Abstract) | ISI (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://links.isiglobalnet2.com/gateway/Gateway.cgi%3F%26amp%3BGWVersion%3D2%26amp%3BSrcAu th%3DNature%26amp%3BSrcApp%3DNature%26amp%3BDestLi nkType%3DFullRecord%26amp%3BKeyUT%3D00016843370000 8%26amp%3BDestApp%3DWOS_CPL&usg=ALkJrhhQnCSusk_rbV9SSIjBfBrvSsEMIg) | CAS (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://chemport.cas.org/cgi-bin/sdcgi%3FAPP%3Dftslink%26action%3Dreflink%26origin% 3Dnpg%26version%3D1.0%26coi%3D1:CAS:528:DC%252BD3M XjvFKhu7c%253D%26pissn%3D%257BprintIssn%257D%26pye ar%3D2012%26md5%3D9b60e2ce95922954861661b8e621d6a4&usg=ALkJrhhJPBjYq6cUdCq5a1SEXtB0GjeOsw) |
ووترهاوس L، Modahl C، آلية فين D. Neurofunctional في التوحد Psycol القس 1996؛ 103: 457-489.
كوك EH، يفينثال BL. نظام السيروتونين في التوحد داء أب Pediat 1996؛ 8: 348-354.
سينغ VK، EA سينغ، وارن RP. Hyperserotoninemia والأجسام المضادة لمستقبلات السيروتونين في الأطفال المصابين بالتوحد ولكن ليس التخلف العقلي بيول الطب النفسي عام 1997؛ 41: 753-755.
Tordjman S، أندرسون GM، ماكبرايد PA، Hertzig ME، سنو ME، قاعة LM وآخرون. البلازما بيتا إندورفين، هرمون الكظر، والكورتيزول في التوحد J الطفل Psychol الطب النفسي عام 1997؛ 38: 705-715. | مجلات (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?holding=npg&amp;cmd=Retrieve&amp;db=PubMed&amp;list _uids=9315980&amp;dopt=Abstract) |
Melke J، Goubran بطرس H، عفيف P، C بيتانكور، نيغرن G، H Anckarsäter وآخرون. تركيب الميلاتونين غير طبيعي في اضطرابات طيف التوحد مول الطب النفسي عام 2008؛ 13: 90-98. | المادة (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/doifinder/10.1038/sj.mp.4002016&usg=ALkJrhhWMRcmcvciyHJbvghSZiQMenXGrA) | مجلات (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?holding=npg&amp;cmd=Retrieve&amp;db=PubMed&amp;list _uids=17505466&amp;dopt=Abstract) | CAS (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://chemport.cas.org/cgi-bin/sdcgi%3FAPP%3Dftslink%26action%3Dreflink%26origin% 3Dnpg%26version%3D1.0%26coi%3D1:CAS:528:DC%252BD2s XhsVegtLrE%26pissn%3D%257BprintIssn%257D%26pyear%3 D2012%26md5%3D15b14dd54a05ca0c3172c2611d032ad9&usg=ALkJrhjiyTdsGyhx3n0GlvUtvDTCnjhmHA) |
شيفو R، Cioni M، نيكولوسي A، Batticane N، تيرولو C، N تيستا وآخرون. التفاعلات المناعية الأفيونية في التوحد: التقييم السلوكي والمناعية خلال العلاج مزدوجة التعمية مع nattrexone آن الخاصة العراقية سوبر سانيتا 1996؛ 32: 351-359. | مجلات (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?holding=npg&amp;cmd=Retrieve&amp;db=PubMed&amp;list _uids=9028057&amp;dopt=Abstract) |
Pasca SP، النمس B، Vlase L، Gagyi CE، Dronca E، مياو AC آخرون. مستويات عالية من الحمض الاميني وانخفاض المصل النشاط paraoxanase-1-arylesterase في الأطفال الذين يعانون من التوحد علوم الحياة 2006؛ 78: 2244-2248. | المادة (http://dx.doi.org/10.1016/j.lfs.2005.09.040) | مجلات (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?holding=npg&amp;cmd=Retrieve&amp;db=PubMed&amp;list _uids=16297937&amp;dopt=Abstract) | CAS (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://chemport.cas.org/cgi-bin/sdcgi%3FAPP%3Dftslink%26action%3Dreflink%26origin% 3Dnpg%26version%3D1.0%26coi%3D1:CAS:528:DC%252BD28 XivVOgsb8%253D%26pissn%3D%257BprintIssn%257D%26pye ar%3D2012%26md5%3D1c88c0c95cd035087d25d226a1cf5755&usg=ALkJrhi8OXFXRm0Bi3DzXorTI4gO0muO7Q) |
Krey JF، [دولمتسكه RE. الآليات الجزيئية للتوحد: دور محتمل ل Ca + 2 الإشارات داء أب Neurobiol 2007؛ 17: 112-119.
GLASSON EJ، باور C، B بيترسون، دي كليرك N، تشاني G، Hallmayer JF. العوامل فترة ما حول الولادة، وتطوير التوحد: دراسة السكان قوس الجنرال الطب النفسي عام 2004؛ 61: 618-627. | المادة (http://dx.doi.org/10.1001/archpsyc.61.6.618) | مجلات (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?holding=npg&amp;cmd=Retrieve&amp;db=PubMed&amp;list _uids=15184241&amp;dopt=Abstract) | ISI (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://links.isiglobalnet2.com/gateway/Gateway.cgi%3F%26amp%3BGWVersion%3D2%26amp%3BSrcAu th%3DNature%26amp%3BSrcApp%3DNature%26amp%3BDestLi nkType%3DFullRecord%26amp%3BKeyUT%3D00022182480001 1%26amp%3BDestApp%3DWOS_CPL&usg=ALkJrhi8Oup5Q1-VbwcZz6hV8nCIvNPKRQ) |
مؤمني N، نوردستروم BM، هورستمان V، Averseji H، Sivberg BV. التعديلات من prolyl النشاط ببتيداز داخلية في البلازما من الأطفال الذين يعانون من اضطرابات طيف التوحد BMC للطب النفسي 2005؛ 5: 1-6.
Modahl C، أخضر L، D فين، موريس M، L وترهاوس، فينشتاين C وآخرون. مستويات الأوكسيتوسين البلازما في الأطفال المصابين بالتوحد بيول الطب النفسي عام 1998؛ 15: 270-277.
لي X، تشوهان A، الشيخ AM، باتيل S، تشوهان V لى XM آخرون. استجابة مرتفعة المناعة في المخ لمرضى التوحد J Neuroimmunol 2009؛ 207: 111-116. | المادة (http://dx.doi.org/10.1016/j.jneuroim.2008.12.002) | مجلات (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?holding=npg&amp;cmd=Retrieve&amp;db=PubMed&amp;list _uids=19157572&amp;dopt=Abstract) | ISI (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://links.isiglobalnet2.com/gateway/Gateway.cgi%3F%26amp%3BGWVersion%3D2%26amp%3BSrcAu th%3DNature%26amp%3BSrcApp%3DNature%26amp%3BDestLi nkType%3DFullRecord%26amp%3BKeyUT%3D00026451040001 5%26amp%3BDestApp%3DWOS_CPL&usg=ALkJrhhlLXAolbM0-LZeh1y2zRZQsC7cRg) |
Delgiudice-آش G، Holander E. وظيفة غيرت المناعية في مرض التوحد CNS SPECTR 1997؛ 2: 61-68.
وارن RP، Margaretten NC، بيس NC، تشوهات فوستر A. المناعي في المرضى الذين يعانون من مرض التوحد J التوحد ديف Disord 1986؛ 16: 189-197.
وارن RP، Yonk LJ، برغر RA، كول P، أوديل دينار، وارن WL آخرون. نقص القامع-محفز الخلايا (CD4 + CD45RA +) T في التوحد IMMUNOL استثمر 1990؛ 19: 245-251. | مجلات (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?holding=npg&amp;cmd=Retrieve&amp;db=PubMed&amp;list _uids=2142123&amp;dopt=Abstract) | ISI (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://links.isiglobalnet2.com/gateway/Gateway.cgi%3F%26amp%3BGWVersion%3D2%26amp%3BSrcAu th%3DNature%26amp%3BSrcApp%3DNature%26amp%3BDestLi nkType%3DFullRecord%26amp%3BKeyUT%3DA1990DN1290000 5%26amp%3BDestApp%3DWOS_CPL&usg=ALkJrhjwC65NYJ4XThnS_FRVvE02mRIdmA) | CAS (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://chemport.cas.org/cgi-bin/sdcgi%3FAPP%3Dftslink%26action%3Dreflink%26origin% 3Dnpg%26version%3D1.0%26coi%3D1:STN:280:By%252BA3c jhtFI%253D%26pissn%3D%257BprintIssn%257D%26pyear%3 D2012%26md5%3D1991d427d620ff92b83949080ae33774&usg=ALkJrhjC1CLZc3OfP5zpiOMSARqnmHqHqA) |
دي بروين MH، طفولي GH. البشري C3 عنصر مكمل. . [كدنا] تسلسل الترميز والهيكل الأساسي المستمدة بروك Natl أكاد العلوم USA 1985؛ 82: 708-712. | المادة (http://dx.doi.org/10.1073/pnas.82.3.708) | مجلات (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?holding=npg&amp;cmd=Retrieve&amp;db=PubMed&amp;list _uids=2579379&amp;dopt=Abstract) | CAS (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://chemport.cas.org/cgi-bin/sdcgi%3FAPP%3Dftslink%26action%3Dreflink%26origin% 3Dnpg%26version%3D1.0%26coi%3D1:CAS:528:DyaL2MXhvV Sjt78%253D%26pissn%3D%257BprintIssn%257D%26pyear%3 D2012%26md5%3D22e1543ffda299068419b7dc2d76d11b&usg=ALkJrhg40FBkDppbaqa0soZ4reK9gVrgqQ) |
غولدبرغر G، برونز GA، ريس M، حافة MD، Kwiatkowski DJ. عامل مكمل البشري الأول: تحليل الهيكل الأساسي المستمدة كدنا] وتعيين جين لكروموسوم 4. J بيول كيم 1987؛ 262: 10065-10071. | مجلات (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?holding=npg&amp;cmd=Retrieve&amp;db=PubMed&amp;list _uids=2956252&amp;dopt=Abstract) | ISI (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://links.isiglobalnet2.com/gateway/Gateway.cgi%3F%26amp%3BGWVersion%3D2%26amp%3BSrcAu th%3DNature%26amp%3BSrcApp%3DNature%26amp%3BDestLi nkType%3DFullRecord%26amp%3BKeyUT%3DA1987J29250002 7%26amp%3BDestApp%3DWOS_CPL&usg=ALkJrhh69b549sHSjEV_I8pqaR5KA3Uq2g) | CAS (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://chemport.cas.org/cgi-bin/sdcgi%3FAPP%3Dftslink%26action%3Dreflink%26origin% 3Dnpg%26version%3D1.0%26coi%3D1:CAS:528:DyaL2sXmtl Sgtbw%253D%26pissn%3D%257BprintIssn%257D%26pyear%3 D2012%26md5%3D321a007c0dde58d46b0a1780d7fe2244&usg=ALkJrhgYLk3SkQTLZu3hMhyLpklXn5mPKg) |
سواميس CJ، سيم RB. التفاعلات بين مكونات تكملة الإنسان معامل H، I عامل وC3b الكيميائية الحيوية J 1997؛ 1: 553-561.
Ganu VS، مولر ايبرهارد HJ، Hugli TE. عامل C3f هو جزء تشنجي المنشأ صدر من C3b بعوامل الأول وH: تم تصنيعه في heptadeca الببتيد C3f وتتميز مول IMMUNOL 1989؛ 26: 939-948.
يانسن BJ، هويزينجا EG، Raaimakers HC، روس A، الدح MR، نيلسون-Ekdahl K وآخرون. هياكل تكملة المكون C3 توفر نظرة ثاقبة وظيفة وتطور مناعة الطبيعة 2005؛ 437: 505-511. | المادة (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/doifinder/10.1038/nature04005&usg=ALkJrhhJeTuFe1UT7EI4g4xxsGuLEJLfAw) | مجلات (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?holding=npg&amp;cmd=Retrieve&amp;db=PubMed&amp;list _uids=16177781&amp;dopt=Abstract) | ISI (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://links.isiglobalnet2.com/gateway/Gateway.cgi%3F%26amp%3BGWVersion%3D2%26amp%3BSrcAu th%3DNature%26amp%3BSrcApp%3DNature%26amp%3BDestLi nkType%3DFullRecord%26amp%3BKeyUT%3D00023200480004 0%26amp%3BDestApp%3DWOS_CPL&usg=ALkJrhh-B2qlDTcIdZVOIQkXT9g2uu4cSw) | CAS (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://chemport.cas.org/cgi-bin/sdcgi%3FAPP%3Dftslink%26action%3Dreflink%26origin% 3Dnpg%26version%3D1.0%26coi%3D1:CAS:528:DC%252BD2M XhtVajs7vI%26pissn%3D%257BprintIssn%257D%26pyear%3 D2012%26md5%3Dea61794b4bcc6416bde339ed71adc694&usg=ALkJrhiWPDyGg2WRkRyJJ0y8KAfGdjW_jw) |
Petricoin EF، أورنستين DK، يوتا LA. البروتينات السريرية: تطبيقات لسرطان البروستاتا اكتشاف العلامات البيولوجية وكشف Urol Oncol 2004؛ 22: 322-328. | مجلات (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?holding=npg&amp;cmd=Retrieve&amp;db=PubMed&amp;list _uids=15283891&amp;dopt=Abstract) | CAS (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://chemport.cas.org/cgi-bin/sdcgi%3FAPP%3Dftslink%26action%3Dreflink%26origin% 3Dnpg%26version%3D1.0%26coi%3D1:CAS:528:DC%252BD2c Xmt1Kmsrg%253D%26pissn%3D%257BprintIssn%257D%26pye ar%3D2012%26md5%3Dbdb9492cf7a32c103134a666948be44d&usg=ALkJrhhXWDgV8ImOey56vYVWuGyfO-iH8w) |
هوانغ JT، Leweke FM، أوكسلي D، L انغ، هاريس N، Koethe D وآخرون. المؤشرات الحيوية المرض في السائل النخاعي من المرضى الذين يعانون من الذهان الأولى يصيب بلوس ميد 2006؛ 3: 2145-2158.
سيمونسن ه، ماجواير J، Podust VN، ديفيس H، L Minthon، سكوغ أنا وآخرون. التعرف على لوحة جديدة من المؤشرات الحيوية السائل النخاعي لمرض الزهايمر Neurobiol الشيخوخة 2008؛ 29: 961-968.
شوارتز E، زائر PC، Rahmoune H، L انغ، ليفين Y، Ingudomnukul E آخرون. أنماط الجنس محددة العلامات البيولوجية في الدم عند البالغين الذين يعانون من متلازمة اسبرجر مول الطب النفسي عام 2011؛ ​​16: 1213-1220. | المادة (http://www.nature.com/doifinder/10.1038/mp.2010.102) |
جنيد MA، كوال D، باروا M، Pullarkat PS، Sklower بروكس S، Pullarkat RK. حددت الدراسات البروتين تعدد الأشكال النوكليوتيدات واحد في غليوكسالاز أنا كعامل التوحد الحساسية صباحا J ميد جينيه A 2004؛ 131: 11-17. | المادة (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://dx.doi.org/10.1002/ajmg.a.30349&usg=ALkJrhgvV6TUtAXzLOOgILUwE8SyS7ayDw) | مجلات (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?holding=npg&amp;cmd=Retrieve&amp;db=PubMed&amp;list _uids=15386471&amp;dopt=Abstract) |
كوربيت BA، كانتور AB، شولمان H، ووكر WL، اضاءت L، أشووود P آخرون. دراسة البروتين مصل من الأطفال الذين يعانون من التوحد تظهر التعبير التفاضلية من apolipoproteins وتكمل البروتينات مول الطب النفسي عام 2007؛ 12: 292-306. | المادة (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/doifinder/10.1038/sj.mp.4001943&usg=ALkJrhjCoOnh4MfHU39xuTeFN_4c_MTq2w) |
الرب C، روتر M، Dilavore P، الريسي S. تشخيص التوحد جدول مراقبة (ADOS). الخدمات النفسية الغربية: لوس أنجلوس، CA، 1999.
روتر M، LeCouteur AL يا رب C. تشخيص التوحد مقابلة - المنقحة. الخدمات النفسية الغربية: لوس أنجلوس، CA، 2003.
جونسون CP، مايرز SM، المجلس على الأطفال ذوي الإعاقة. سياسة الحظر - تحديد وتقييم الأطفال الذين يعانون من اضطرابات طيف التوحد صباحا أكاد Pediatr 2007؛ 120: 1183-1215.
موريسون DF. الأساليب الإحصائية المتغيرات المتعددة، EDN 3RD. ماكجرو هيل: نيويورك، NY، 1990.
دريك RR، كازاريس LH، كورسيكا A، مالك A، Schwegler EE آخرون. مراقبة الجودة، وإعداد القضايا والاستقرار البروتين لمصل الدم والبلازما المستخدمة في اكتشاف العلامات البيولوجية وفحوصات التنميط البروتين العمليات الحيوية J 2004؛ 3: 45-50.
هانلي JA، ماك نيل BJ. معنى واستخدام منطقة تحت جهاز استقبال تعمل خاصية (ROC) منحنى الأشعة 1982؛ 143: 29-36. | مجلات (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?holding=npg&amp;cmd=Retrieve&amp;db=PubMed&amp;list _uids=7063747&amp;dopt=Abstract) | ISI (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://links.isiglobalnet2.com/gateway/Gateway.cgi%3F%26amp%3BGWVersion%3D2%26amp%3BSrcAu th%3DNature%26amp%3BSrcApp%3DNature%26amp%3BDestLi nkType%3DFullRecord%26amp%3BKeyUT%3DA1982NG9540000 6%26amp%3BDestApp%3DWOS_CPL&usg=ALkJrhiYxorbOYMNU8EObvdwTJTEcNTUEw) | CAS (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://chemport.cas.org/cgi-bin/sdcgi%3FAPP%3Dftslink%26action%3Dreflink%26origin% 3Dnpg%26version%3D1.0%26coi%3D1:STN:280:Bi2C2M7osl c%253D%26pissn%3D%257BprintIssn%257D%26pyear%3D201 2%26md5%3D2726a129e1d71f973f3a5ffe43f43ab8&usg=ALkJrhjOqkjYgPL8Z9HOAAFB2G2YJ1uQLw) |
مؤمني N، Brudin L، Behnia F، نوردستروم B، Yosefi-Oudarji A، B Sivberg وآخرون. ارتفاع تكملة النشاط عاملا أنا في البلازما من الأطفال الذين يعانون من اضطرابات طيف التوحد التوحد العلاج الدقة 2012؛ دوى: 10.1155 / 2012/868576. | المادة (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://dx.doi.org/10.1155/2012/868576&usg=ALkJrhhRdTjNyMKsvc8qveMseOZ9cZ7SZg) |
جينكينسون CP، Grody WW، Cederbaum SD. الخصائص النسبية للarginases شركات الكيميائية الحيوية الفيزيولوجيا B الكيميائية الحيوية مول بيول 1996؛ 114: 107-132. | المادة (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://dx.doi.org/10.1016/0305-0491%2895%2902138-8&usg=ALkJrhg-rh2eXOIrRwqPc-pAsUs537oHPQ) | مجلات (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?holding=npg&amp;cmd=Retrieve&amp;db=PubMed&amp;list _uids=8759304&amp;dopt=Abstract) | ISI (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://links.isiglobalnet2.com/gateway/Gateway.cgi%3F%26amp%3BGWVersion%3D2%26amp%3BSrcAu th%3DNature%26amp%3BSrcApp%3DNature%26amp%3BDestLi nkType%3DFullRecord%26amp%3BKeyUT%3DA1996UV1850001 5%26amp%3BDestApp%3DWOS_CPL&usg=ALkJrhiRCNr2d8YmRvHFFuvmfehUCatvdg) | CAS (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://chemport.cas.org/cgi-bin/sdcgi%3FAPP%3Dftslink%26action%3Dreflink%26origin% 3Dnpg%26version%3D1.0%26coi%3D1:STN:280:BymA387jt1 Y%253D%26pissn%3D%257BprintIssn%257D%26pyear%3D201 2%26md5%3D71a93b56c0a59a2ae4308a16ea3bed54&usg=ALkJrhjkDdLoNtHsnN3Y2phxFsVyZT0VGA) |
لينج S، M أنجر، كوخ نولتي F، هاج F. ADP-ribosylation من أرجينين الأحماض الأمينية 2011؛ ​​41: 257-269. | المادة (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://dx.doi.org/10.1007/s00726-010-0676-2&usg=ALkJrhhYbI2wTjKbegaCjq6ybH_8FTljPw) | مجلات (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?holding=npg&amp;cmd=Retrieve&amp;db=PubMed&amp;list _uids=20652610&amp;dopt=Abstract) | CAS (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://chemport.cas.org/cgi-bin/sdcgi%3FAPP%3Dftslink%26action%3Dreflink%26origin% 3Dnpg%26version%3D1.0%26coi%3D1:CAS:528:DC%252BC3M XmsFGgsLo%253D%26pissn%3D%257BprintIssn%257D%26pye ar%3D2012%26md5%3Dfdf5053e6ff818998639dafa30c06e0e&usg=ALkJrhhXIEWOtUz10Qkz0Yq3OLwchPkILQ) |
ستيفنز LA، ليفين RL، Gochuico BR، موس J. ADP-ribosylation من defensin البشري الشرطة الوطنية الهايتية-1 النتائج في استبدال أرجينين تعديل مع noncoded الأورنيثين الأحماض الأمينية. بروك Natl أكاد العلوم الولايات المتحدة الأمريكية عام 2009؛ 106: 19796-19800.
مورغان BP، Walport MJ. نقص تكمل والمرض. IMMUNOL اليوم 1991؛ 12: 301-316. | المادة (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://dx.doi.org/10.1016/0167-5699%2891%2990003-C&usg=ALkJrhigTr7rIjfbXPuJY626Bx9hakwWNA) | مجلات (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?holding=npg&amp;cmd=Retrieve&amp;db=PubMed&amp;list _uids=1836729&amp;dopt=Abstract) | ISI (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://links.isiglobalnet2.com/gateway/Gateway.cgi%3F%26amp%3BGWVersion%3D2%26amp%3BSrcAu th%3DNature%26amp%3BSrcApp%3DNature%26amp%3BDestLi nkType%3DFullRecord%26amp%3BKeyUT%3DA1991GC9880000 3%26amp%3BDestApp%3DWOS_CPL&usg=ALkJrhiGrdabfGDKVw0pjuvhqmgR7HpFQA) | CAS (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://chemport.cas.org/cgi-bin/sdcgi%3FAPP%3Dftslink%26action%3Dreflink%26origin% 3Dnpg%26version%3D1.0%26coi%3D1:CAS:528:DyaK38Xht1 Kgsrw%253D%26pissn%3D%257BprintIssn%257D%26pyear%3 D2012%26md5%3D5ed3662e814abe07be429f6bc8dc50f1&usg=ALkJrhh8Kj8tptwGxXEEUb85DFJkk56r4w) |
وارن RP، فوستر A، Margaretten NC. انخفاض النشاط القاتل الطبيعي الخلية في مرض التوحد. J آم أكاد الطفل Adolesc الطب النفسي 1987؛ 26: 333-335. | مجلات (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?holding=npg&amp;cmd=Retrieve&amp;db=PubMed&amp;list _uids=3597287&amp;dopt=Abstract) | ISI (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://links.isiglobalnet2.com/gateway/Gateway.cgi%3F%26amp%3BGWVersion%3D2%26amp%3BSrcAu th%3DNature%26amp%3BSrcApp%3DNature%26amp%3BDestLi nkType%3DFullRecord%26amp%3BKeyUT%3DA1987H37390000 7%26amp%3BDestApp%3DWOS_CPL&usg=ALkJrhif4kYgDcrRtGoQWX_TrAipcVGWsA) | CAS (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://chemport.cas.org/cgi-bin/sdcgi%3FAPP%3Dftslink%26action%3Dreflink%26origin% 3Dnpg%26version%3D1.0%26coi%3D1:STN:280:BiiB2M%252 FitV0%253D%26pissn%3D%257BprintIssn%257D%26pyear%3 D2012%26md5%3D86ae9bffdbf4e37ee6653125d8435047&usg=ALkJrhgRmX56gQby2udDXhFz4v8EarPK9A) |
Careaga M، فان دي المياه J، ضعف أشووود P. المناعي في التوحد: طريقا للعلاج. Neurotherapeutics 2010؛ 7: 283-292. | المادة (http://dx.doi.org/10.1016/j.nurt.2010.05.003) | مجلات (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?holding=npg&amp;cmd=Retrieve&amp;db=PubMed&amp;list _uids=20643381&amp;dopt=Abstract) | ISI (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://links.isiglobalnet2.com/gateway/Gateway.cgi%3F%26amp%3BGWVersion%3D2%26amp%3BSrcAu th%3DNature%26amp%3BSrcApp%3DNature%26amp%3BDestLi nkType%3DFullRecord%26amp%3BKeyUT%3D00028006330000 9%26amp%3BDestApp%3DWOS_CPL&usg=ALkJrhi53cYdQP0PY6FtLOZTsI9bNDOmkg) |
زيمرمان AW. التعليق: العلاجات المناعية لمرض التوحد: في أسباب البحث عن نهج واعدة. J التوحد ديف Disord 2000؛ 30: 481-484.

رافت ابراهيم
12-02-2015, 08:50 PM
http://www.mdpi.com/1660-4601/10/11/6027/htm

ملخص

: تعتبر الآن التفاعلات بين الجينات والبيئة التفسير الأكثر احتمالا لمرض التوحد. في هذا الاستعراض، ونحن تلخيص نتائج دراسة metallomics فحص فيه تركيزات شعر فروة الرأس من 26 من العناصر النزرة عن الأطفال المصابين بالتوحد 1967 (1553 ذكور و 414 إناث تتراوح أعمارهم بين 0-15 سنة من العمر)، ومناقشة التطورات الحديثة في فهمنا لل الأدوار جينية من الاختلالات المعدنية الطفلي في التسبب في مرض التوحد. في المواد 1967، 584 (29.7٪) و 347 (17.6٪) تم العثور على نقص في الزنك والمغنيسيوم، على التوالي، وقدرت نسبة الإصابة نقص الزنك في 43.5٪ في الذكور و 52.5٪ في موضوعات الرضع الإناث الذين تتراوح أعمارهم بين 0- 3 سنوات من العمر. في المقابل، تم العثور على 339 (17.2٪) و 168 (8.5٪) و 94 (4.8٪) من الأفراد يعانون من أعباء عالية من الألومنيوم والكادميوم والرصاص، على التوالي، و 2.8٪ أو أقل من الزئبق والزرنيخ. وعلى نحو أكثر تواترا لوحظ ارتفاع أعباء المعادن السامة في الأطفال الذين تتراوح أعمارهم بين 0-3 سنوات من العمر، والتي كانت 20.6٪، 12.1٪، 7.5٪، 3.2٪ و 2.3٪ على الألمنيوم والكادميوم والرصاص والزرنيخ والزئبق، على التوالي معدلات الإصابة. وتشير هذه النتائج إلى أن zinc- الطفلي ونقص المغنيسيوم و / أو أعباء المعادن السامة قد تكون حاسمة وحمل تعديلات جينية في الجينات وآليات التنظيم الوراثية من النمو العصبي في الأطفال الذين يعانون من التوحد، وتبين أن عامل الوقت "نافذة الطفولي" هو أيضا حرجة لنمو الجهاز العصبي، وربما للعلاج. وهكذا، تحليل metallomics في وقت مبكر قد يؤدي إلى أوائل فحص / تقدير والعلاج / الوقاية من اضطرابات النمو العصبي للمصاب بالتوحد. الكلمات الدالة:
اضطرابات طيف التوحد. مسببات اضطرابات النمو العصبي. نقص الزنك عند الأطفال. أعباء المعادن السامة؛ لمحات metallomics. تعديلات جينية. نافذة الطفلي

1 المقدمة

أي إس دي إس هي مجموعة من اضطرابات التطور العصبي تتميز ضعف في التفاعل الاجتماعي والتواصل، وبسبب وجود السلوكيات المحظورة والمتكررة [1، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.mdpi.com/1660-4601/10/11/6027/htm&usg=ALkJrhjV-Nk7v6kOO2_-BMPjKi_EKGS_Aw#B1-ijerph-10-06027) 2]. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.mdpi.com/1660-4601/10/11/6027/htm&usg=ALkJrhjV-Nk7v6kOO2_-BMPjKi_EKGS_Aw#B2-ijerph-10-06027) توضيح المرضية والعلاج الفعال لاضطرابات طيف التوحد (أي إس دي إس) هي واحدة من التحديات اليوم. تواصل إس دي إس لزيادة في انتشار تصل إلى 1 في 88 أطفال [1، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.mdpi.com/1660-4601/10/11/6027/htm&usg=ALkJrhjV-Nk7v6kOO2_-BMPjKi_EKGS_Aw#B1-ijerph-10-06027) 2، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.mdpi.com/1660-4601/10/11/6027/htm&usg=ALkJrhjV-Nk7v6kOO2_-BMPjKi_EKGS_Aw#B2-ijerph-10-06027) 3] (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.mdpi.com/1660-4601/10/11/6027/htm&usg=ALkJrhjV-Nk7v6kOO2_-BMPjKi_EKGS_Aw#B3-ijerph-10-06027) والمعروف أن الوراثية إلى حد كبير (~ 90٪)، وبعض الجينات المرتبطة تم الإبلاغ عن [4، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.mdpi.com/1660-4601/10/11/6027/htm&usg=ALkJrhjV-Nk7v6kOO2_-BMPjKi_EKGS_Aw#B4-ijerph-10-06027) 5، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.mdpi.com/1660-4601/10/11/6027/htm&usg=ALkJrhjV-Nk7v6kOO2_-BMPjKi_EKGS_Aw#B5-ijerph-10-06027) 6، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.mdpi.com/1660-4601/10/11/6027/htm&usg=ALkJrhjV-Nk7v6kOO2_-BMPjKi_EKGS_Aw#B6-ijerph-10-06027) 7، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.mdpi.com/1660-4601/10/11/6027/htm&usg=ALkJrhjV-Nk7v6kOO2_-BMPjKi_EKGS_Aw#B7-ijerph-10-06027) 8] (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.mdpi.com/1660-4601/10/11/6027/htm&usg=ALkJrhjV-Nk7v6kOO2_-BMPjKi_EKGS_Aw#B8-ijerph-10-06027) . ومع ذلك، فإن المحددات الوراثية الكامنة ما زالت لم توضح [1، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.mdpi.com/1660-4601/10/11/6027/htm&usg=ALkJrhjV-Nk7v6kOO2_-BMPjKi_EKGS_Aw#B1-ijerph-10-06027) 9]، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.mdpi.com/1660-4601/10/11/6027/htm&usg=ALkJrhjV-Nk7v6kOO2_-BMPjKi_EKGS_Aw#B9-ijerph-10-06027) وتفاعل العوامل الوراثية مع نمط الحياة غير مصدق والعوامل البيئية يبدو تلعب دورا هاما في التسبب. على سبيل المثال، قد ادعى الزئبق عضوي واحد من المرشحين البيئي يسبب اضطرابات التوحد [10، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.mdpi.com/1660-4601/10/11/6027/htm&usg=ALkJrhjV-Nk7v6kOO2_-BMPjKi_EKGS_Aw#B10-ijerph-10-06027) 11، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.mdpi.com/1660-4601/10/11/6027/htm&usg=ALkJrhjV-Nk7v6kOO2_-BMPjKi_EKGS_Aw#B11-ijerph-10-06027) 12]، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.mdpi.com/1660-4601/10/11/6027/htm&usg=ALkJrhjV-Nk7v6kOO2_-BMPjKi_EKGS_Aw#B12-ijerph-10-06027) ولكن لا تزال علاقته سيتم إنشاؤها. في الآونة الأخيرة، ويعتبر التعديل الجيني في التعبير الجيني عن عوامل بيئية واحدة من الأحداث الرئيسية في التسبب في الأمراض الوراثية [13، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.mdpi.com/1660-4601/10/11/6027/htm&usg=ALkJrhjV-Nk7v6kOO2_-BMPjKi_EKGS_Aw#B13-ijerph-10-06027) 14]، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.mdpi.com/1660-4601/10/11/6027/htm&usg=ALkJrhjV-Nk7v6kOO2_-BMPjKi_EKGS_Aw#B14-ijerph-10-06027) وبعض العناصر السامة مثل الكادميوم والزرنيخ وقد تم الإبلاغ عن أن تكون العوامل مرشح التي تحفز على تعديلات جينية [15 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.mdpi.com/1660-4601/10/11/6027/htm&usg=ALkJrhjV-Nk7v6kOO2_-BMPjKi_EKGS_Aw#B15-ijerph-10-06027) ، 16، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.mdpi.com/1660-4601/10/11/6027/htm&usg=ALkJrhjV-Nk7v6kOO2_-BMPjKi_EKGS_Aw#B16-ijerph-10-06027) 17، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.mdpi.com/1660-4601/10/11/6027/htm&usg=ALkJrhjV-Nk7v6kOO2_-BMPjKi_EKGS_Aw#B17-ijerph-10-06027) 18، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.mdpi.com/1660-4601/10/11/6027/htm&usg=ALkJrhjV-Nk7v6kOO2_-BMPjKi_EKGS_Aw#B18-ijerph-10-06027) 19] (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.mdpi.com/1660-4601/10/11/6027/htm&usg=ALkJrhjV-Nk7v6kOO2_-BMPjKi_EKGS_Aw#B19-ijerph-10-06027) والاضطرابات العصبية النمائية [20]. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.mdpi.com/1660-4601/10/11/6027/htm&usg=ALkJrhjV-Nk7v6kOO2_-BMPjKi_EKGS_Aw#B20-ijerph-10-06027)
وقد مكنت التطورات الكبيرة التي حدثت مؤخرا في العناصر النزرة طريقة رفيع حساس ويمكن الاعتماد عليها التحليل باستخدام إضافة بالحث مطياف الكتلة البلازما (ICP-MS) ليتم تطبيقها للأبحاث الطب الشرعي وتقدير العبء المعادن السامة المزمن ونقص المعادن في الجسم البشري [21، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.mdpi.com/1660-4601/10/11/6027/htm&usg=ALkJrhjV-Nk7v6kOO2_-BMPjKi_EKGS_Aw#B21-ijerph-10-06027) 22]. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.mdpi.com/1660-4601/10/11/6027/htm&usg=ALkJrhjV-Nk7v6kOO2_-BMPjKi_EKGS_Aw#B22-ijerph-10-06027) وهكذا، فقد حاول التطبيق السريري لطرق تحليل الشعر المعدنية يمكن الاعتماد عليها على أساس ICP-MS للتحقيق في ارتباط بعض الأمراض / الأعراض مع تتبع حركية العنصر الحيوي بما في ذلك المعادن السامة والمعادن الأساسية [23، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.mdpi.com/1660-4601/10/11/6027/htm&usg=ALkJrhjV-Nk7v6kOO2_-BMPjKi_EKGS_Aw#B23-ijerph-10-06027) 24، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.mdpi.com/1660-4601/10/11/6027/htm&usg=ALkJrhjV-Nk7v6kOO2_-BMPjKi_EKGS_Aw#B24-ijerph-10-06027) 25، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.mdpi.com/1660-4601/10/11/6027/htm&usg=ALkJrhjV-Nk7v6kOO2_-BMPjKi_EKGS_Aw#B25-ijerph-10-06027) 26، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.mdpi.com/1660-4601/10/11/6027/htm&usg=ALkJrhjV-Nk7v6kOO2_-BMPjKi_EKGS_Aw#B26-ijerph-10-06027) 27 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.mdpi.com/1660-4601/10/11/6027/htm&usg=ALkJrhjV-Nk7v6kOO2_-BMPjKi_EKGS_Aw#B27-ijerph-10-06027) ، 28]. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.mdpi.com/1660-4601/10/11/6027/htm&usg=ALkJrhjV-Nk7v6kOO2_-BMPjKi_EKGS_Aw#B28-ijerph-10-06027)
على مدى السنوات السبع الماضية، ونحن قمنا بفحص جمعية أعباء المعادن السامة يعانون من اضطرابات التوحد، وذكرت أن بعض الأطفال المصابين بالتوحد يعانون من تراكم عالية من المعادن السامة مثل الكادميوم والرصاص أو الألمنيوم [29، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.mdpi.com/1660-4601/10/11/6027/htm&usg=ALkJrhjV-Nk7v6kOO2_-BMPjKi_EKGS_Aw#B29-ijerph-10-06027) 30، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.mdpi.com/1660-4601/10/11/6027/htm&usg=ALkJrhjV-Nk7v6kOO2_-BMPjKi_EKGS_Aw#B30-ijerph-10-06027) 31]، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.mdpi.com/1660-4601/10/11/6027/htm&usg=ALkJrhjV-Nk7v6kOO2_-BMPjKi_EKGS_Aw#B31-ijerph-10-06027) ومما يدل مؤخرا بالتعاون مع الزنك نقص الطفولي [32، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.mdpi.com/1660-4601/10/11/6027/htm&usg=ALkJrhjV-Nk7v6kOO2_-BMPjKi_EKGS_Aw#B32-ijerph-10-06027) 33]. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.mdpi.com/1660-4601/10/11/6027/htm&usg=ALkJrhjV-Nk7v6kOO2_-BMPjKi_EKGS_Aw#B33-ijerph-10-06027)
في هذه المقالة نظرة عامة في التي تم فحصها تركيزات شعر فروة الرأس الإنسان من 26 العناصر النزرة عن 1967 طفل يعانون من اضطرابات التوحد الذين تتراوح أعمارهم بين 0-15 سنوات، علينا أن نظهر أن العديد من المرضى، وخاصة في الأطفال الرضع الذين تتراوح أعمارهم بين 0-3 سنوات من العمر، هي الذين يعانون من الهامشية إلى zinc- شديد ونقص المغنيسيوم و / أو أعباء عالية من العديد من المعادن السامة مثل الألومنيوم والكادميوم والرصاص، مما يدل على وجود فترة حرجة "نافذة الطفولي" في النمو العصبي وربما للعلاج.
2. اضطرابات المعدنية في التوحد

2.1. الطفلي نقص الزنك

كان الرسم البياني الشعر تركيزات الزنك لوغاريتمي ل1967 طفل مصاب بالتوحد تشخيصها من قبل أطبائهم غير متماثل مع المخلفات في أقل المدى، و584 في 1967 المواضيع (29.7٪) وجدت لديهم تركيز الزنك أقل من 2 SD (الانحراف المعياري) مستوى نطاق المرجعية (86،3 حتي 193 جزء في المليون؛ الهندسي متوسط ​​= 129 جزء في المليون)، كما تقدر نقص الزنك. وقدرت معدلات الإصابة نقص الزنك في الفئات العمرية من 0-3، 4-9 و10-15 سنة من العمر 43.5٪، 28.1٪ و 3.3٪ في الذكور و 52.5٪، 28.7٪ و 3.5٪ بين الإناث، و لوحظ وجود ارتباط كبير من تركيز الزنك مع التقدم في العمر (ص = 0.367، P <0.0001) (الشكل 1)، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.mdpi.com/1660-4601/10/11/6027/htm&usg=ALkJrhjV-Nk7v6kOO2_-BMPjKi_EKGS_Aw#ijerph-10-06027-f001) مما يشير إلى أن الأطفال الرضع أكثر عرضة لنقص الزنك من الأطفال الأكبر. تم الكشف عن تركيز الزنك الحد الأدنى من 10.7 جزء في المليون في صبي يبلغ من العمر 2، ما يعادل حوالي 1/12 من المستوى المرجعي نفسه. وكان تركيز الزنك في حالة واحدة القديمة 0 عاما فقط (11 شهرا من العمر) 173 جزء في المليون في المعدل الطبيعي ويبدو أن هناك حالة اشتباه، لأنها كانت تعاني من أعباء عالية من الألومنيوم (52.5 جزء في المليون) والرصاص (9.1 جزء في المليون)، الحديد (12.8 جزء في المليون) والنحاس (134 جزء في المليون). وقد تميزت هناك القليل الفرق بين الجنسين في تركيز الزنك الشعر ومعدل الإصابة من نقص الزنك.
http://www.mdpi.com/ijerph/ijerph-10-06027/article_deploy/html/images/ijerph-10-06027-g001-1024.png
الشكل 1. علاقة تركيز الزنك لوغاريتمي مع التقدم في السن لدى الأطفال المصابين بالتوحد [33]. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.mdpi.com/1660-4601/10/11/6027/htm&usg=ALkJrhjV-Nk7v6kOO2_-BMPjKi_EKGS_Aw#B33-ijerph-10-06027) انقر هنا لتكبير الرقم (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.mdpi.com/1660-4601/10/11/6027/htm&usg=ALkJrhjV-Nk7v6kOO2_-BMPjKi_EKGS_Aw#fig_body_display_ijerph-10-06027-f001)


2.2. المغنيسيوم الطفولي / الكالسيوم نقص

وبعد أن نقص الزنك، لوحظ نقص المغنيسيوم والكالسيوم في 347 (17.6٪) و 114 (5.8٪) من الأفراد في الأطفال الذين يعانون من التوحد، والمعادن الأساسية الأخرى مثل الحديد والكروم والمنجنيز والنحاس والكوبالت، ومعدلات الإصابة بها نقص كانت 2.0٪ أو أقل (الجدول 1). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.mdpi.com/1660-4601/10/11/6027/htm&usg=ALkJrhjV-Nk7v6kOO2_-BMPjKi_EKGS_Aw#ijerph-10-06027-t001) وكانت معدلات حدوث نقص المغنيسيوم في الفئات العمرية من 0-3، 4-9 و10-15 سنة من العمر 27.0٪، 17.1٪ و 4.2٪ في الذكور و 22.9٪، 12.7٪ و 4.3٪ في مواضيع الإناث، و لوحظ وجود ارتباط كبير من تركيز المغنيسيوم مع التقدم في العمر (ص = 0.362، P <0.0001)، مما يوحي بأن الاطفال هم أيضا عرضة لنقص المغنيسيوم من الأطفال الأكبر. تم الكشف عن تركيز المغنيسيوم الحد الأدنى من 3.88 جزء في المليون في فتاة تبلغ من العمر 2، الموافق تقريبا 1/10 من المستوى المرجعي المتوسط ​​(39.5 جزء في المليون). وقد لوحظ كبير معدل نقص الكالسيوم فقط في أقل الفئات العمرية أقل من 10 سنة من العمر.
http://img.mdpi.org/img/table.png الجدول 1. انتشار نقص المعادن في الأطفال المصابين بالتوحد [33]. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.mdpi.com/1660-4601/10/11/6027/htm&usg=ALkJrhjV-Nk7v6kOO2_-BMPjKi_EKGS_Aw#B33-ijerph-10-06027) انقر هنا لعرض الجدول (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.mdpi.com/1660-4601/10/11/6027/htm&usg=ALkJrhjV-Nk7v6kOO2_-BMPjKi_EKGS_Aw#table_body_display_ijerph-10-06027-t001)

2.3. أعباء المعادن السامة

وعلى النقيض من المعادن الأساسية، لوحظ ارتفاع أعباء الجسم من بعض المعادن السامة مثل الألومنيوم والكادميوم والرصاص من فوق مستويات +2 SD في 339 (17.2٪)، 168 (8.5٪) و 94 (4.8٪) فردا، على التوالي وكانت معدلات الإصابة بها من عبء ارتفاع أعلى من الزئبق والزرنيخ (2.8٪ و 2.6٪) (الجدول 2). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.mdpi.com/1660-4601/10/11/6027/htm&usg=ALkJrhjV-Nk7v6kOO2_-BMPjKi_EKGS_Aw#ijerph-10-06027-t002)
http://img.mdpi.org/img/table.png الجدول 2. انتشار عبء ارتفاع المعادن السامة والحد الأقصى في الأطفال المصابين بالتوحد [33]. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.mdpi.com/1660-4601/10/11/6027/htm&usg=ALkJrhjV-Nk7v6kOO2_-BMPjKi_EKGS_Aw#B33-ijerph-10-06027) انقر هنا لعرض الجدول (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.mdpi.com/1660-4601/10/11/6027/htm&usg=ALkJrhjV-Nk7v6kOO2_-BMPjKi_EKGS_Aw#table_body_display_ijerph-10-06027-t002)

وعلى نحو أكثر تواترا لوحظ ارتفاع أعباء المعادن السامة في الأطفال الذين تتراوح أعمارهم بين 0-3 سنوات من العمر: وهذا هو، كان معدل الإصابة 20.6٪، 12.1٪، 7.5٪، 3.2٪ و 2.3٪ على الألمنيوم والكادميوم والرصاص والزرنيخ والزئبق . وكان تركيز القصوى الكشف من الألومنيوم، والكادميوم والرصاص والزئبق والزرنيخ 79.4 جزء في المليون، 5.47 جزء في المليون، 24.9 جزء في المليون، 36.3 جزء في المليون و 1.7 جزء في المليون، على التوالي، الموافق 21-، 782-، 57-، 9- و 33 أضعاف من كل يعني المستوى المرجعي.
وثمة علاقة عكسية ذات دلالة معنوية عالية بين الزنك وتركيزات الرصاص (ص = -0.339، P <0.0001؛ الشكل 2)، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.mdpi.com/1660-4601/10/11/6027/htm&usg=ALkJrhjV-Nk7v6kOO2_-BMPjKi_EKGS_Aw#ijerph-10-06027-f002) وأيضا الألومنيوم (ص = -0.247) والكادميوم (ص = -0.198) تركيزات، وقد لوحظ، مما يوحي بأن هذه سامة أعباء المعادن اقترانه نقص الزنك عند الأطفال.
http://www.mdpi.com/ijerph/ijerph-10-06027/article_deploy/html/images/ijerph-10-06027-g002-1024.png
الشكل 2. العلاقة العكسية من الزنك وتركيز الرصاص في الأطفال الذين يعانون من التوحد. انقر هنا لتكبير الرقم (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.mdpi.com/1660-4601/10/11/6027/htm&usg=ALkJrhjV-Nk7v6kOO2_-BMPjKi_EKGS_Aw#fig_body_display_ijerph-10-06027-f002)


2.4. لمحات Metallomics في التوحد الرضع

هناك بعض الأنواع الفرعية لوحظ في metallomics لمحات مميزة في الأطفال الذين يعانون من التوحد. الشكل 3 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.mdpi.com/1660-4601/10/11/6027/htm&usg=ALkJrhjV-Nk7v6kOO2_-BMPjKi_EKGS_Aw#ijerph-10-06027-f003) يبين لمحة التوحد تمثيلي في صبي يبلغ من العمر 1-الذين يعانون من zinc- شديد ونقص المغنيسيوم والأعباء العالية في وقت واحد من الكادميوم والرصاص. وتظهر metallomics الأخرى ملامح التوحد مع أعباء عالية من الألومنيوم والزئبق أو الزرنيخ في الشكل (4)، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.mdpi.com/1660-4601/10/11/6027/htm&usg=ALkJrhjV-Nk7v6kOO2_-BMPjKi_EKGS_Aw#ijerph-10-06027-f004) الشكل (5) (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.mdpi.com/1660-4601/10/11/6027/htm&usg=ALkJrhjV-Nk7v6kOO2_-BMPjKi_EKGS_Aw#ijerph-10-06027-f005) والشكل (6). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.mdpi.com/1660-4601/10/11/6027/htm&usg=ALkJrhjV-Nk7v6kOO2_-BMPjKi_EKGS_Aw#ijerph-10-06027-f006) الشكل 7 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.mdpi.com/1660-4601/10/11/6027/htm&usg=ALkJrhjV-Nk7v6kOO2_-BMPjKi_EKGS_Aw#ijerph-10-06027-f007) يبين ملف تعريف فريد مع ارتفاع الصوديوم والبوتاسيوم بتركيزات، لمحة مميزة للكشف في عينات الشعر. يبقى أن أوضح أي نوع من metallomcs ملامح يتوافق مع أي نوع من اضطرابات طيف التوحد.
http://www.mdpi.com/ijerph/ijerph-10-06027/article_deploy/html/images/ijerph-10-06027-g003-1024.png
الشكل 3. Metallomics الملف الشخصى الأطفال المصابين بالتوحد مع الكادميوم عالية وأعباء الرصاص [33]. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.mdpi.com/1660-4601/10/11/6027/htm&usg=ALkJrhjV-Nk7v6kOO2_-BMPjKi_EKGS_Aw#B33-ijerph-10-06027) انقر هنا لتكبير الرقم (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.mdpi.com/1660-4601/10/11/6027/htm&usg=ALkJrhjV-Nk7v6kOO2_-BMPjKi_EKGS_Aw#fig_body_display_ijerph-10-06027-f003)


http://www.mdpi.com/ijerph/ijerph-10-06027/article_deploy/html/images/ijerph-10-06027-g004-1024.png
الرقم الشخصي 4. Metallomics من الأطفال المصابين بالتوحد مع عبء الألمنيوم عالية. انقر هنا لتكبير الرقم (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.mdpi.com/1660-4601/10/11/6027/htm&usg=ALkJrhjV-Nk7v6kOO2_-BMPjKi_EKGS_Aw#fig_body_display_ijerph-10-06027-f004)


http://www.mdpi.com/ijerph/ijerph-10-06027/article_deploy/html/images/ijerph-10-06027-g005-1024.png
الرقم الشخصي 5. Metallomics من الأطفال المصابين بالتوحد مع عبء عالية من الزئبق. انقر هنا لتكبير الرقم (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.mdpi.com/1660-4601/10/11/6027/htm&usg=ALkJrhjV-Nk7v6kOO2_-BMPjKi_EKGS_Aw#fig_body_display_ijerph-10-06027-f005)


http://www.mdpi.com/ijerph/ijerph-10-06027/article_deploy/html/images/ijerph-10-06027-g006-1024.png
الرقم 6. Metallomics الملف الشخصى الأطفال المصابين بالتوحد مع عبء مرتفعة من الزرنيخ. انقر هنا لتكبير الرقم (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.mdpi.com/1660-4601/10/11/6027/htm&usg=ALkJrhjV-Nk7v6kOO2_-BMPjKi_EKGS_Aw#fig_body_display_ijerph-10-06027-f006)


http://www.mdpi.com/ijerph/ijerph-10-06027/article_deploy/html/images/ijerph-10-06027-g007-1024.png
الرقم 7. Metallome الملف الشخصى الأطفال المصابين بالتوحد لديهم مستويات الصوديوم والبوتاسيوم عالية. انقر هنا لتكبير الرقم (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.mdpi.com/1660-4601/10/11/6027/htm&usg=ALkJrhjV-Nk7v6kOO2_-BMPjKi_EKGS_Aw#fig_body_display_ijerph-10-06027-f007)


2.5. الطفلي الوقت النافذة في النمو العصبي والعلاج

والعمر عند التشخيص النهائي لاضطرابات طيف التوحد تتراوح من 3 إلى 6 سنوات، على الرغم من أن معظم حالات التوحد يتم تشخيصها في سن ثلاثة وفي وقت مبكر من 14 شهرا [34]. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.mdpi.com/1660-4601/10/11/6027/htm&usg=ALkJrhjV-Nk7v6kOO2_-BMPjKi_EKGS_Aw#B34-ijerph-10-06027) في الوقائع، تم الكشف عن نقص الزنك في العديد من المرضى الطفولي في أول 3 سنوات من الحياة (الشكل 1)، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.mdpi.com/1660-4601/10/11/6027/htm&usg=ALkJrhjV-Nk7v6kOO2_-BMPjKi_EKGS_Aw#ijerph-10-06027-f001) وتم الكشف عن أعباء ارتفاع المعادن السامة أيضا في المواضيع التوحد، وخاصة في الأطفال الأصغر سنا (الجدول 2). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.mdpi.com/1660-4601/10/11/6027/htm&usg=ALkJrhjV-Nk7v6kOO2_-BMPjKi_EKGS_Aw#ijerph-10-06027-t002) وهكذا، لتلقي العلاج / الوقاية من اضطرابات طيف التوحد، وفحص المبكر وتقدير ضروري وغير مرغوب فيه للتحقق في وقت مبكر أي اضطرابات التمثيل الغذائي و / أو المعدنية للرضع والأطفال الذين يعانون من أعراض التوحد، رغم أن هناك قيودا خطيرة للتشخيص الأطفال الأصغر سنا. وينبغي النظر في أن التسبب في اضطرابات النمو العصبي قد يبدأ في مرحلة ما قبل الولادة ويكون التدريجي ضمن إطار الوقت لتشخيص المرض.
2.6. الجينات ذات الصلة التوحد واضطرابات جينية التعديلات التي كتبها المعدنية

الزنك هو عنصر هيكلي من البروتينات الزنك الاصبع ومنظم النسخي، وتؤثر بعض الجينات المرشحة ذكرت أن تترافق مع تطور مرض التوحد، مثل MTF1 (المعادن استجابة عامل النسخ 1)، metallothionein، ZnT5 (نقل الزنك 5) ، COMMD1 (COMM التي تحتوي على نطاق البروتين 1)، ERK1 (خارج الخلية التنظيم إشارة كيناز 1)، TrkB (المتعلقة التيروزين كيناز B)، وProSAP / شانك (البرولين الغنية بالبروتين / SH ومتعددة ankyrin تكرار المجالات المرتبطة المشبك) التي تشارك أنفسهم في إشارة الزنك والتوازن [35، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.mdpi.com/1660-4601/10/11/6027/htm&usg=ALkJrhjV-Nk7v6kOO2_-BMPjKi_EKGS_Aw#B35-ijerph-10-06027) 36، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.mdpi.com/1660-4601/10/11/6027/htm&usg=ALkJrhjV-Nk7v6kOO2_-BMPjKi_EKGS_Aw#B36-ijerph-10-06027) 37، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.mdpi.com/1660-4601/10/11/6027/htm&usg=ALkJrhjV-Nk7v6kOO2_-BMPjKi_EKGS_Aw#B37-ijerph-10-06027) 38، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.mdpi.com/1660-4601/10/11/6027/htm&usg=ALkJrhjV-Nk7v6kOO2_-BMPjKi_EKGS_Aw#B38-ijerph-10-06027) 39، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.mdpi.com/1660-4601/10/11/6027/htm&usg=ALkJrhjV-Nk7v6kOO2_-BMPjKi_EKGS_Aw#B39-ijerph-10-06027) 40]. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.mdpi.com/1660-4601/10/11/6027/htm&usg=ALkJrhjV-Nk7v6kOO2_-BMPjKi_EKGS_Aw#B40-ijerph-10-06027) وهكذا، نقص الزنك لوحظ في المواد التوحد (الشكل 1) (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.mdpi.com/1660-4601/10/11/6027/htm&usg=ALkJrhjV-Nk7v6kOO2_-BMPjKi_EKGS_Aw#ijerph-10-06027-f001) قد يدفع تعديلات جينية أساسية لتوفير آلية مركزية من الجينات التفاعل / البيئة للتدخل مع نضوج الخلايا العصبية خلال النمو المبكر [32، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.mdpi.com/1660-4601/10/11/6027/htm&usg=ALkJrhjV-Nk7v6kOO2_-BMPjKi_EKGS_Aw#B32-ijerph-10-06027) 38، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.mdpi.com/1660-4601/10/11/6027/htm&usg=ALkJrhjV-Nk7v6kOO2_-BMPjKi_EKGS_Aw#B38-ijerph-10-06027) 39]. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.mdpi.com/1660-4601/10/11/6027/htm&usg=ALkJrhjV-Nk7v6kOO2_-BMPjKi_EKGS_Aw#B39-ijerph-10-06027)
وبالإضافة إلى ذلك، وارتفاع أعباء المعادن السامة في الكشف عن المرضى الذين يعانون من التوحد (الجدول 2) (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.mdpi.com/1660-4601/10/11/6027/htm&usg=ALkJrhjV-Nk7v6kOO2_-BMPjKi_EKGS_Aw#ijerph-10-06027-t002) قد تسهم في آلية تفاعل الجينات / البيئة، لأنه قد تم الإبلاغ عن الكادميوم والزرنيخ أن تكون العوامل مرشح التي تحفز على تعديلات جينية [15، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.mdpi.com/1660-4601/10/11/6027/htm&usg=ALkJrhjV-Nk7v6kOO2_-BMPjKi_EKGS_Aw#B15-ijerph-10-06027) 16، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.mdpi.com/1660-4601/10/11/6027/htm&usg=ALkJrhjV-Nk7v6kOO2_-BMPjKi_EKGS_Aw#B16-ijerph-10-06027) 17، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.mdpi.com/1660-4601/10/11/6027/htm&usg=ALkJrhjV-Nk7v6kOO2_-BMPjKi_EKGS_Aw#B17-ijerph-10-06027) 18 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.mdpi.com/1660-4601/10/11/6027/htm&usg=ALkJrhjV-Nk7v6kOO2_-BMPjKi_EKGS_Aw#B18-ijerph-10-06027) ، 19] (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.mdpi.com/1660-4601/10/11/6027/htm&usg=ALkJrhjV-Nk7v6kOO2_-BMPjKi_EKGS_Aw#B19-ijerph-10-06027) والاضطرابات العصبية النمائية [20]. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.mdpi.com/1660-4601/10/11/6027/htm&usg=ALkJrhjV-Nk7v6kOO2_-BMPjKi_EKGS_Aw#B20-ijerph-10-06027)
3. مناقشة

في هذه الدراسة metallomics تركيزات شعر فروة الرأس الإنسان من 26 العناصر النزرة عن 1967 طفل يعانون من اضطرابات التوحد الذين تتراوح أعمارهم بين 0-15 سنوات، علينا أن نظهر أن العديد من المرضى، وخاصة في الأطفال الرضع الذين تتراوح أعمارهم بين 0-3 سنوات من العمر، تعاني من هامشية ل zinc- شديد ونقص المغنيسيوم و / أو أعباء عالية من العديد من المعادن السامة مثل الألومنيوم والكادميوم والرصاص.
ومن المسلم به جيدا الزنك كعنصر اساسي أثر الذي يلعب دورا هاما في تركيب الحامض النووي / البروتين، وتكرار الخلية، نمو الأنسجة وإصلاحها، لا سيما النساء الحوامل والرضع. في الواقع، تعمل أيونات الزنك كما كانت معروفة مراكز نشطة في أكثر من 300 نوع من الانزيمات، وحوالي 10٪ من إجمالي البروتينات ترميز الجين لديهم تسلسل الزنك إصبع [38، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.mdpi.com/1660-4601/10/11/6027/htm&usg=ALkJrhjV-Nk7v6kOO2_-BMPjKi_EKGS_Aw#B38-ijerph-10-06027) 39، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.mdpi.com/1660-4601/10/11/6027/htm&usg=ALkJrhjV-Nk7v6kOO2_-BMPjKi_EKGS_Aw#B39-ijerph-10-06027) 40، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.mdpi.com/1660-4601/10/11/6027/htm&usg=ALkJrhjV-Nk7v6kOO2_-BMPjKi_EKGS_Aw#B40-ijerph-10-06027) 41، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.mdpi.com/1660-4601/10/11/6027/htm&usg=ALkJrhjV-Nk7v6kOO2_-BMPjKi_EKGS_Aw#B41-ijerph-10-06027) 42]، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.mdpi.com/1660-4601/10/11/6027/htm&usg=ALkJrhjV-Nk7v6kOO2_-BMPjKi_EKGS_Aw#B42-ijerph-10-06027) التأكيد على أهمية فسيولوجية من هذه العناصر النزرة. في الدماغ، خصوصا في الحصين، الزنك مع الغلوتامات في الحويصلات قبل متشابك في محطة الخلايا العصبية مثير المخزنة المشترك، وإطلاق سراح من لهم ويتحكم في نشاط مستقبلات الغلوتامات مثير على الغشاء منفعل بعد متشابك [43، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.mdpi.com/1660-4601/10/11/6027/htm&usg=ALkJrhjV-Nk7v6kOO2_-BMPjKi_EKGS_Aw#B43-ijerph-10-06027) 44] (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.mdpi.com/1660-4601/10/11/6027/htm&usg=ALkJrhjV-Nk7v6kOO2_-BMPjKi_EKGS_Aw#B44-ijerph-10-06027) . وهكذا، كما هو معروف يرتبط نقص الزنك مع مختلف الظروف ليس فقط المرضية، بما في ذلك خلل الذوق، وتأخر التئام الجروح، ضعف المناعة وتأخر في النمو، ولكن أيضا الأمراض العصبية واضطرابات النمو العصبي [45، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.mdpi.com/1660-4601/10/11/6027/htm&usg=ALkJrhjV-Nk7v6kOO2_-BMPjKi_EKGS_Aw#B45-ijerph-10-06027) 46، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.mdpi.com/1660-4601/10/11/6027/htm&usg=ALkJrhjV-Nk7v6kOO2_-BMPjKi_EKGS_Aw#B46-ijerph-10-06027) 47، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.mdpi.com/1660-4601/10/11/6027/htm&usg=ALkJrhjV-Nk7v6kOO2_-BMPjKi_EKGS_Aw#B47-ijerph-10-06027) 48، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.mdpi.com/1660-4601/10/11/6027/htm&usg=ALkJrhjV-Nk7v6kOO2_-BMPjKi_EKGS_Aw#B48-ijerph-10-06027) 49]. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.mdpi.com/1660-4601/10/11/6027/htm&usg=ALkJrhjV-Nk7v6kOO2_-BMPjKi_EKGS_Aw#B49-ijerph-10-06027)
نحن ذكرت مؤخرا أن العديد من الأطفال الذين يعانون من اضطرابات التوحد يعانون من الهامشية إلى نقص حاد الزنك، مما يشير إلى علاقة طويلة من نقص الزنك عند الأطفال المصابين بالتوحد [32]. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.mdpi.com/1660-4601/10/11/6027/htm&usg=ALkJrhjV-Nk7v6kOO2_-BMPjKi_EKGS_Aw#B32-ijerph-10-06027) وعلاوة على ذلك، فقد قررنا تركيزات شعر فروة الرأس من 26 من العناصر النزرة عن 1967 شخصا مع اضطرابات طيف التوحد، وأظهر أن الأطفال الذين يعانون من التوحد الطفولي معرضون للنقص في المغنيسيوم والكالسيوم بجانب الزنك، ولكن ليس في المعادن الأساسية الأخرى (الجدول 1) (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.mdpi.com/1660-4601/10/11/6027/htm&usg=ALkJrhjV-Nk7v6kOO2_-BMPjKi_EKGS_Aw#ijerph-10-06027-t001) [33 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.mdpi.com/1660-4601/10/11/6027/htm&usg=ALkJrhjV-Nk7v6kOO2_-BMPjKi_EKGS_Aw#B33-ijerph-10-06027) ]. هذه النتائج تشير الى ان الاطفال المصابين بالتوحد وربما الرضع عموما لديهم المسؤولية مميزة لzinc- ونقص المغنيسيوم، لأن هناك حاجة إلى كميات أكبر من المعادن الأساسية (لكل كجم من وزن الجسم) لتطوير والنمو.
هناك دراسات عديدة مع نفس الموضوع الإبلاغ عن حالة والمعدنية نقص التغذية عند الأطفال الذين يعانون من التوحد [50، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.mdpi.com/1660-4601/10/11/6027/htm&usg=ALkJrhjV-Nk7v6kOO2_-BMPjKi_EKGS_Aw#B50-ijerph-10-06027) 51، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.mdpi.com/1660-4601/10/11/6027/htm&usg=ALkJrhjV-Nk7v6kOO2_-BMPjKi_EKGS_Aw#B51-ijerph-10-06027) 52، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.mdpi.com/1660-4601/10/11/6027/htm&usg=ALkJrhjV-Nk7v6kOO2_-BMPjKi_EKGS_Aw#B52-ijerph-10-06027) 53، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.mdpi.com/1660-4601/10/11/6027/htm&usg=ALkJrhjV-Nk7v6kOO2_-BMPjKi_EKGS_Aw#B53-ijerph-10-06027) 54]. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.mdpi.com/1660-4601/10/11/6027/htm&usg=ALkJrhjV-Nk7v6kOO2_-BMPjKi_EKGS_Aw#B54-ijerph-10-06027) ومع ذلك، كانت نتائج دراستهم، التي تم فحصها سن المقيد (أكثر من 4 سنوات من العمر) للأطفال وعدد من المعادن، لا تتفق، وظلت العوامل البيئية الحرجة التي ستنشأ. في metallomics دراسة تحليلنا ل1967 الأطفال المصابين بالتوحد الذين تتراوح أعمارهم بين 0-15 سنة من العمر، وكنا قادرين على إثبات وليس فقط عاملا حاسما والبيئي جينية (zinc- ونقص المغنيسيوم وأعباء عالية من الألومنيوم، والكادميوم والرصاص وهلم جرا ) ولكن أيضا وجود عامل آخر بالغ الأهمية، "نافذة الطفولي" في النمو العصبي وربما للعلاج [32، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.mdpi.com/1660-4601/10/11/6027/htm&usg=ALkJrhjV-Nk7v6kOO2_-BMPjKi_EKGS_Aw#B32-ijerph-10-06027) 33]. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.mdpi.com/1660-4601/10/11/6027/htm&usg=ALkJrhjV-Nk7v6kOO2_-BMPjKi_EKGS_Aw#B33-ijerph-10-06027)
في الآونة الأخيرة، غبريمدهين وآخرون. [55 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.mdpi.com/1660-4601/10/11/6027/htm&usg=ALkJrhjV-Nk7v6kOO2_-BMPjKi_EKGS_Aw#B55-ijerph-10-06027) ذكرت] أنه بالمقارنة مع النساء الحوامل الذين تتراوح أعمارهم بين 15-24 عاما، كان هؤلاء الذين تتراوح أعمارهم بين 25-34 و35-49 عاما 1.57 (95٪ CL: 1،04-2،34) و2.18 (95٪ CL: 1،25-3،63) مرات خطر أعلى نقص الزنك، على التوالي. ويرتبط دراستهم قد تثبت أن الحمل الشيخوخة سلبا على الوضع الزنك، وربما يشير إلى أن واحدا من أصل معدل ارتفاع حالات نقص الزنك عند الأطفال قد يكون الحمل سن أعلى من أمهاتهم. في الآونة الأخيرة، KURITA وآخرون. [56] (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.mdpi.com/1660-4601/10/11/6027/htm&usg=ALkJrhjV-Nk7v6kOO2_-BMPjKi_EKGS_Aw#B56-ijerph-10-06027) ذكرت أن نقص الزنك في الرحم يدفع تعديلات جينية الجنين من التعديلات هيستون في metallothionein 2 منطقة المروج وجود عناصر الاستجابة المعادن في فئران عمرها 1 يوما و 5 أسابيع من العمر، والتي غذيت الأم الحامل اتباع نظام غذائي منخفض الزنك من الحمل يوم 8 وحتى الولادة.
ارنولد وآخرون. [57 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.mdpi.com/1660-4601/10/11/6027/htm&usg=ALkJrhjV-Nk7v6kOO2_-BMPjKi_EKGS_Aw#B57-ijerph-10-06027) ذكرت] كان ذلك يعني مستوى الزنك في الدم في الأطفال أقل من ذلك بكثير في نقص الانتباه / فرط النشاط اضطراب (ADHD) المجموعة، وهذا المستوى الزنك في مصل الدم يرتبط عكسيا مع غفلة الآباء والمعلمين ومصنفة لدى الأطفال ADHD. وعلاوة على ذلك، تم الإبلاغ عن علاج الزنك متفوقة بشكل كبير في الدواء الوهمي في الحد من أعراض فرط النشاط والاندفاع وضعاف التنشئة الاجتماعية في مرضى ADHD [58، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.mdpi.com/1660-4601/10/11/6027/htm&usg=ALkJrhjV-Nk7v6kOO2_-BMPjKi_EKGS_Aw#B58-ijerph-10-06027) 59]. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.mdpi.com/1660-4601/10/11/6027/htm&usg=ALkJrhjV-Nk7v6kOO2_-BMPjKi_EKGS_Aw#B59-ijerph-10-06027) أظهرت دراسة الإنسان أولية أخرى أن العديد من الأطفال الذين يعانون من ADHD يكون أقل تركيز الزنك مقارنة بالأطفال الأصحاء وملحق الزنك كعامل مساعد لميثيل له آثار إيجابية في علاج الأطفال ADHD، مشيرا إلى ارتباط محتمل من نقص الزنك وADHD الفيزيولوجيا المرضية [60 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.mdpi.com/1660-4601/10/11/6027/htm&usg=ALkJrhjV-Nk7v6kOO2_-BMPjKi_EKGS_Aw#B60-ijerph-10-06027) ].
Kozielec وآخرون. [61] (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.mdpi.com/1660-4601/10/11/6027/htm&usg=ALkJrhjV-Nk7v6kOO2_-BMPjKi_EKGS_Aw#B61-ijerph-10-06027) وقد ذكرت أنه في 116 الطفل مفرط النشاط مع ADHD، وجد نقص المغنيسيوم في 95٪ من المبحوثين، في أغلب الأحيان في الشعر (77.6٪)، يليه في خلايا الدم الحمراء (58.6٪) ومصل الدم (33.6٪ ). وعلاوة على ذلك، فإنها ذكرت أن تعطى 6 أشهر من مكملات المغنيسيوم، وهو انخفاض كبير في النشاط المفرط وزيادة في محتويات المغنيسيوم الشعر تم تحقيقه [في مجموعة من الأطفال ADHD 62]. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.mdpi.com/1660-4601/10/11/6027/htm&usg=ALkJrhjV-Nk7v6kOO2_-BMPjKi_EKGS_Aw#B62-ijerph-10-06027) Mousain-BOSC وآخرون. [63] (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.mdpi.com/1660-4601/10/11/6027/htm&usg=ALkJrhjV-Nk7v6kOO2_-BMPjKi_EKGS_Aw#B63-ijerph-10-06027) ذكرت أيضا أن 52 شديدة منفعل الأطفال لديهم مستويات منخفضة من المغنيسيوم داخل كرات الدم الحمراء مع القيم المغنيسيوم في الدم طبيعية، وأن المغنيسيوم / فيتامين B6 مكملات يمكن استعادة مستويات المغنيسيوم كرات الدم الحمراء إلى وضعها الطبيعي وتحسين تصرفاتهم غير طبيعية. كما ذكرت أن ثلاثة وثلاثين الأطفال الذين يعانون من الأعراض السريرية للاضطراب النمو المتفشي أو التوحد (PDD) المعرض أقل بكثير القيم المغنيسيوم خلايا الدم الحمراء، وأن الجمع بين العلاج مع المغنيسيوم / فيتامين B6 لمدة 6 أشهر تحسنت بشكل ملحوظ الأعراض PDD في 23/33 الأطفال (P <0.0001) مع ما يصاحب ذلك من زيادة في القيم المغنيسيوم داخل كرات الدم الحمراء [64]. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.mdpi.com/1660-4601/10/11/6027/htm&usg=ALkJrhjV-Nk7v6kOO2_-BMPjKi_EKGS_Aw#B64-ijerph-10-06027)
في الآونة الأخيرة، اوشي وآخرون. [65] (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.mdpi.com/1660-4601/10/11/6027/htm&usg=ALkJrhjV-Nk7v6kOO2_-BMPjKi_EKGS_Aw#B65-ijerph-10-06027) وجدت أن تركيز المغنيسيوم الشعر، ولكن ليس على مستوى مصل لها، كان معنويا (P <0.01) يرتبط عكسيا مع تضخم البطين الأيسر لدى مرضى غسيل الكلى، مما يشير إلى أن تركيز المغنيسيوم الشعر هو مفيد داخل الخلايا العلامات البيولوجية مستقلة عن مستوى مصل لها. في دراسة metallomics الأولية للمتطوعين أصحاء، لاحظنا وجود ارتباط كبير بين ارتفاع مستويات كلها في الدم ومستويات شعر فروة الرأس من العناصر النزرة، ولكن علاقة ضعيفة بين مستويات المصل ومستويات الدم الكامل (المراقبة غير منشورة). هذه النتائج تشير إلى أن كما عينة العلامات البيولوجية تمثل ديناميات المعدنية في الجسم البشري، والدم / كرات الدم الحمراء والشعر عينات كاملة تعلو على السوائل خارج الخلوية مثل المصل أو البلازما لتحليل metallomics، على الرغم من أنه من الضروري أن نعتبر أن هناك مشكلة التلوث بعض العناصر النزرة بسبب علاج الشعر الاصطناعية مثل دائمة والتلوين.
مؤخرا، تم الإبلاغ عن نقص الزنك الناجمة عن تقييد الغذائية ليصل تنظيم الأمعاء الزنك المستورد (ZIP4) وحمل الزيادة في البروتين ZIP4 تقع على غشاء البلازما من المعوية [66، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.mdpi.com/1660-4601/10/11/6027/htm&usg=ALkJrhjV-Nk7v6kOO2_-BMPjKi_EKGS_Aw#B66-ijerph-10-06027) 67]. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.mdpi.com/1660-4601/10/11/6027/htm&usg=ALkJrhjV-Nk7v6kOO2_-BMPjKi_EKGS_Aw#B67-ijerph-10-06027) ويعرف هذا الرد بالتبني لنقص الزنك أن تؤدي إلى زيادة في مخاطر ارتفاع الإقبال من المعادن السامة مثل الكادميوم والرصاص [68]. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.mdpi.com/1660-4601/10/11/6027/htm&usg=ALkJrhjV-Nk7v6kOO2_-BMPjKi_EKGS_Aw#B68-ijerph-10-06027) وهكذا، الاطفال الذين يعانون من نقص الزنك عرضة لخطر متزايد من امتصاص كمية عالية من المعادن السامة والاحتفاظ بها في أجسامهم، كما هو مبين في الشكل (4)، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.mdpi.com/1660-4601/10/11/6027/htm&usg=ALkJrhjV-Nk7v6kOO2_-BMPjKi_EKGS_Aw#ijerph-10-06027-f004) والذي يدل على وجود علاقة عكسية ذات دلالة معنوية عالية بين الزنك ومستوى الرصاص. وتشير هذه النتائج إلى أن زيادة المعادن السامة أعباء يصاحب ذلك مع نقص الزنك قد تسهم أيضا epigenetically إلى التسبب في هذا المرض.
نقص في المغنيسيوم / الكالسيوم يبدو أن تعزز الآثار السمية من الرصاص (رصاص) على التنمية المعرفية والسلوكية لدى الأطفال [69]. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.mdpi.com/1660-4601/10/11/6027/htm&usg=ALkJrhjV-Nk7v6kOO2_-BMPjKi_EKGS_Aw#B69-ijerph-10-06027) تم العثور على علاقة عكسية ذات دلالة إحصائية بين تركيزات الكالسيوم والرصاص في الدم الغذائية في 3000 الأطفال الأمريكيين فحص كجزء من NHANES الثاني [69]. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.mdpi.com/1660-4601/10/11/6027/htm&usg=ALkJrhjV-Nk7v6kOO2_-BMPjKi_EKGS_Aw#B69-ijerph-10-06027) تم العثور على مستويات الرصاص في الدم مرتفعة في بعض الأطفال المصابين بالتوحد وترتبط مع تطور ADHD [70، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.mdpi.com/1660-4601/10/11/6027/htm&usg=ALkJrhjV-Nk7v6kOO2_-BMPjKi_EKGS_Aw#B70-ijerph-10-06027) 71]. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.mdpi.com/1660-4601/10/11/6027/htm&usg=ALkJrhjV-Nk7v6kOO2_-BMPjKi_EKGS_Aw#B71-ijerph-10-06027)
تم الإبلاغ عن حوالي 250،000 طفل في الولايات المتحدة لديهم ارتفاع الرصاص في الدم (الرصاص) مستويات فوق المستوى الحالي من القلق من 10 ميكروغرام / ديسيلتر [72]، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.mdpi.com/1660-4601/10/11/6027/htm&usg=ALkJrhjV-Nk7v6kOO2_-BMPjKi_EKGS_Aw#B72-ijerph-10-06027) على الرغم من يتقدم كبيرة على مدى نصف القرن الماضي في خفض معدلات التسمم بالرصاص الأطفال [73]. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.mdpi.com/1660-4601/10/11/6027/htm&usg=ALkJrhjV-Nk7v6kOO2_-BMPjKi_EKGS_Aw#B73-ijerph-10-06027) ولذلك، فإن المراكز الأمريكية لمكافحة الأمراض والوقاية منها (CDC) خفضت مستوى القلق من 10 ميكروغرام / ديسيلتر إلى 5 ميكروغرام / ديسيلتر [74]. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.mdpi.com/1660-4601/10/11/6027/htm&usg=ALkJrhjV-Nk7v6kOO2_-BMPjKi_EKGS_Aw#B74-ijerph-10-06027) ويستند هذا تغيير كبير في سياسة وطنية بشأن مجموعة كبيرة ومتزايدة من الأدلة التي تبين أن حتى مستويات في خانة الاحاد الدم الرصاص لها تأثيرات كبيرة على المخابرات القسمه، خطر لاضطراب نقص الانتباه فرط النشاط (ADHD)، وأمراض القلب والأوعية الدموية، وظيفة الكلى [75 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.mdpi.com/1660-4601/10/11/6027/htm&usg=ALkJrhjV-Nk7v6kOO2_-BMPjKi_EKGS_Aw#B75-ijerph-10-06027) ، 76، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.mdpi.com/1660-4601/10/11/6027/htm&usg=ALkJrhjV-Nk7v6kOO2_-BMPjKi_EKGS_Aw#B76-ijerph-10-06027) 77، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.mdpi.com/1660-4601/10/11/6027/htm&usg=ALkJrhjV-Nk7v6kOO2_-BMPjKi_EKGS_Aw#B77-ijerph-10-06027) 78، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.mdpi.com/1660-4601/10/11/6027/htm&usg=ALkJrhjV-Nk7v6kOO2_-BMPjKi_EKGS_Aw#B78-ijerph-10-06027) 79]. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.mdpi.com/1660-4601/10/11/6027/htm&usg=ALkJrhjV-Nk7v6kOO2_-BMPjKi_EKGS_Aw#B79-ijerph-10-06027)
والتعرض للرصاص الأكثر شيوعا مسار للأطفال وابتلاع أو استنشاق غبار الطريق التي تحمل الرصاص، سواء في المنزل أو البيئة الخارجية [80، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.mdpi.com/1660-4601/10/11/6027/htm&usg=ALkJrhjV-Nk7v6kOO2_-BMPjKi_EKGS_Aw#B80-ijerph-10-06027) 81، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.mdpi.com/1660-4601/10/11/6027/htm&usg=ALkJrhjV-Nk7v6kOO2_-BMPjKi_EKGS_Aw#B81-ijerph-10-06027) 82]، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.mdpi.com/1660-4601/10/11/6027/htm&usg=ALkJrhjV-Nk7v6kOO2_-BMPjKi_EKGS_Aw#B82-ijerph-10-06027) والمصادر الأكثر شيوعا منه هي الوقود الأحفوري، الأسفلت والدهانات (كرومات الرصاص أو كربونات الرصاص) [82، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.mdpi.com/1660-4601/10/11/6027/htm&usg=ALkJrhjV-Nk7v6kOO2_-BMPjKi_EKGS_Aw#B82-ijerph-10-06027) 83، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.mdpi.com/1660-4601/10/11/6027/htm&usg=ALkJrhjV-Nk7v6kOO2_-BMPjKi_EKGS_Aw#B83-ijerph-10-06027) 84]. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.mdpi.com/1660-4601/10/11/6027/htm&usg=ALkJrhjV-Nk7v6kOO2_-BMPjKi_EKGS_Aw#B84-ijerph-10-06027) بالإضافة إلى ذلك، تم الإبلاغ عن تدخين السجائر الأمهات أن تترافق مع انخفاض الزنك والكادميوم وأعلى تركيزات الرصاص في الأطفال حديثي الولادة من [85، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.mdpi.com/1660-4601/10/11/6027/htm&usg=ALkJrhjV-Nk7v6kOO2_-BMPjKi_EKGS_Aw#B85-ijerph-10-06027) 86]. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.mdpi.com/1660-4601/10/11/6027/htm&usg=ALkJrhjV-Nk7v6kOO2_-BMPjKi_EKGS_Aw#B86-ijerph-10-06027) هذه المعادن السامة المتراكمة في أنسجة العظام الأمهات شارك في نقلها مع الكالسيوم لهيئات الجنين وحديثي الولادة من خلال تنشيط العظام ارتشاف أثناء الحمل والرضاعة [85، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.mdpi.com/1660-4601/10/11/6027/htm&usg=ALkJrhjV-Nk7v6kOO2_-BMPjKi_EKGS_Aw#B85-ijerph-10-06027) 86، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.mdpi.com/1660-4601/10/11/6027/htm&usg=ALkJrhjV-Nk7v6kOO2_-BMPjKi_EKGS_Aw#B86-ijerph-10-06027) 87، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.mdpi.com/1660-4601/10/11/6027/htm&usg=ALkJrhjV-Nk7v6kOO2_-BMPjKi_EKGS_Aw#B87-ijerph-10-06027) 88]. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.mdpi.com/1660-4601/10/11/6027/htm&usg=ALkJrhjV-Nk7v6kOO2_-BMPjKi_EKGS_Aw#B88-ijerph-10-06027) في الواقع، أظهرت دراسة أتراب الولادة الأخيرة للالمواليد الجديدة في نيبال أن النتيجة كتلة المحرك وارتبط عكسيا مع مستويات دم الحبل السري من الرصاص والزرنيخ، مما يوحي بأن التعرض عالية للرصاص وكما حدث أثناء فترة ما قبل الولادة يمكن أن تسبب التخلف خلال في -utero النمو العصبي [89]. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.mdpi.com/1660-4601/10/11/6027/htm&usg=ALkJrhjV-Nk7v6kOO2_-BMPjKi_EKGS_Aw#B89-ijerph-10-06027)
على الزئبق والزرنيخ، ومستويات العبء القصوى من 9.3- و 33.5 أضعاف من المستوى المرجعي (الجدول 2) (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.mdpi.com/1660-4601/10/11/6027/htm&usg=ALkJrhjV-Nk7v6kOO2_-BMPjKi_EKGS_Aw#ijerph-10-06027-t002) ويمكن أيضا epigenetically تلعب دورا المسببة للأمراض في الأفراد المصابين بالتوحد منها، على الرغم من أن معدلات الإصابة بها كانت 2.8٪ أو أقل. يبقى أن ثبت أن هذه الاضطرابات المعدنية تحفز العجز جينية في الجينات المرشحة المرتبطة بالتوحد. في المستقبل القريب، ونحن نأمل أن أوضح أنه نوع من metallomics الشخصية ويرتبط مع ما اضطراب في السلوك مختلف / العجز العصبية في اضطرابات طيف التوحد.
وتبين أن العديد من الأطفال المصابين بالتوحد يعانون من الهامشية إلى zinc- شديد ونقص المغنيسيوم و / أو أعباء المعادن السامة عالية من الألومنيوم والكادميوم والرصاص وهلم جرا. وتشير هذه النتائج إلى أن المرضى الذين يعانون من التوحد الطفولي الذين يعانون من اضطرابات المعدنية قد يستجيب للنهج القائم على الأدلة رواية الغذائي الذي يكمل العناصر الغذائية ناقصة ويزيل سموم المتراكمة المعادن السامة. هذا النهج القائم على الأدلة الغذائية قد تسفر عن ويندوز فيستا الجديد في وقت مبكر الفحص / التقييم والعلاج / الوقاية من المرضى الرضع الذين يعانون من اضطرابات طيف التوحد بما في ذلك المشتبه بهم. والمطلوب دراسات التدخل تسيطر عليها بشكل جيد لهذا العلاج الغذائي رواية لإنشاء الأدوار جينية من الاختلالات المعدنية الطفلي في التسبب في اضطرابات النمو العصبي ووضع الفحص المبكر والعلاج من اضطرابات النمو العصبي مثل اضطرابات طيف التوحد، ADHD واضطراب التعلم.
4. الاستنتاجات

توضح هذه النظرة أن العديد من المرضى الرضع الذين يعانون من اضطرابات طيف التوحد يعانون من الهامشية إلى zinc- شديد ونقص المغنيسيوم و / أو أعباء ارتفاع المعادن السامة، وأن هذه الاضطرابات المعدنية (الاختلالات المعدنية) في الهيئات قد تلعب المدرسة، والأدوار جينية مثل البيئة العوامل في التسبب في اضطرابات النمو العصبي. بالإضافة إلى ذلك، يقترح أن هناك وقت نافذة مهمة "نافذة الطفولي" في النمو العصبي وربما لعلاج والوقاية من هذه الاضطرابات. في المستقبل القريب، هو المطلوب مقدمة من الاختبارات السريرية المبتكرة مثل الايض وmetallomics تحليل لتقدير المبكر وعلاج اضطرابات النمو العصبي.

شكر وتقدير

المؤلفين نقدر الموضوعات التوحد وذويهم للتعاون في هذه الدراسة. هيروشي ياسودا تصور هذا المقال استعراض وكتب مخطوطة بمساعدة Toyoharu تسوتسوى.
تضارب المصالح

يعلن المؤلف أي تضارب في المصالح.
المراجع



وينتروب، التهم K. التوحد.، طبيعة 2011 479، 22-24. [الباحث العلمي من Google] (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://scholar.google.com/scholar_lookup%3Ftitle%3DAutism%2520counts%26autho r%3DWeintraub,%2BK.%26publication_year%3D2011%26jo urnal%3DNature%26volume%3D479%26pages%3D22%25E2%25 80%259324&usg=ALkJrhiK3149a6RNYjdz6-Ojh8o6nCn3Vw)
بينتو، D؛ Pagnamenta، AT. Klei، L؛ Anney، R .؛ Merico، D؛ ريغان، R .؛ كونروي، J .؛ ماجالهايس، TR؛ كوريا، C؛ آبراهامز، BS، وآخرون. تأثير وظيفي من التباين العالمي في عدد النسخ النادرة في اضطرابات طيف التوحد. طبيعة 2010، 466، 368-372. [الباحث العلمي من Google] (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://scholar.google.com/scholar_lookup%3Ftitle%3DFunctional%2520impact%252 0of%2520global%2520rare%2520copy%2520number%2520va riation%2520in%2520autism%2520spectrum%2520disorde rs%26author%3DPinto,%2BD.%26author%3DPagnamenta,%2 BA.T.%26author%3DKlei,%2BL.%26author%3DAnney,%2BR. %26author%3DMerico,%2BD.%26author%3DRegan,%2BR.%26 author%3DConroy,%2BJ.%26author%3DMagalhaes,%2BT.R. %26author%3DCorreia,%2BC.%26author%3DAbrahams,%2BB .S.%26publication_year%3D2010%26journal%3DNature%2 6volume%3D466%26pages%3D368%25E2%2580%2593372&usg=ALkJrhj9UJu_GrVnTCzEyxZZbmi9HLJGUA)
تشاكرابارتي، S؛ Fombonne، E. اضطرابات النمو المتفشي في الأطفال قبل سن المدرسة: تأكيد ارتفاع معدل انتشار عامر. J. Psychiat 2005، 162، 1133-1141. [جوجل الباحث العلمي] (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://scholar.google.com/scholar_lookup%3Ftitle%3DPervasive%2520development al%2520disorders%2520in%2520preschool%2520children :%2520Confirmation%2520of%2520high%2520prevalence% 26author%3DChakrabarti,%2BS.%26author%3DFombonne,% 2BE.%26publication_year%3D2005%26journal%3DAmer.%2 BJ.%2BPsychiat.%26volume%3D162%26pages%3D1133%25E2 %2580%25931141%26doi%3D10.1176/appi.ajp.162.6.1133&usg=ALkJrhjmFzMiCngzaMikuqT9RxgPeBJhXg) [CROSSREF] (http://dx.doi.org/10.1176/appi.ajp.162.6.1133)
بيلي، A .؛ لو Couteur، A .؛ غوتسمان، I؛ بولتون، P .؛ Simonoff، E؛ Yuzda، E؛ روتر، M. التوحد بأنه اضطراب وراثي بقوة: أدلة من دراسة التوأم البريطانية Psychol. ميد 1995، 25، 63-77. [جوجل الباحث العلمي] (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://scholar.google.com/scholar_lookup%3Ftitle%3DAutism%2520as%2520a%2520s trongly%2520genetic%2520disorder:%2520Evidence%252 0from%2520a%2520British%2520twin%2520study%26autho r%3DBailey,%2BA.%26author%3Dle%2BCouteur,%2BA.%26a uthor%3DGottesman,%2BI.%26author%3DBolton,%2BP.%26 author%3DSimonoff,%2BE.%26author%3DYuzda,%2BE.%26a uthor%3DRutter,%2BM.%26publication_year%3D1995%26j ournal%3DPsychol.%2BMed.%26volume%3D25%26pages%3D6 3%25E2%2580%259377%26doi%3D10.1017/S0033291700028099&usg=ALkJrhhX8nObzaUul3NeCVBCfGxLilOUWQ) [CROSSREF] (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://dx.doi.org/10.1017/S0033291700028099&usg=ALkJrhj--cz3nwLd0giijA6xpWtHQlDCXA)
مارشال، CR؛ نور، A .؛ فنسنت، JB؛ ليونيل، AC. Feuk، L؛ Skaug، J .؛ Shago، M .؛ Moessner، R .؛ بينتو، D؛ رن، Y؛ وآخرون. الاختلاف البنيوي من الكروموسومات في اضطرابات طيف التوحد. عامر. J. هوم. جينيه 2008، 82، 477-488. [جوجل الباحث العلمي] (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://scholar.google.com/scholar_lookup%3Ftitle%3DStructural%2520variation% 2520of%2520chromosomes%2520in%2520autism%2520spect rum%2520disorder%26author%3DMarshall,%2BC.R.%26aut hor%3DNoor,%2BA.%26author%3DVincent,%2BJ.B.%26auth or%3DLionel,%2BA.C.%26author%3DFeuk,%2BL.%26author %3DSkaug,%2BJ.%26author%3DShago,%2BM.%26author%3DM oessner,%2BR.%26author%3DPinto,%2BD.%26author%3DRe n,%2BY.%26publication_year%3D2008%26journal%3DAmer .%2BJ.%2BHum.%2BGenet.%26volume%3D82%26pages%3D477 %25E2%2580%2593488%26doi%3D10.1016/j.ajhg.2007.12.009&usg=ALkJrhhb-09z5nfXku-WXYruBfjvFhbXUw) [CROSSREF] (http://dx.doi.org/10.1016/j.ajhg.2007.12.009)
كيم، SJ. سيلفا، RM؛ فلوريس، CG. يعقوب، S؛ Guter، S؛ Valcante، G؛ الزيتون، AM؛ كوك، EH. Badner، JA دراسة جمعية الكمية من SLC25A12 والمقيدة سمات السلوك المتكررة في اضطرابات طيف التوحد. مول. والتوحد 2011 2. [جوجل الباحث العلمي] (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://scholar.google.com/scholar_lookup%3Ftitle%3DA%2520quantitative%2520as sociation%2520study%2520of%2520SLC25A12%2520and%25 20restricted%2520repetitive%2520behavior%2520trait s%2520in%2520autism%2520spectrum%2520disorders%26a uthor%3DKim,%2BS.J.%26author%3DSilva,%2BR.M.%26aut hor%3DFlores,%2BC.G.%26author%3DJacob,%2BS.%26auth or%3DGuter,%2BS.%26author%3DValcante,%2BG.%26autho r%3DZaytoun,%2BA.M.%26author%3DCook,%2BE.H.%26auth or%3DBadner,%2BJ.A.%26publication_year%3D2011%26jo urnal%3DMol.%2BAutism%26volume%3D2%26doi%3D10.1186/2040-2392-2-8&usg=ALkJrhj64mAaP2agOM8kKRwleL37SM8OLA) [CROSSREF] (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://dx.doi.org/10.1186/2040-2392-2-8&usg=ALkJrhi6SbgXhyFyuvstijBhGwhQrR7kHA)
مردوخ، JD؛ الدولة، MW التطورات الأخيرة في علم الوراثة من اضطرابات طيف التوحد. داء. أوبان. جينيه. ديف. 2013، 23، 310-315. [جوجل الباحث العلمي] (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://scholar.google.com/scholar_lookup%3Ftitle%3DRecent%2520developments%2 520in%2520the%2520genetics%2520of%2520autism%2520s pectrum%2520disorders%26author%3DMurdoch,%2BJ.D.%2 6author%3DState,%2BM.W.%26publication_year%3D2013% 26journal%3DCurr.%2BOpin.%2BGenet.%2BDev.%26volume %3D23%26pages%3D310%25E2%2580%2593315%26doi%3D10.1 016/j.gde.2013.02.003&usg=ALkJrhj_wi8Q4KVuJq6RBFaS6aiIJE4Zag) [CROSSREF] (http://dx.doi.org/10.1016/j.gde.2013.02.003)
Huguet، G؛ عين.؛ Bourgeron، T. المناظر الطبيعية الوراثية للاضطرابات طيف التوحد. آن. القس الجينوم هوم. جينيه. 2013، 14، 191-213. [جوجل الباحث العلمي] (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://scholar.google.com/scholar_lookup%3Ftitle%3DThe%2520genetic%2520lands capes%2520of%2520autism%2520spectrum%2520disorders %26author%3DHuguet,%2BG.%26author%3DEy,%2BE.%26aut hor%3DBourgeron,%2BT.%26publication_year%3D2013%26 journal%3DAnn.%2BRev.%2BGenomics%2BHum.%2BGenet.%2 6volume%3D14%26pages%3D191%25E2%2580%2593213%26doi %3D10.1146/annurev-genom-091212-153431&usg=ALkJrhgu1VhuM7V_Twi1bafTIW1mqTX1DQ) [CROSSREF] (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://dx.doi.org/10.1146/annurev-genom-091212-153431&usg=ALkJrhgIBnlHtrycW1C2aiVbiG2mfhkgDg)
هيوز، V. التوحد: اضطراب مجمع الطبيعة 2012، 491، S2-S3. [جوجل الباحث العلمي] [CROSSREF]
Dufault، R .؛ Schnoll، R .؛ Lukiw، WJ. لوبلان، B؛ كورنيت، C؛ باتريك، L؛ Wallinga، D؛ جيلبرت، SG. Crider، R. الزئبق التعرض، ونقص التغذية واضطراب التمثيل الغذائي قد يؤثر على التعلم لدى الأطفال. Behav. الدماغ Funct. 2009، 5، 44-58. [جوجل الباحث العلمي] [CROSSREF]
بالمر، RF؛ بلانشارد، S؛ الخشب، R. القرب من نقطة مصادر إطلاق الزئبق البيئي باعتباره مؤشرا لانتشار مرض التوحد. Place الصحي 2009، 15، 18-24. [جوجل الباحث العلمي] [CROSSREF]
Majewska، MD؛ Urbanowicz، E؛ بين جمهورية كوريا وBujko، P .؛ Namyslowska، I .؛ Mierzejewsky، ومستويات P. العمر التي تعتمد على أقل أو أعلى من الزئبق في شعر الأطفال الذين يعانون من التوحد مما كانت عليه في الاصحاء. اكتا Neurobiol. إكسب. 2010، 70، 196-208. [الباحث العلمي من Google]
O'Rahilly، S. علم الوراثة البشرية ينير دروب للأمراض التمثيل الغذائي. طبيعة 2009، 462، 307-314. [جوجل الباحث العلمي] [CROSSREF]
جيمس، SJ. Shpyleva، S؛ Melnyk، S؛ Pavliv، O؛ Pogribny، IP تنظيم جينية المتكامل للengrailed 2 (EN-2) homeobox الجينات في المخيخ التوحد. ترجمة. Psychiat. 2013، 3، E232. [جوجل الباحث العلمي] [CROSSREF]
جين، YH. كلارك، AB؛ فيها سليبوس، RJ. الرفاعي، H؛ تايلور، JA. كونكيل، TA؛ ريسنيك، MA. Gordenin، DA الكادميوم هو المغير الذي يعمل عن طريق تثبيط إصلاح عدم تطابق. نات. جينيه. 2003، 34، 239-241. [جوجل الباحث العلمي] [CROSSREF]
Takiguchi، M .؛ Achanzar، WE؛ تشو، W .؛ لي، G؛ Waalkes، MP تأثير الكادميوم على DNA- (السيتوزين-5) النشاط ناقلة الميثيل وحالة مثيلة الحمض النووي خلال التحول الخلوي الناجم عن الكادميوم. إكسب. خلية احتياط 2003، 286، 355-365. [جوجل الباحث العلمي] [CROSSREF]
Arita، A .؛ كوستا، M. علم التخلق في التسرطن المعادن: والنيكل والزرنيخ والكروم والكادميوم. Metallomics 2009، 1، 222-228. [جوجل الباحث العلمي] [CROSSREF]
بيريرا، F .؛ Herbstman، والتعرض قبل الولادة J. البيئي، علم التخلق، والمرض. Reprod. Toxicol. 2011، 31، 363-373. [جوجل الباحث العلمي] [CROSSREF]
Jakovcevski، M .؛ Akbarian، آليات S. جينية في الأمراض العصبية. نات. ميد. 2012، 18، 1194-1204. [جوجل الباحث العلمي] [CROSSREF]
Ciesielski، T .؛ Weuve، J .؛ بيلينجر، DC. شوارتز، J .؛ Lanphear، B؛ رايت، والتعرض والعصبية النمائية نتائج RO الكادميوم في الأطفال في الولايات المتحدة. البيئى. الصحة Perspect. 2012، 120، 758-763. [جوجل الباحث العلمي] [CROSSREF]
Rodushkin، I؛ Axelsson، تطبيق MD حقل القطاع مع التركيز المزدوج ICP-MS لتوصيف عناصر متعددة من الشعر البشري والأظافر. الجزء الأول المنهجية التحليلية. الخيال العلمي. مجموع البيئى. 2000، 250، 83-100. [جوجل الباحث العلمي] [CROSSREF]

رافت ابراهيم
12-05-2015, 12:06 AM
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jnc.12113/full
ABA في نواة مهادي الحسية



بيلين Goitia 1،2،
ماريانا رينيري 1،2،
لورا E. غونزاليس 1، †،
خوسيه L. روزاس 1،
إدغار غارسيا-الغدير 3،
فيرونيكا Bisagno 2، و‡
فرانسيسكو J. أوربانو 1، ‡، *

نشرت المقالة أولا متصلين: 7 JAN 2013
دوى: 10.1111 /

jnc.12113


ملخص

ميثيل (ميلا في الساعة) ويستخدم على نطاق واسع لعلاج الأطفال والمراهقين الذين يعانون من اضطراب الانتباه تشخيص العجز / فرط النشاط. على الرغم من أن سهم MPH الشبه الآلية لالكوكايين وتأثيراته على انتقال GABAergic في نواة مهادي الحسية غير معروفة. كان هدفنا لمقارنة الكوكايين وMPH آثار على توقعات GABAergic بين شبكي مهادي وventrobasal (VB) نوى. تعرض الفئران (P18-30) إلى حفلة تشبه الكوكايين وMPH الإدارات الحادة وشبه المزمنة. الكوكايين وMPH تعزيز hyperlocomotion، على الرغم من الآثار بوساطة الكوكايين شبه المزمنة كانت أقوى من الآثار ميلا في الساعة. الكوكايين وMPH إدارة شبه مزمن غيرت إقران النبض والمدخلات GABAergic عفوية بشكل مختلف. تغيرت آثار الكوكايين على أثار إقران النبض التيارات بوساطة GABA من الاكتئاب لتسهيل مع مدة البروتوكولات المستخدمة، في حين MPH يسببها زيادة مستمرة في جميع أنحاء بروتوكولات الإدارة. تم قياس المهادية نواة شبكي GAD67 وVB الكالسيوم V 3.1 مستويات البروتين باستخدام طخة غربية إلى فهم أفضل صلتها زيادة الإفراج GABA. وزادت كل من البروتينات عن طريق إدارة شبه المزمنة من الكوكايين. أظهر ميلا في الساعة الآثار المترتبة على انتقال GABAergic الذي يبدو أقل إرباكا من الكوكايين. آثار فريدة من نوعها من الكوكايين على التيارات الكالسيوم VB بعد المشبكي قد يفسر آثار الكوكايين الضارة على نواة مهادي الحسية. وتشير هذه النتائج إلى أن الكوكايين وMPH إنتاج التعديلات قبل المشبكي واضحة على انتقال GABAergic.

المختصرات المستخدمة ADHD نقص الانتباه / فرط النشاط
CNQX 6-Cyano-7-nitroquinoxaline-2،3-ديون هيدرات الصوديوم والملح
DAT نقل الدوبامين
DL-AP5 DL-2-الأمينية-5-phosphonovaleric حمض
GAD كربوكسيل حمض الجلوتاميك
HVA الجهد العالي تفعيلها
IPSC كابح التيار بعد متشابك
LVA الجهد المنخفض تفعيلها
MPH ميثيل حمض الهيدروكلوريك
شبكة نقل بافراز
PPR نسبة إقران النبض
SERT ناقل السيروتونين
TRN نواة شبكي مهادي
TTX سم الأسماك الرباعية الأسنان
VB ventrobasal النواة

ويرتبط تعاطي المزمن للكوكايين مع الظروف العصبية الأمراض النفسية الكبرى (ديفلين وهنري 2008). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jnc.12113/full&usg=ALkJrhgD223cUIizcoHMtOP3dDFm7NZvDg#jnc12113-bib-0012) وكانت إدارة مثل حفلة الحادة من الكوكايين قادرة على تغيير الخصائص الذاتية للخلايا العصبية مهادية قشرية وانتقال GABAergic عفوية، مما أدى إلى تحسينات من EEG النشاط التردد المنخفض في الفئران (أوربانو وآخرون 2009). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jnc.12113/full&usg=ALkJrhgD223cUIizcoHMtOP3dDFm7NZvDg#jnc12113-bib-0062) إدارة النظامية من نوع T-حاصرات قنوات الكالسيوم في الجسم الحي ومنعت hyperlocomotion وGABAergic تعزيز العصبي على Ventrobasal (VB) الخلايا العصبية بعد حفلة الحاد تشبه إدارة الكوكايين (Bisagno وآخرون 2010)، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jnc.12113/full&usg=ALkJrhgD223cUIizcoHMtOP3dDFm7NZvDg#jnc12113-bib-0004) مما يشير إلى الدور الرئيسي للقنوات T-نوع في آثار الكوكايين على شبكات GABAergic المهادية محددة.

نواة شبكي مهادي (TRN) هو عبارة عن طبقة رقيقة من الخلايا العصبية GABAergic أن المشروع لنواة مهادي الحسية (Spreafico وآخرون 1991)، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jnc.12113/full&usg=ALkJrhgD223cUIizcoHMtOP3dDFm7NZvDg#jnc12113-bib-0055) ومترابطة الخلايا عن طريق محطات GABAergic (صن وآخرون 2012) (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jnc.12113/full&usg=ALkJrhgD223cUIizcoHMtOP3dDFm7NZvDg#jnc12113-bib-0058) وتقاطعات الفجوة (Landisman وآخرون . 2002). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jnc.12113/full&usg=ALkJrhgD223cUIizcoHMtOP3dDFm7NZvDg#jnc12113-bib-0036) في القوارض، وهناك نقص في interneurons GABAergic في نواة VB، وتثبيط اللازم لالإدراك الحسي السليم يتم توفيرها من قبل afferents GABAergic TRN (دي بياسي وآخرون 1997). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jnc.12113/full&usg=ALkJrhgD223cUIizcoHMtOP3dDFm7NZvDg#jnc12113-bib-0011) الخلايا العصبية تريليون لها خصائص الجوهرية التي تسمح لهم لتوليد إمكانات العمل وغشاء التذبذبات المحتملة في مجموعة واسعة من الترددات (التي استعرضتها Steriade 2005). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jnc.12113/full&usg=ALkJrhgD223cUIizcoHMtOP3dDFm7NZvDg#jnc12113-bib-0056) الخلايا العصبية TRN تعبر عن الكالسيوم V 3.2 والكالسيوم V 3.3 T-نوع مفارز قناة الكالسيوم (تالي وآخرون 1999)، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jnc.12113/full&usg=ALkJrhgD223cUIizcoHMtOP3dDFm7NZvDg#jnc12113-bib-0059) على الرغم من أن أكدت الدراسات الحديثة أيضا وجود الكالسيوم V 3.1 مفارز (كوفاتش وآخرون 2010). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jnc.12113/full&usg=ALkJrhgD223cUIizcoHMtOP3dDFm7NZvDg#jnc12113-bib-0031) والتضمين TRN النظمية التي كتبها الأمينات الأحادية وGABA (بينو وديشين 1992؛ (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jnc.12113/full&usg=ALkJrhgD223cUIizcoHMtOP3dDFm7NZvDg#jnc12113-bib-0045) شمة-Lagnado وآخرون 1996؛ (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jnc.12113/full&usg=ALkJrhgD223cUIizcoHMtOP3dDFm7NZvDg#jnc12113-bib-0052) روتر وآخرون 1998؛ (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jnc.12113/full&usg=ALkJrhgD223cUIizcoHMtOP3dDFm7NZvDg#jnc12113-bib-0050) رودريغيز وآخرون 2011). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jnc.12113/full&usg=ALkJrhgD223cUIizcoHMtOP3dDFm7NZvDg#jnc12113-bib-0047)

ميثيل (ميلا في الساعة)، منبه نفسي آخر لديه بعض المسؤولية عن الإدمان (Chait 1994)، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jnc.12113/full&usg=ALkJrhgD223cUIizcoHMtOP3dDFm7NZvDg#jnc12113-bib-0007) ويستخدم على نطاق واسع لعلاج الأطفال والمراهقين بمرض نقص الانتباه / فرط النشاط (ADHD) (بيدرمان وآخرون 1999). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jnc.12113/full&usg=ALkJrhgD223cUIizcoHMtOP3dDFm7NZvDg#jnc12113-bib-0003) في البشر، ميلا في الساعة وقد تعزز الآثار (المرتبطة زيادة مستويات الدوبامين خارج الخلية من خلال منع نقل الدوبامين، DAT) بعد الحقن الوريدي (Volkow آخرون 1999a). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jnc.12113/full&usg=ALkJrhgD223cUIizcoHMtOP3dDFm7NZvDg#jnc12113-bib-0066) وقد وصفت الاستعداد خفضت إلى تعاطي المخدرات خلال مرحلة البلوغ بعد التعرض المبكر للMPH في البشر (بيدرمان وآخرون 1999) (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jnc.12113/full&usg=ALkJrhgD223cUIizcoHMtOP3dDFm7NZvDg#jnc12113-bib-0003) وفي النماذج الحيوانية (Carlezon وآخرون 2003). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jnc.12113/full&usg=ALkJrhgD223cUIizcoHMtOP3dDFm7NZvDg#jnc12113-bib-0006) ومع ذلك، فقد اقترح مؤلفين آخرين على خلاف ذلك (براندون وآخرون 2001؛ (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jnc.12113/full&usg=ALkJrhgD223cUIizcoHMtOP3dDFm7NZvDg#jnc12113-bib-0005) Volkow وفي Insel 2003؛ (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jnc.12113/full&usg=ALkJrhgD223cUIizcoHMtOP3dDFm7NZvDg#jnc12113-bib-0063) Volkow وآخرون 1995). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jnc.12113/full&usg=ALkJrhgD223cUIizcoHMtOP3dDFm7NZvDg#jnc12113-bib-0065) وقد ارتبطت الاختلافات في الدوائية بين الكوكايين وMPH في البشر مع عدم وجود تحسيس متصالب الاستخدام MPH قبل المراهقين (Guerriero وآخرون 2006). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jnc.12113/full&usg=ALkJrhgD223cUIizcoHMtOP3dDFm7NZvDg#jnc12113-bib-0023) إدارة MPH تطبيع EEG النشاط التردد المنخفض (كلارك وآخرون 2003)، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jnc.12113/full&usg=ALkJrhgD223cUIizcoHMtOP3dDFm7NZvDg#jnc12113-bib-0008) مما يشير إلى تورط مباشر للTRN في مسببات ADHD. وقد تبين أن إدارة MPH واحدة لمنع انتقال GABAergic من TRN من خلال تفعيل مستقبلات D4 على حد سواء في المختبر (Florán وآخرون 2004) (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jnc.12113/full&usg=ALkJrhgD223cUIizcoHMtOP3dDFm7NZvDg#jnc12113-bib-0018) والحية (Erlij وآخرون 2012). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jnc.12113/full&usg=ALkJrhgD223cUIizcoHMtOP3dDFm7NZvDg#jnc12113-bib-0015) ومع ذلك، فإن آثار إدارة MPH المتكررة على انتقال GABAergic بين النوى المهادية الحسية لا تزال مجهولة.

وقد تبين الكوكايين لمنع نقل مونوامين (DAT، سرت، وNET)، ورفع مستويات متشابك الدوبامين (ريتز وآخرون 1987؛ (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jnc.12113/full&usg=ALkJrhgD223cUIizcoHMtOP3dDFm7NZvDg#jnc12113-bib-0046) الحكماء وBozarth 1987؛ (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jnc.12113/full&usg=ALkJrhgD223cUIizcoHMtOP3dDFm7NZvDg#jnc12113-bib-0069) هوز وآخرون 2000)، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jnc.12113/full&usg=ALkJrhgD223cUIizcoHMtOP3dDFm7NZvDg#jnc12113-bib-0024) بافراز، والسيروتونين (Glowinski وأكسلرود 1966 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jnc.12113/full&usg=ALkJrhgD223cUIizcoHMtOP3dDFm7NZvDg#jnc12113-bib-0021) ؛ روس وRENYI 1969؛ (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jnc.12113/full&usg=ALkJrhgD223cUIizcoHMtOP3dDFm7NZvDg#jnc12113-bib-0048) عموم وآخرون 1994؛ (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jnc.12113/full&usg=ALkJrhgD223cUIizcoHMtOP3dDFm7NZvDg#jnc12113-bib-0043) هوز وآخرون 2000). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jnc.12113/full&usg=ALkJrhgD223cUIizcoHMtOP3dDFm7NZvDg#jnc12113-bib-0024) MPH يمنع أساسا DAT وNET، ولكن ليس SERT، الأمر الذي أدى الزيادة السريعة في مستويات الدوبامين خارج الخلية في العقد القاعدية (Kuczenski وسيغال 1997). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jnc.12113/full&usg=ALkJrhgD223cUIizcoHMtOP3dDFm7NZvDg#jnc12113-bib-0033) تقارب MPH لDAT في الجسم الحي هو مشابه لذلك من الكوكايين (Volkow وآخرون 1999b، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jnc.12113/full&usg=ALkJrhgD223cUIizcoHMtOP3dDFm7NZvDg#jnc12113-bib-0067) ولكن حركية الدوبامين كامل الدماغ بوساطة MPH تكون أبطأ من تلك التي من الكوكايين) (Volkow آخرون 1999a؛ (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jnc.12113/full&usg=ALkJrhgD223cUIizcoHMtOP3dDFm7NZvDg#jnc12113-bib-0066) Volkow وسوانسون 2003). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jnc.12113/full&usg=ALkJrhgD223cUIizcoHMtOP3dDFm7NZvDg#jnc12113-bib-0064) في المرضى الذين يعانون ADHD الكبار، زادت MPH الدوبامين في الجسم المخطط البطني مع الحد من أعراضهم (Volkow وآخرون 2012). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jnc.12113/full&usg=ALkJrhgD223cUIizcoHMtOP3dDFm7NZvDg#jnc12113-bib-0068)

وكان الهدف من هذه الدراسة لمقارنة آثار في الفئران من حفلة تشبه الكوكايين وحدة MPH (1 اليوم) وشبه المزمنة (3 اليوم) الإدارة على النشاط الحركي وانتقال GABAergic من TRN على الخلايا العصبية VB. أظهرت نتائجنا أن كلا من الكوكايين وMPH تعزيز hyperlocomotion، على الرغم من الآثار بوساطة الكوكايين كانت أقوى من MPH بعد تناوله شبه المزمنة. كل من الكوكايين وMPH تغير إقران النبض أثار وعفوية انتقال GABAergic من TRN. في حين الكوكايين زيادة كبيرة نسب إقران النبض بعد 24 ساعة فقط لمدة 3 أيام، MPH تعزيز منهم من يوم 1 حتى 3 إدارات اليوم. الكوكايين يتسبب في مزيد من GABA عفوية تردد الثياب مقارنة MPH بعد 1 يوم، ولكن ليس للإدارات التي استمرت 3 أيام. آثار الكوكايين على انتقال GABAergic مهادي والتيارات الكالسيوم بعد متشابك لوحظ في هذه الدراسة قد تكمن وراء تغيرات جذرية في التعبير البروتين من GAD و / أو قنوات T-نوع آخر متشابك. وكشف تحليل لطخة غربية زيادة في كا V 3.1 و مستويات GAD67 بعد تناوله شبه المزمنة من الكوكايين.

نتائجنا تشير إلى التقلبات كبير من انتقال مهادي GABAergic والتيارات الكالسيوم بعد متشابك الكوكايين، والتي قد تكمن وراء آثارها السمية العصبية طويلة الأمد. أيضا، MPH يسببها التعديلات الحالة المستقرة للتغيرات انتقال GABAergic، الذي من شأنه أن يؤدي إلى تغيرات طويلة الأمد في معالجة مهادي الحسي.


المواد والأساليب


الحيوانات

عموما، استخدمت 18-30 يوما من العمر من الذكور C57BL / 6 الفئران من مرفق المركزية الحيوان في جامعة بوينس آيرس. وكانت مبادئ رعاية الحيوان وفقا CONICET (2003)، والتي وافقت عليها السلطات في استخدام التوجيهات OLAW / ARENA (NIH في بيثيسدا، MD، الولايات المتحدة الأمريكية).


إدارة المخدرات

كانت تدار الكوكايين وميثيل الملكية الفكرية باستخدام بروتوكولات "مثل حفلة" (سبانجلر وآخرون 1993) (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jnc.12113/full&usg=ALkJrhgD223cUIizcoHMtOP3dDFm7NZvDg#jnc12113-bib-0054) لمدة 1 يوم (3 × 15 مغ / كغ، 1 ساعة بعيدا) أو لمدة 3 أيام (شبه المزمنة؛ 3 × 15 مغ / كغ ، 1 ساعة على حدة، كل يوم لمدة 3 أيام) (الشكل 1 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jnc.12113/full&usg=ALkJrhgD223cUIizcoHMtOP3dDFm7NZvDg#jnc12113-fig-0001) أ). الحيوانات السيطرة تلقت حقن المياه المالحة موقوت على حد سواء.

http://onlinelibrary.wiley.com/store/10.1111/jnc.12113/asset/image_t/jnc12113-fig-0001-t.gif?v=1&t=ihs5oahu&532b7c3f (http://onlinelibrary.wiley.com/store/10.1111/jnc.12113/asset/image_n/jnc12113-fig-0001.png?v=1&t=ihs5oaht&ba0c5a40) الشكل 1. الكوكايين وميثيل البروتوكولات (MPH) إدارة استخدامها. أثار الممثل GABAergic التيارات الكالسيوم متشابك وأثار منحدر المسجلة من ventrobasal (VB) الخلايا العصبية. (أ) تستخدم بروتوكولات الكوكايين وMPH حفلة الإدارة. (ب) اليسار، GAD65 / 67 immunolabeled شريحة مهادية قشرية تظهر مواقع شبكي (متقاعد) ونوى VB، فضلا عن تسجيل (VB) وتحفيز كهربائي (STIM). (ب) أثار الصحيح، ممثل التيارات ما بعد المشبكية المثبطة (IPSCs) بعد 10 هرتز و 40 هرتز التحفيز إقران النبض في ظل وجود 50 ميكرومتر AP5 و 20 ميكرومتر CNQX قبل وبعد تطبيق Bicuculline حمام (50 ميكرومتر). وكانت إمكانية عقد -70 بالسيارات. (ج) التيارات الكالسيوم التمثيلية التي تولدها 500 طويلة MS-سلالم depolarizing قبل (الخط الأسود) و 20 دقيقة بعد تطبيق 20 ميكرومتر حمام mibefradil (خط رمادي). Mibefradil أساسا إلى انخفاض الجهد المنخفض تنشيط T-نوع المكون الحالي (السهم)، في حين تؤثر قليلا الجهد العالي تنشيط P / Q-نوع السعة الحالية (عنصر حساس ω-Agatoxin-IVA 100 نانومتر؛ أوربانو وآخرون 2009). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jnc.12113/full&usg=ALkJrhgD223cUIizcoHMtOP3dDFm7NZvDg#jnc12113-bib-0062)



شرائح مهادي

وقد تم الحصول على شرائح مهادي قشري كما هو موضح سابقا (Bisagno وآخرون 2010)، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jnc.12113/full&usg=ALkJrhgD223cUIizcoHMtOP3dDFm7NZvDg#jnc12113-bib-0004) 1 ساعة بعد مشاركة "مثل حفلة" الإدارة، إلا عندما 24 ساعة بعد أن تم استخدامها لمدة 3 أيام. سمح شرائح لاسترداد في 35 درجة مئوية لمدة 30 دقيقة على الأقل في ACSF خالية من منبه نفسي (Bisagno وآخرون 2010). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jnc.12113/full&usg=ALkJrhgD223cUIizcoHMtOP3dDFm7NZvDg#jnc12113-bib-0004)


تسجيلات خلية كاملة التصحيح، المشبك

وقدمت التسجيلات في 20-24 درجة مئوية باستخدام أقطاب التصحيح، المشبك (Bisagno وآخرون 2010). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jnc.12113/full&usg=ALkJrhgD223cUIizcoHMtOP3dDFm7NZvDg#jnc12113-bib-0004) سجلت المثبطة المنمنمات بعد متشابك التيارات (الثياب) في وجود TTX (3 μΜ) وتحليلها باستخدام التحليل البسيطة (Synaptosoft، فورت لي، NJ، الولايات المتحدة الأمريكية). تم تركيب أمور الحدث منحنيات الفاصل إلى المعادلة الأسية واحدة (SigmaPlot؛ SYSTAT برامج، شيكاغو، IL، الولايات المتحدة الأمريكية)، وتمت مقارنة فترات صغيرة وسيطة بين المجموعات.

وقد أثار المثبطة التيارات ما بعد المشبكية (IPSCs) في وجود DL-AP5 (50 ميكرومتر) وCNQX (20 μΜ) (40-200 ميكرو ثانية، 200-1000 أمبير) باستخدام أقطاب القطبين (FHC المؤتمر الوطني العراقي، بودوين، ME، الولايات المتحدة الأمريكية ) المتمركزة على الحدود بين TRN وVB النوى (تشانغ وآخرون 1997). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jnc.12113/full&usg=ALkJrhgD223cUIizcoHMtOP3dDFm7NZvDg#jnc12113-bib-0070) وقد استخدم Bicuculline (50 μΜ) للتأكد من أن التيارات تم بوساطة مستقبلات GABA-A (الشكل 1 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jnc.12113/full&usg=ALkJrhgD223cUIizcoHMtOP3dDFm7NZvDg#jnc12113-fig-0001) ب). واستخدمت البقول يقترن في 10 هرتز أو 40 هرتز، وكانت IPSCs تطبيع إلى اتساع الأولى IPSC. وسجلت التيارات الكالسيوم التي تعتمد على الجهد مع بروتوكول مثل منحدر (0.3 فولت / ثانية؛ Bisagno وآخرون 2010). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jnc.12113/full&usg=ALkJrhgD223cUIizcoHMtOP3dDFm7NZvDg#jnc12113-bib-0004) خفضت سلالم الجهد المتهدمة من التيارات الكالسيوم، مما يسمح لنا لحساب بدقة منخفضة الجهد النشط (LVA، T-نوع) والجهد العالي المنشط (HVA بوساطة P / Q-نوع والتيارات الكالسيوم ω-Agatoxin-IVA الحساسة، وانظر أوربانو وآخرون 2009) (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jnc.12113/full&usg=ALkJrhgD223cUIizcoHMtOP3dDFm7NZvDg#jnc12113-bib-0062) التيارات نسب الذروة (Bisagno وآخرون 2010). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jnc.12113/full&usg=ALkJrhgD223cUIizcoHMtOP3dDFm7NZvDg#jnc12113-bib-0004) تم تسجيل إشارات باستخدام مكبر للصوت 700 MultiClamp بقيادة pCLAMP 10.0 (الأجهزة الجزيئية، سانيفيل، CA، الولايات المتحدة الأمريكية). استخدمت تركيزات منخفضة من mibefradil (20 μΜ) لمنع T-نوع التيارات (الشكل 1 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jnc.12113/full&usg=ALkJrhgD223cUIizcoHMtOP3dDFm7NZvDg#jnc12113-fig-0001) ج)، كما هو موضح سابقا (Bisagno وآخرون 2010). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jnc.12113/full&usg=ALkJrhgD223cUIizcoHMtOP3dDFm7NZvDg#jnc12113-bib-0004)


الدراسات السلوكية

تم تسجيل النشاط الحركي الماوس مع نظام الآلي (Ethovision XT7.0؛ Noldus، فاغينينغين، هولندا) كما هو موضح سابقا (Bisagno وآخرون 2010). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jnc.12113/full&usg=ALkJrhgD223cUIizcoHMtOP3dDFm7NZvDg#jnc12113-bib-0004) سافر المسافة الإجمالية (سم) وكان كميا ليصبح المجموع 30 دقيقة قبل الحقن (خط الأساس)، و 45 دقيقة بعد الحقن الأخير من حفلة.


تجانس الأنسجة وصمة عار الغربية

تم تشريح TRN وVB من 350 ميكرون شرائح سميكة على مرحلة الجليد الباردة، التي تم جمعها في أنابيب بلاستيكية وتخزينها (-80 ° C). تم إذابة العينات والمتجانس في الترسيب المناعي الشعاعي فحص (RIPA) العازلة التي تحتوي على مثبطات الأنزيم البروتيني في 4 درجات مئوية. بعد الطرد المركزي (20 دقيقة في 21 500 غ)، وتم تحديد مستويات البروتين مع مجموعة البروتين BCA مقايسة (الحرارية العلمية، روكفورد، IL، الولايات المتحدة الأمريكية)، وحضنت 40 ميكروغرام من كل عينة مع تكسير العازلة (Laemmli 1970) (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jnc.12113/full&usg=ALkJrhgD223cUIizcoHMtOP3dDFm7NZvDg#jnc12113-bib-0035) لمدة 10 دقيقة في 100 ° C. تم تشغيل العينات على 10٪ بولي أكريلاميد حل جل وتم نقل البروتينات إلى غشاء النيتروسليلوز (سيغما الدريخ، سانت لويس، MO، الولايات المتحدة الأمريكية). تم بحثها وصمة عار مع الأجسام المضادة الأولية محددة، بما في ذلك الأرنب مكافحة GAD67 / 65 (1: 10 000، Chemicon، بيليريكا، MA، الولايات المتحدة الأمريكية)، الأرنب مكافحة الأكتين (1: 100، سيغما الدريخ)، والأرنب مكافحة كاليفورنيا V 3.1 (1: 200، Chemicon). كان الضد الثانوية المضادة للأرنب مترافق إلى البيروكسيديز الفجل (HRP) (1: 1000، داكو، غلوستروب، الدنمارك). وقد وضعت البقع مع chemiluminescent الفجل البيروكسيديز الركيزة (Immobilon الغربية، EMD ميليبور شركة، فالجهاز يبث اشعة تماثل، MA، الولايات المتحدة الأمريكية)، وتصور التوهج مع كاميرا CCD (LAS-1000، فوجي فيلم، طوكيو، اليابان). وكان كميا كثافة إشارة باستخدام يماغيج 1.43 م برنامج ( http://imagej.nih.gov/ij/index.html، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://imagej.nih.gov/ij/index.html&usg=ALkJrhikJBIgam474GiYBVPPvsJpyO6qBQ) NIH). وكانت العصابات الموافق GAD67 والكالسيوم V 3.1 تطبيع لالأكتين، وتم تطبيع جميع العينات للدلالة على مجموعة المالحة و.


التحليل الاحصائي

برنامج InfoStat (جامعة. ناسيونال دي قرطبة، الأرجنتين) كانت تستخدم لأغراض المقارنات الإحصائية. أجريت إحصاءات استخدام الطالب ر -test أو في اتجاه واحد أنوفا (ما لم ينص على خلاف ذلك) وتوكي-كرامر أو LSD فيشر مقارنات متعددة ظيفة واختبارات خاصة عند الاقتضاء. واعتبرت اختلافات كبيرة إذا ص < 0.05. كلما البيانات لم تمتثل الافتراضات من الاختبارات المعلمية، أجريت يتبع غير حدودي يلكوكسن-مان-ويتني أو كروسكال واليس اختبارات المقارنات المقترنة. عرض البيانات ± يعني كما الخطأ المعياري للمتوسط.


المواد

تم شراء الكوكايين، حمض الهيدروكلوريك من سيغما الدريخ، وميثيل حمض الهيدروكلوريك (مالينكرودت شركة، هازيلوود، MO، الولايات المتحدة الأمريكية) كان التبرع السخي من Osmotica الصيدلة SA (بوينس آيرس، الأرجنتين). خلال التسجيلات الكهربية، استخدمت الأدوية التالية: DL-AP5، CNQX، TTX، bicuculline، وmibefradil (كل من سيغما الدريخ).



النتائج


ميثيل المتكرر (MPH) التي يسببها إدارة حفلة تغييرات أكثر اعتدالا في hyperlocomotion من الكوكايين

قارنا في البداية آثار الكوكايين وMPH على تفعيل الحركي بعد تناوله بنهم الحاد 1 يوم (الشكل 2 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jnc.12113/full&usg=ALkJrhgD223cUIizcoHMtOP3dDFm7NZvDg#jnc12113-fig-0002) أ). الكوكايين وMPH الناجم عن ارتفاع hyperlocomotion مقارنة مع المياه المالحة لكنها لم تختلف عن بعضها البعض (الشكل 2 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jnc.12113/full&usg=ALkJrhgD223cUIizcoHMtOP3dDFm7NZvDg#jnc12113-fig-0002) ل؛ كروسكال واليس أنوفا، H = 11.08، ص < 0.05؛ الكوكايين مقابل المالحة: p < 0.001؛ MPH مقابل المالحة: p < 0.05؛ الكوكايين مقابل MPH: P> 0.05). بعد حفلة الإدارات لمدة 3 أيام، كل من الكوكايين وMPH يسببها hyperlocomotion (الشكل 2 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jnc.12113/full&usg=ALkJrhgD223cUIizcoHMtOP3dDFm7NZvDg#jnc12113-fig-0002) ب، أنوفا، F (2،25) = 17.88، ص < 0.0001. LSD فيشر اللاحق الاختبار: كل العلاجات تختلف إحصائيا عن بعضها البعض مع ع < 0.01). ولوحظ hyperlocomotion العالي بعد 3 أيام إدارة الكوكايين حفلة مقارنة الردود بوساطة حفلة الكوكايين 1 يوم؛ ومع ذلك، أظهرت الفئران التي تديرها MPH hyperlocomotion مماثلة بعد 1 يوم و 3 الإدارة اليوم (1/3 القيم يوم = المالحة: 1690.62 ± 2149.19؛ الكوكايين: 7914.82 ± 1519.71، MPH: 630.05 ± 1754.81 أنوفا، F (2،24) = 5.73، p < 0.01؛ LSD فيشر اللاحق الاختبار: ص < 0.05، الكوكايين مقابل المالحة، ميلا في الساعة). لم يلاحظ أي الكوكايين أو بوساطة MPH الآثار على hyperlocomotion 24 ساعة بعد الحقن الماضي (الشكل 2 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jnc.12113/full&usg=ALkJrhgD223cUIizcoHMtOP3dDFm7NZvDg#jnc12113-fig-0002) ج، أنوفا، ص> 0.05).

http://onlinelibrary.wiley.com/store/10.1111/jnc.12113/asset/image_t/jnc12113-fig-0002-t.gif?v=1&t=ihs5oai1&1265a047 (http://onlinelibrary.wiley.com/store/10.1111/jnc.12113/asset/image_n/jnc12113-fig-0002.png?v=1&t=ihs5oai1&4e6312b8) الشكل 2. ميثيل المتكرر (MPH) الإدارات حفلة أدى إلى حدوث تغييرات أكثر اعتدالا في hyperlocomotion من الكوكايين. (أ)، المسافة المقطوعة (في سم × 10 3) عن طريق حقن الفئران الملكية الفكرية بمحلول ملحي (شريط أسود؛ ثلاث حقن، 1 ساعة بعيدا)، والكوكايين، 1 يوم (شريط رمادي فاتح)، أو ميلا في الساعة (شريط رمادي غامق) بنهم. ** ف < 0.001، الكوكايين مقابل المالحة. * ع < 0.05، MPH مقابل المالحة. (ب)، المسافة المقطوعة (في سم × 10 3) عن طريق الفئران الملكية الفكرية حقن بمحلول ملحي (شريط أسود)، 3 يوم الكوكايين (شريط رمادي فاتح)، أو ميلا في الساعة (شريط رمادي غامق) بنهم 45 دقيقة بعد تلقي الحقن الماضي. ** ف < 0.01، الكوكايين، MPH مقابل المالحة (LSD فيشر آخر اختبار خاص). سافر (ج) مسافة (في سم × 10 3) تسجيل 24 ساعة بعد الحقن الماضي لنفس العلاج (المالحة: شريط أسود؛ الكوكايين: شريط رمادي فاتح، MPH: شريط رمادي غامق). لم يتم العثور على فروق ذات دلالة إحصائية بين العلاجات. وسجلت قيم أساسية قبل الحقن في يوم 1.



أظهر الكوكايين ترددات أعلى من الثياب GABAergic عفوية من MPH في حين الكوكايين الوحيد غيرت ما بعد متشابك الجهد المنخفض المنشط (LVA) / الجهد العالي المنشط (HVA) النسب الحالية الكالسيوم

الثياب GABAergic (mIPSCs) المسجلة من الخلايا العصبية VB بعد حفلة الكوكايين الحاد تتجلى ترددات أعلى مقارنة مع العلاجات ميلا في الساعة والمالحة (الشكل 3 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jnc.12113/full&usg=ALkJrhgD223cUIizcoHMtOP3dDFm7NZvDg#jnc12113-fig-0003) أ و ب، كروسكال واليس أنوفا، الكوكايين مقابل MPH: H = 6.85، p < 0.01؛ الكوكايين مقابل المالحة: H = 15.75 ص < 0.05). وكانت فترات صغيرة لا تختلف كثيرا عند مقارنة المالحة وشرائح المعالجة ميلا في الساعة (الشكل 3 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jnc.12113/full&usg=ALkJrhgD223cUIizcoHMtOP3dDFm7NZvDg#jnc12113-fig-0003) أ و ب، ص> 0.05). بعد 3 أيام البروتوكولات شبه المزمنة، أظهرت العلاجات الكوكايين وMPH ترددات أعلى من المياه المالحة (الشكل 3 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jnc.12113/full&usg=ALkJrhgD223cUIizcoHMtOP3dDFm7NZvDg#jnc12113-fig-0003) ج، د، كروسكال واليس أنوفا، H = 9.9، P < 0.01)، في حين لوحظ عدم وجود فروق بين المجموعات 24 ساعة بعد آخر لمدة 3 أيام حقن شبه مزمن (الشكل 3 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jnc.12113/full&usg=ALkJrhgD223cUIizcoHMtOP3dDFm7NZvDg#jnc12113-fig-0003) هاء وواو؛ P> 0.05).

http://onlinelibrary.wiley.com/store/10.1111/jnc.12113/asset/image_t/jnc12113-fig-0003-t.gif?v=1&t=ihs5oai3&0a70927a (http://onlinelibrary.wiley.com/store/10.1111/jnc.12113/asset/image_n/jnc12113-fig-0003.png?v=1&t=ihs5oai3&fdbfc1a2) أظهر الرقم 3. الكوكايين ترددات أعلى من الثياب GABAergic عفوية من ميثيل (ميلا في الساعة)، وتغير بعد متشابك الجهد المنخفض تنشيط (LVA) / عالية الجهد النشط (HVA) الكالسيوم النسب الحالية. (أ)، قطع الاحتمال التراكمي للفترات بين الحدث مصغرة GABAergic (يعني ± الخطأ المعياري للمتوسط) المسجلة في الخلايا العصبية VB من فئران حقنت بمحلول ملحي (المربعات السوداء)، 1-يوم حفلة الكوكايين (الدوائر الرمادية الخفيفة)، و1 -يوم حفلة ميلا في الساعة (الماس رمادية داكنة). (ب)، GABAergic فترات المتوسط ​​مصغرة من فئران حقنت بمحلول ملحي (شريط أسود) والكوكايين 1-اليوم (شريط رمادي فاتح)، أو ميلا في الساعة (شريط رمادي غامق) بنهم. تم الحصول على القيم الوسيطة (أظهر في 3A مع الخطوط المنقطة) بعد الفردية المؤامرات الاحتمال التراكمي المناسب إلى وظيفة ذ = ذ 0 + ل* إكسب (-Time (مللي ثانية) / τ). * ع < 0.01، الكوكايين مقابل المالحة، ميلا في الساعة. (ج، د) قطع الاحتمال التراكمي للGABAergic فترات دقيقة بين الحدث وفترات المتوسطة المسجلة في الخلايا العصبية VB من الفئران التي عولجت بمحلول ملحي (المربعات السوداء والقضبان)، لمدة 3 أيام الكوكايين (الدوائر الرمادية الخفيفة والقضبان)، أو ميلا في الساعة (الظلام الماس الرمادي والقضبان) بنهم، وقتلت 1 ساعة بعد الحقن الماضي. أظهرت البيانات وتحليلها كما هو الحال في أ و ب. * ع < 0.05، المالحة مقابل الكوكايين، ميلا في الساعة. (ه، و) قطع الاحتمال التراكمي للGABAergic فترات مصغرة بين الحدث وفترات المتوسطة المسجلة في الخلايا العصبية VB من الفئران التي عولجت بمحلول ملحي (المربعات السوداء والقضبان)، لمدة 3 أيام الكوكايين (الدوائر الرمادية الخفيفة والقضبان)، أو ميلا في الساعة (الظلام الماس الرمادي والقضبان) بنهم، وقتلت 24 ساعة بعد الحقن الماضي. أظهرت البيانات وتحليلها كما هو الحال في أ و ب. (ز) الجهد المنخفض المنشط (LVA) / عالية الجهد النشط (HVA) الكالسيوم النسب الحالية في الخلايا العصبية VB من الفئران التي عولجت بمحلول ملحي (شريط أسود) والكوكايين 1-اليوم (شريط رمادي فاتح)، أو ميلا في الساعة (شريط رمادي غامق) بنهم # ص < 0.05، الكوكايين مقابل ميلا في الساعة، والمياه المالحة. (ح) LVA / HVA الكالسيوم النسب الحالية للالخلايا العصبية VB من الفئران التي عولجت بمحلول ملحي (شريط أسود) والكوكايين لمدة 3 أيام (شريط رمادي فاتح)، أو ميلا في الساعة (شريط رمادي غامق) بنهم، وقتلت 1 ساعة بعد الحقن الماضي. (ط)، LVA / HVA الكالسيوم النسب الحالية للالخلايا العصبية VB من الفئران التي عولجت بمحلول ملحي (شريط أسود) والكوكايين لمدة 3 أيام (شريط رمادي فاتح)، أو ميلا في الساعة (شريط رمادي غامق) بنهم، وقتلت 24 ساعة بعد الحقن الماضي # ص < 0.01، الكوكايين مقابل المالحة، ميلا في الساعة (توكي-كرامر آخر اختبار خاص).


لم احدة MPH بنهم لن تتغير بعد متشابك الكالسيوم نسب LVA / HVA الحالية في الخلايا العصبية VB بالمقارنة مع المياه المالحة، في حين كانت نسب معاملة الحيوانات الكوكايين 1 اليوم أعلى بكثير من إما مالحة أو ميلا في الساعة (الشكل 3 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jnc.12113/full&usg=ALkJrhgD223cUIizcoHMtOP3dDFm7NZvDg#jnc12113-fig-0003) غرام؛ في اتجاه واحد أنوفا، F (2،38) = 7،6، توكي-كرامر اللاحق الاختبار؛ المالحة مقابل ميلا في الساعة، ص> 0.05؛ الكوكايين مقابل MPH: p < 0.05؛ الكوكايين مقابل المالحة: p < 0.05). وقد لوحظت أي تغييرات في نسب LVA / HVA بين المياه المالحة و3 يوم (1 ساعة بعد) العلاجات الكوكايين وMPH (الشكل 3 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jnc.12113/full&usg=ALkJrhgD223cUIizcoHMtOP3dDFm7NZvDg#jnc12113-fig-0003) ح، أنوفا، ص> 0.05). وقد لوحظت نسب أقل 24 ساعة بعد 3 ايام ادارة الكوكايين حفلة (الشكل 3 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jnc.12113/full&usg=ALkJrhgD223cUIizcoHMtOP3dDFm7NZvDg#jnc12113-fig-0003) ط، في اتجاه واحد أنوفا، F (2،29) = 5.8، P < 0.01)، المتعلقة أعلى HVA، P / Q-نوع بوساطة الكثافة الحالية من دون تغيير في نوع T-الكثافة الحالية (253 ± 18٪ زيادة 24 ساعة بعد 3 ايام مقابل المالحة، ن = 10؛ كروسكال واليس أنوفا، H = 13.9، ص < 0.01). وقد لوحظت أي تغييرات في نسب LVA / HVA بعد العلاج MPH المتكررة مقارنة المالحة (الشكل 3 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jnc.12113/full&usg=ALkJrhgD223cUIizcoHMtOP3dDFm7NZvDg#jnc12113-fig-0003) ح وأنا؛ P> 0.05).


الكوكايين وMPH تتأثر بشكل مختلف إقران النبض أثار انتقال GABAergic

تحظى بقبول واسع كمعلمة لتوصيف التعديلات قبل متشابك التي تعتمد؛ نسب إقران النبض (2ND-أثار التحفيز السعة / 1-أثار التحفيز السعة PPRs). قارنا نسب باستخدام كل 10 هرتز و 40 هرتز الترددات من التحفيز في جميع العلاجات. وكانت القيم PPR يعني أقل من واحد يشير إلى أن هناك الاكتئاب متشابك بين المحفزات. بعد العلاج بنهم 1 يوم، كانت نسب 10 هرتز لا تختلف كثيرا في العلاج (الشكل 4 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jnc.12113/full&usg=ALkJrhgD223cUIizcoHMtOP3dDFm7NZvDg#jnc12113-fig-0004) أ، كروسكال واليس أنوفا، ص> 0.05). ومع ذلك، بالمقارنة الكوكايين والمالحة، وكانت 40 PPRs هرتز من مجموعة MPH أعلى حد سواء في ظروف التحكم (الشكل 4 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jnc.12113/full&usg=ALkJrhgD223cUIizcoHMtOP3dDFm7NZvDg#jnc12113-fig-0004) أ، كروسكال واليس أنوفا، ف < 0.05) وبعد تطبيق حمام من mibefradil (20 ميكرومتر؛ 20-40 دقيقة؛ الشكل 4 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jnc.12113/full&usg=ALkJrhgD223cUIizcoHMtOP3dDFm7NZvDg#jnc12113-fig-0004) ب، كروسكال واليس أنوفا، ف < 0.05)، مما يشير إلى عدم تورط كبير من القنوات T-نوع على إقران النبض الإفراج GABA بعد العلاج بنهم 1 يوم. واصلنا تميز آثار الكوكايين وMPH على أثار انتقال GABAergic في الفئران بعد بروتوكولات إدارة شبه المزمنة. مرة أخرى، أثارت MPH PPRs أعلى من المياه المالحة والكوكايين في كل من الترددات اختبار (الشكل 4 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jnc.12113/full&usg=ALkJrhgD223cUIizcoHMtOP3dDFm7NZvDg#jnc12113-fig-0004) ج، 10 هرتز: أنوفا F (2،61) = 3.79، p < 0.05؛ توكي-كرامر اللاحق الاختبار، MPH مقابل. المالحة والكوكايين ص < 0.05؛ 40 هرتز: أنوفا F (2،48) = 8.64، p < 0.01؛ توكي-كرامر اللاحق الاختبار، MPH مقابل المالحة، الكوكايين، ص < 0.05). لم الكوكايين لن تتغير PPRs 1 ساعة بعد حفلة مقارنة المالحة إما 10 هرتز أو 40 هرتز (الشكل 4 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jnc.12113/full&usg=ALkJrhgD223cUIizcoHMtOP3dDFm7NZvDg#jnc12113-fig-0004) C، أنوفا، ص> 0.05)، في حين كانت PPRs أعلى بكثير من MPH والمالحة 24 ساعة بعد 3 ايام علاج الكوكايين بنهم لكل 10 هرتز و 40 هرتز (الشكل 4 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jnc.12113/full&usg=ALkJrhgD223cUIizcoHMtOP3dDFm7NZvDg#jnc12113-fig-0004) د و 10 هرتز: أنوفا F (2،42) = 20.27 ص < 0.01؛ توكي-كرامر اللاحق الاختبار، MPH مقابل الكوكايين، ص < 0.05، والمالحة مقابل الكوكايين، ص < 0.01؛ 40 هرتز: أنوفا F (2،34) = 18،8 ف < 0.01؛ توكي-كرامر اللاحق اختبار، ميلا في الساعة، مقابل الكوكايين، ص < 0.05 والمالحة مقابل الكوكايين، ص < 0.01). الأهم من ذلك، 40 PPRs هرتز 24 ساعة بعد 3 ايام علاج الكوكايين حفلة (الشكل 4 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jnc.12113/full&usg=ALkJrhgD223cUIizcoHMtOP3dDFm7NZvDg#jnc12113-fig-0004) أظهرت د) نسب متجاوزا عتبة 1،0، مشيرا إلى تسهيل النقي أثناء الإرسال GABA في وتيرة عالية. بحضور mibefradil (20 ميكرون)، و24 ساعة بعد 3 ايام علاج الكوكايين بنهم 10 هرتز و 40 هرتز القيم PPR خفضت إلى حد كبير في مستويات المياه المالحة (10 هرتز: 0.61 ± 0.06، ن = 15؛ 40 هرتز: 0.74 ± 0.06، ن = 13؛ توكي-كرامر اللاحق اختبار، 24 ساعة بعد 3 يوم من دون مقابل mibefradil مع mibefradil، ص < 0.05؛ المالحة مقابل 24 ساعة بعد 3 أيام بحضور mibefradil، ص> 0.05). نسب MPH 24 ساعة بعد كانت 3 بروتوكولات إدارة اليوم أعلى من المياه المالحة فقط في 10 هرتز (توكي-كرامر اللاحق الاختبار، المالحة مقابل ميلا في الساعة، ص < 0.05). وكانت PPRs بعد تناوله MPH لا تختلف كثيرا مقارنة 1 ح (الشكل 4 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jnc.12113/full&usg=ALkJrhgD223cUIizcoHMtOP3dDFm7NZvDg#jnc12113-fig-0004) ج) و 24 ساعة بعد 3 ايام حفلة (الشكل 4 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jnc.12113/full&usg=ALkJrhgD223cUIizcoHMtOP3dDFm7NZvDg#jnc12113-fig-0004) د).

http://onlinelibrary.wiley.com/store/10.1111/jnc.12113/asset/image_t/jnc12113-fig-0004-t.gif?v=1&t=ihs5oaic&7bdb6e6f (http://onlinelibrary.wiley.com/store/10.1111/jnc.12113/asset/image_n/jnc12113-fig-0004.png?v=1&t=ihs5oaib&cf1056a9) الرقم 4. الكوكايين وميثيل (MPH) تتأثر بشكل مختلف إقران النبض أثار انتقال GABAergic. (أ) نسب إقران النبض (IPSCs 2 الثانية التحفيز / IPSCs 1 الحادي والتحفيز) المسجلة من ventrobasal (VB) الخلايا العصبية بعد 10 هرتز و 40 هرتز إقران النبض تحفيز النواة المهادية الشبكية (TRN) المحاور من الفئران التي عولجت بمحلول ملحي (الأسود الحانات) والكوكايين 1-اليوم (الحانات رمادي فاتح)، أو ميلا في الساعة (أشرطة رمادية داكنة) بنهم. (ب) نسب المقترنة نبض المسجلة من الخلايا العصبية VB بعد 10 هرتز و 40 هرتز إقران النبض التحفيز من المحاور TRN بحضور mibefradil (20 ميكرومتر)، من الفئران التي عولجت كما في ألف (المالحة: أشرطة سوداء؛ الكوكايين: رمادي فاتح الحانات، MPH: أشرطة رمادية داكنة). * ع < 0.05، MPH مقابل المالحة والكوكايين. (ج) نسب المقترنة نبض المسجلة من الخلايا العصبية VB بعد 10 هرتز و 40 هرتز إقران النبض التحفيز من المحاور TRN من الفئران التي عولجت بمحلول ملحي (أشرطة سوداء) والكوكايين لمدة 3 أيام (أشرطة رمادي فاتح)، أو ميلا في الساعة (أشرطة رمادية داكنة ) بنهم، وقتل 1 ساعة بعد الحقن الماضي. * ع < 0.05، MPH مقابل المالحة والكوكايين. (د) نسب إقران النبض المسجلة من الخلايا العصبية VB بعد 10 هرتز و 40 هرتز إقران النبض التحفيز من المحاور TRN من الفئران التي عولجت بمحلول ملحي (أشرطة سوداء) والكوكايين لمدة 3 أيام (أشرطة رمادي فاتح) أو ميلا في الساعة لمدة 3 أيام (الظلام القضبان الرمادية)، وقتلت 24 ساعة بعد الحقن الماضي. * ع < 0.05، MPH مقابل المالحة والكوكايين. # ف < 0.01، الكوكايين مقابل المالحة، ميلا في الساعة. (ه) أضعاف تغيير ميلا في الساعة والكوكايين يعني نسب إقران النبض (تطبيع يعني نسب الملوحة) في 10 هرتز و 40 هرتز التحفيز. تم العثور على دلالة إحصائية مماثلة عند مقارنة نسب النسبية بين العلاجات.


في الختام، العلاج MPH زيادة PPRs مقارنة المالحة في جميع البروتوكولات الإدارة المستخدمة، ويجري عكسها 24 ساعة بعد تلقي العلاج لمدة 3 أيام في 40 التحفيز هرتز. ومع ذلك، يسببها الكوكايين سوى انتعاش في PPR القيم 24 ساعة بعد 3 ايام بعد إما 10 هرتز أو 40 هرتز التحفيز (الشكل 4 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jnc.12113/full&usg=ALkJrhgD223cUIizcoHMtOP3dDFm7NZvDg#jnc12113-fig-0004) ه). انخفاض Mibefradil احظ القيم PPR أعلى 24 ساعة بعد العلاج الكوكايين لمدة 3 أيام.


زاد الكوكايين المهادية الكالسيوم V 3.1 مستويات البروتين

واقترح آثار الكوكايين على PPRs GABAergic وعلى النسب الحالية LVA / HVA وكذلك تخفيض بوساطة mibefradil في PPR 24 ساعة بعد 3 ايام علاج الكوكايين بنهم وجود تغيرات عابرة في TRN GAD67 متشابك أو VB الكالسيوم V 3.1 مستويات البروتين. الشكل 5 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jnc.12113/full&usg=ALkJrhgD223cUIizcoHMtOP3dDFm7NZvDg#jnc12113-fig-0005) ويظهر مستويات البروتين GAD67 (تقاس طخة غربية) في ح TRN 1 و 24 ساعة بعد بروتوكول حفلة لمدة 3 أيام. وقد لوحظ عدم وجود فروق ذات دلالة إحصائية بين الفئران الكوكايين والمعالجة المالحة (P> 0.05). من ناحية أخرى، كانت الكالسيوم V 3.1 مستويات البروتين في VB نواة أعلى بكثير 24 ساعة بعد بروتوكولات بنهم 3 يوميا بالمقارنة مع المياه المالحة (الشكل 5 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jnc.12113/full&usg=ALkJrhgD223cUIizcoHMtOP3dDFm7NZvDg#jnc12113-fig-0005) ب، طالب تي -test، T = 4.0، P < 0.05).

http://onlinelibrary.wiley.com/store/10.1111/jnc.12113/asset/image_t/jnc12113-fig-0005-t.gif?v=1&t=ihs5oaif&a65627f8 (http://onlinelibrary.wiley.com/store/10.1111/jnc.12113/asset/image_n/jnc12113-fig-0005.png?v=1&t=ihs5oaif&85abff18) الرقم 5. الادارة المتكررة من الكوكايين تغيرت الكالسيوم V 3.1، ولكن ليس GAD67 مستويات البروتين في ventrobasal (VB) وشبكي (TRN) نواة مهادي، على التوالي. (أ) مستويات البروتين GAD67 (تطبيع لالأكتين ومتوسط ​​قيمة المجموعة المالحة) تقاس طخة غربية في ساعة TRN 1 و 24 ساعة بعد الحقن الأخير من بروتوكول حفلة لمدة 3 أيام. (ب) كا V 3.1 مستويات البروتين (تطبيع لالأكتين ومتوسط ​​قيمة المجموعة المالحة) تقاس طخة غربية في ساعة VB 1 و 24 ساعة بعد الحقن الأخير من بروتوكول حفلة لمدة 3 أيام. تم العثور على فروق ذات دلالة إحصائية بين الكوكايين والفئران المعالجة المالحة عندما تم قتل الحيوانات 24 ساعة بعد آخر حقن (ع < 0.05).




نقاش


النتائج المعروضة هنا تظهر تغيرات واضحة من قبل الإدارات حفلة تشبه شبه المزمن إما الكوكايين أو ميلا في الساعة على hyperlocomotion، التشكيل قبل متشابك من انتقال GABAergic والتيارات الكالسيوم بعد متشابك من النوى المهادية الحسية. نتائجنا تشير الى ان آثار الكوكايين كانت أقوى من MPH وتنوعت وفقا لبروتوكولات إدارة مختلفة. MPH تتأثر بشكل مطرد أثار انتقال GABAergic.

الكوكايين وMPH تتأثر بشكل مختلف hyperlocomotion

ارتبط تعزيز السريع الكوكايين وبوساطة MPH في الحركة في القوارض مع قدرتها على زيادة مستويات الدوبامين خارج الخلية وبافراز في النواة المتكئة والمذنبة-putamen (Kuczenski وسيغال 1992، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jnc.12113/full&usg=ALkJrhgD223cUIizcoHMtOP3dDFm7NZvDg#jnc12113-bib-0032) 2001، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jnc.12113/full&usg=ALkJrhgD223cUIizcoHMtOP3dDFm7NZvDg#jnc12113-bib-0034) سيجال وKuczenski 1999). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jnc.12113/full&usg=ALkJrhgD223cUIizcoHMtOP3dDFm7NZvDg#jnc12113-bib-0051) على عكس الكوكايين، فشل MPH لزيادة مستويات السيروتونين خارج الخلية (Kuczenski وسيغال 1997؛ (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jnc.12113/full&usg=ALkJrhgD223cUIizcoHMtOP3dDFm7NZvDg#jnc12113-bib-0033) سيجال وKuczenski 1999) (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jnc.12113/full&usg=ALkJrhgD223cUIizcoHMtOP3dDFm7NZvDg#jnc12113-bib-0051) بسبب ضعف تقارب ملزم من أجل SERT (عموم وآخرون 1994؛ (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jnc.12113/full&usg=ALkJrhgD223cUIizcoHMtOP3dDFm7NZvDg#jnc12113-bib-0043) Gatley وآخرون 1996). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jnc.12113/full&usg=ALkJrhgD223cUIizcoHMtOP3dDFm7NZvDg#jnc12113-bib-0020) MPH (IP) وقد استخدم على نطاق واسع في الفئران في مجموعة تركيز نفس الكوكايين (Kuczenski وسيغال 2001؛ (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jnc.12113/full&usg=ALkJrhgD223cUIizcoHMtOP3dDFm7NZvDg#jnc12113-bib-0034) Drerup وآخرون 2010؛ (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jnc.12113/full&usg=ALkJrhgD223cUIizcoHMtOP3dDFm7NZvDg#jnc12113-bib-0013) ثانوس وآخرون 2010). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jnc.12113/full&usg=ALkJrhgD223cUIizcoHMtOP3dDFm7NZvDg#jnc12113-bib-0060) ومن المتفق عليه أن MPH والكوكايين قد تشترك الممرات العصبية لممارسة آثارها (Volkow وآخرون 1999b؛ (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jnc.12113/full&usg=ALkJrhgD223cUIizcoHMtOP3dDFm7NZvDg#jnc12113-bib-0067) أرجنتو وآخرون 2012). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jnc.12113/full&usg=ALkJrhgD223cUIizcoHMtOP3dDFm7NZvDg#jnc12113-bib-0001) هنا، والإدارة MPH مثل حفلة، على غرار غير المنصوص عليها، MPH المتكررة الإدارة الذاتية وصفها في المراهقين (مورتون وستوكتون 2000)، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jnc.12113/full&usg=ALkJrhgD223cUIizcoHMtOP3dDFm7NZvDg#jnc12113-bib-0042) ومقارنة مثل حفلة الكوكايين، ولم تظهر أي تغيير في hyperlocomotion بين أيام من العلاج، على الرغم من تعزيز hyperlocomotion فوق مستويات المالحة (Drerup وآخرون 2010). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jnc.12113/full&usg=ALkJrhgD223cUIizcoHMtOP3dDFm7NZvDg#jnc12113-bib-0013) كانت يسببها MPH hyperlocomotion حساسة للنوع T-مانع قناة الكالسيوم 2-الأوكتانول (0.07 مغ / كغ، والملكية الفكرية؛ P> 0.05؛ لا تظهر البيانات). ذكرت مجموعتنا في وقت سابق ان شارك في إدارة إدارة النظامية من نوع T-قنوات الكالسيوم حاصرات خفضت بشدة hyperlocomotion الناجم عن واحد حفلة الكوكايين الحاد (Bisagno وآخرون 2010). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jnc.12113/full&usg=ALkJrhgD223cUIizcoHMtOP3dDFm7NZvDg#jnc12113-bib-0004) كما تم وصفه أنه MPH زيادة مستويات الدوبامين في TRN، والحد من hyperlocomotion من خلال تفعيل مستقبلات D4 (Erlij وآخرون 2012)، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jnc.12113/full&usg=ALkJrhgD223cUIizcoHMtOP3dDFm7NZvDg#jnc12113-bib-0015) مما يدل على أن عملية الحد الذي قد يفسر لماذا MPH الإدارة المتكررة لم تزد مستويات hyperlocomotion فوق بوساطة الحادة المستويات.


تغييرات الكوكايين والتي يسببها ميلا في الساعة على انتقال GABAergic من TRN: مستويات متشابك مونوامين مقابل الخصائص الذاتية

وقد لوحظت آثار الكوكايين وMPH على الإفراج GABA عدة ساعات بعد تشريح، مما يشير إلى الآثار طويلة الأمد متعددة من التفاعلات القاعدية العقد / الدماغ-TRN (كونتريراس وآخرون. 1993؛ شمة-Lagnado (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jnc.12113/full&usg=ALkJrhgD223cUIizcoHMtOP3dDFm7NZvDg#jnc12113-bib-0009)وآخرون. 1996). ومع ذلك، كانت القيم PPR من الفئران المالحة لا تختلف كثيرا إما عبر العلاجات أو الترددات. التردد استقلال PPRs المقدمة هنا هي في الاتفاق مع التقارير الأخيرة باستخدام اختبار PPR مماثل (تشانغ وآخرون. 2010).

وقد وصفت أن مستقبلات مونوامين يمكن أن تعدل الإفراج GABA من الكرة الشاحبة على TRN. في الواقع، وتفعيل مستقبلات الدوبامين من D4 يعزز PPRs 10 هرتز في afferents الكرة الشاحبة، دون تغيير انتقال GABAergic داخل TRN (Govindaiah وآخرون. 2010). حقيقة أن MPH هو معروف لتفعيل هذه المستقبلات في TRN (Erlij وآخرون. 2012)، ويمكن أن الكوكايين أيضا زيادة مستويات مونوامين في نواة مهادي الحسية الجسدية (روتر (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jnc.12113/full&usg=ALkJrhgD223cUIizcoHMtOP3dDFm7NZvDg#jnc12113-bib-0015)وآخرون. 1998)، واقتراح آلية أكثر تعقيدا الكامنة وراء الفروق الملحوظة في PPRs. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jnc.12113/full&usg=ALkJrhgD223cUIizcoHMtOP3dDFm7NZvDg#jnc12113-bib-0050)التغييرات في PPR خلال شبه مزمن إدارات MPH أثرت على حد سواء 10 هرتز و 40 هرتز التحفيز، مما يشير إلى التشكيل من الخلايا العصبية TRN في كل من الترددات كما هو موضح في الجسم الحي (بينو وديشين 1992). بعد هذا التشكيل، قد تحتاج الخلايا العصبية TRN للتعافي من التغيير المباشر (حجب / فتح) من القنوات الأيونية غشاء فضلا عن انتقال GABAergic بعد شبه المزمنة الكوكايين وMPH الإدارات (شوجي وآخرون. 1998؛ فديريتشي (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jnc.12113/full&usg=ALkJrhgD223cUIizcoHMtOP3dDFm7NZvDg#jnc12113-bib-0053)وآخرون. 2005). وقد أكدت التجارب الأخيرة التي أدلى بها مجموعتنا هذه الفرضية، وتبين أن المطبقة حمام ميلا في الساعة (10 ميكرومتر) لم يكن لديها أي تأثير على وتيرة إطلاق الخلايا العصبية TRN، في حين الكوكايين (10 ميكرومتر) خفضت بشدة تواتر امكانات العمل (لا تظهر البيانات ؛ ن = 8). وهكذا، الكوكايين شبه مزمن العلاجات قد يوقف TRN النشاط الجسدي (من المعروف أن المطلوبة للنشاط مثير TRN-TRN بين الجسدي الصحيح؛ [الشمس وآخرون. 2012])، موضحا "انتعاش" لوحظ يعني إقران النبض 24 ساعة بعد تناوله الكوكايين لمدة 3 أيام. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jnc.12113/full&usg=ALkJrhgD223cUIizcoHMtOP3dDFm7NZvDg#jnc12113-bib-0058)أن الآثار MPH أكثر اعتدالا على الخصائص الجوهرية للTRN شرح الآثار أكثر تواضعا، ولكن حقت على PPR. سوف GABA الثياب تردد الزيادة الكوكايين بعد يوم واحد (وتصل إلى ثلاثة أيام) يتم بوساطة تأثيره المباشر على ما قبل متشابك المحطات TRN GABAergic، بغض النظر عن العمل التردد المحتملين في مستويات جسدية TRN (أي بما يتوافق مع التقارير مجموعتنا السابقة في وجود TTX، [أوربانو وآخرون. 2009؛ Bisagno (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jnc.12113/full&usg=ALkJrhgD223cUIizcoHMtOP3dDFm7NZvDg#jnc12113-bib-0062)وآخرون. 2010]).

كما تم وصفها مستقبلات مثبطات لتعديل الخصائص الذاتية (على سبيل المثال، T-نوع قنوات الكالسيوم) من الخلايا العصبية الحسية المهادية. وتشارك قنوات الكالسيوم T-نوع في العابرين الكالسيوم شجيري البعيدة في الخلايا العصبية TRN مساعدة دمج afferents GABAergic شجيري (كراندال وآخرون. 2010؛ الشمس (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jnc.12113/full&usg=ALkJrhgD223cUIizcoHMtOP3dDFm7NZvDg#jnc12113-bib-0010)وآخرون. 2012). ومن المسلم به أنه ليس هناك سوى قنوات P / Q-نوع تقع في كل من التشعبات VB (Pedroarena ويناس 1997) وTRN محطات متشابك المسؤول عن الافراج GABA (إيواساكي (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jnc.12113/full&usg=ALkJrhgD223cUIizcoHMtOP3dDFm7NZvDg#jnc12113-bib-0044)وآخرون. 2000). ومن المثير للاهتمام، السيروتونين، ولكن ليس الدوبامين، وقد تم الإبلاغ عن أن تؤثر تأثيرا كبيرا T-نوع التيارات الكالسيوم (بيرغر وتاكاهاشي 1990؛ (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jnc.12113/full&usg=ALkJrhgD223cUIizcoHMtOP3dDFm7NZvDg#jnc12113-bib-0002) فريزر وMacVicar 1991)، مما يشير إلى آلية القائم على السيروتونين الممكنة التي تتوسط الكوكايين، ولكن ليس التغيرات التي يسببها ميلا في الساعة في آخر -synaptic LVA / HVA التيارات نسب خلال (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jnc.12113/full&usg=ALkJrhgD223cUIizcoHMtOP3dDFm7NZvDg#jnc12113-bib-0019)شبه المزمنة أظهرت الإدارات هنا. تأثيرات مختلفة في قنوات T-نوع بوساطة الكوكايين تتفق مع دون تغيير hyperlocomotion MPH بعد تناوله 2--أوكتانول، ولكن خلافا لعدم وجود آثار mibefradil على PPR بعد الحادة حفلة الإدارة من الكوكايين.

آخر تفسير مناسب لالفروق الملحوظة بين ميلا في الساعة والكوكايين شبه مزمن الإدارات على الإفراج GABA PPR قد يكون وجود تثبيط بوساطة MPH قبل متشابك الإفراج TRN GABA (فديريتشي وآخرون. 2005)، التي من شأنها أن توسط الزيادة في يعني القيم نسبة لوحظ في هذه الدراسة. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jnc.12113/full&usg=ALkJrhgD223cUIizcoHMtOP3dDFm7NZvDg#jnc12113-bib-0017)على العكس من ذلك، فإن الكوكايين يكون لها تأثير أقوى حجب intersomatic TRN GABAergic تثبيط بينما تزايد الثياب عفوية في وقت واحد (أي، التي تعمل مباشرة على المحطات قبل متشابك)، وبالتالي تقدم احتمالات الإفراج GABA في نفس النطاق من محطات المعالجة المالحة (أي وهي حالة تجريبية تتميز PPRs متوسط ​​أصغر، [تشانغ وآخرون. 1997]). وفقا لذلك، حدوث انتعاش في PPR القيم 24 ساعة بعد العلاج الكوكايين 3 يوميا يمكن أن ينظر إليه باعتباره آلية تعويضية. اشتراك قنوات الكالسيوم T-نوع على TRN بين الخلايا GABAergic تثبيط يتسق مع الانخفاض الملحوظ من PPR القيم 24 ساعة بعد تناوله لمدة 3 أيام باستخدام تطبيق حمام من mibefradil. تخفيض بوساطة mibefradil في ارتفاعات عتبة منخفضة بوساطة قنوات T-نوع في TRN المستوى الجسدي (كراندال وآخرون. 2010؛ الشمس (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jnc.12113/full&usg=ALkJrhgD223cUIizcoHMtOP3dDFm7NZvDg#jnc12113-bib-0010)وآخرون. 2012) من شأنه أن يقلل الإفراج GABA بين الخلايا العصبية TRN. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jnc.12113/full&usg=ALkJrhgD223cUIizcoHMtOP3dDFm7NZvDg#jnc12113-bib-0058)وبالتالي فإن انخفاض تثبيط الخلايا العصبية TRN تسمح للزيادة في الافراج GABA على الخلايا العصبية VB، الأمر الذي أدى في نهاية المطاف احتمالات أعلى من الإفراج GABA (أي استفزاز الاكتئاب القيم PPR). في اتفاق مع هذه الفرضية، دراسة سابقة من Huguenard والأمير (1994) (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jnc.12113/full&usg=ALkJrhgD223cUIizcoHMtOP3dDFm7NZvDg#jnc12113-bib-0026) وقد أظهرت كيف T-نوع التيارات مانع إيثوسكسيميد لم تخفض سوى انفجار اطلاق الخلايا العصبية TRN، ولكن يتزايد كل من أثار وعفوية الإفراج GABA على الخلايا العصبية VB في شرائح من قبل الفئران -adolescent. نحن اختبار هذه الفرضية أيضا بمقارنة القيم PPR التي تم الحصول عليها بعد 24 ساعة لمدة 3 أيام مقابل العلاج 4 يوم (الحيوانات قتلوا 1 ساعة بعد الحقن الماضي). إدارة الكوكايين يوم 4 مزيد من خفض القيم PPRs، على الرغم من أنها كانت أعلى بكثير من PPRs المالحة (ن> 15، المالحة؛ ن> 23 الكوكايين، لا تظهر البيانات).

ولذلك، نتائجنا تدعم فرضية وجود التحفيز الزائد الإفراج GABA عن طريق تغيير TRN تثبيط بين الجسدية بوساطة الكوكايين. بالإضافة إلى ذلك، آثار متباينة من MPH والكوكايين في نواة مهادي الحسية قد يكون لها علاقة مع التغيرات في تركيز الكالسيوم داخل الخلايا في الخلايا العصبية الحسية مهادي، كما ذكرت سابقا في المناطق القشرية (دو وآخرون. 2006). وهناك حاجة إلى مزيد من الدراسات لتميز بين الخلايا، والأحداث اللاحقة التي قد تفسر الاختلافات الملحوظة بين التغيرات الكوكايين والتي يسببها MPH في القيم GABAergic PPR المهادية.


GAD67 والكالسيوم V 3.1 مستويات البروتين

عابر، والآثار بوساطة الكوكايين مثل يرتد على انتقال GABAergic مهادي والتيارات الكالسيوم بعد متشابك يمكن أن تكمن وراء تغيرات جذرية في التعبير البروتين من GAD أو بعد متشابك الكالسيوم V 3.1 قنوات T-نوع. النتائج طخة غربية قدمت هنا عن التغيرات التي يسببها الكوكايين في GAD67 أو الكالسيوم V مستويات 3.1 البروتين يمكن اعتبار الجديد، عدم وجود دراسة سابقة نشرت على حد علمنا. ومع ذلك، فقد استخدمت الكمي لطخة غربية للإبلاغ عن زيادة مستوى GAD بعد انسحاب الكوكايين في الهايبوتلاموس (ما وآخرون. 2008). هنا، مستويات لا تختلف كثيرا من GAD67 (الموجود في الغالب على المستوى الجسدي TRN؛ [Esclapez وآخرون. 1994]) وقد لوحظت تصل إلى 24 ساعة بعد 3 ايام (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jnc.12113/full&usg=ALkJrhgD223cUIizcoHMtOP3dDFm7NZvDg#jnc12113-bib-0016)حفلة الإدارة. ومع ذلك، في يوم واحد إضافي الإدارة لم الزيادة GAD67 (لا تظهر البيانات)، ودعم فكرة أن الكوكايين قد تقلل بشكل كبير مستويات GABA قبل متشابك، مما يؤدي إلى ارتفاع تخليق البروتين GAD.

دور قنوات T-نوع في نواة مهادي الحسية وقد توسعت في الآونة الأخيرة، واصفا أن كلا TRN قبل متشابك وبعد متشابك أنواع الخلايا العصبية VB تبادل الكالسيوم V 3.1 مفارز تحتوي على قنوات الكالسيوم T-نوع (كوفاتش وآخرون. 2010). في ضوء هذه التقارير الجديدة، والتغيرات الملحوظة في VB نسب التيارات الكالسيوم بعد متشابك (LVA / HVA) في جميع أنحاء الكوكايين binge- شبه المزمن قد يكون مثل الإدارات مما يشير إلى وجود تعبير التعويضي للقنوات T-نوع كتبها VB و / أو محطات TRN. كان هناك زيادة في كا V 3.1 مفارز التعبير 24 ساعة بعد العلاج لمدة 3 أيام، ولكن ليس في أي وقت اختبار مباشرة بعد كانت تدار الكوكايين (بما في ذلك إدارة لمدة 4 أيام، لا تظهر البيانات). يجدر بالذكر أنه من المتوقع أن يتم غسلها تماما خارج بعد 24 ساعة مستويات الكوكايين البلازما.

كل من حجم وتأخر الوقت آثار بوساطة الكوكايين في GAD والكالسيوم V مستويات 3.1 بروتين توضيحية من دائمة، والآثار الضارة طويلة أن هذا المنشط يمكن أن تمارس على معالجة المهادي القشري الحسي.


الآثار الفنية من الكوكايين التعديلات TRN مستدامة للتفاعل مهادية قشرية

نتائج هذه الدراسة تشير إلى أن الكوكايين وMPH قادرون على تعزيز انتقال GABAergic متشابك في كل المنخفض (10 هرتز) وارتفاع وتيرة (40 هرتز) التحفيز من المحاور TRN وكذلك hyperlocomotion بعد شبه المزمنة بروتوكولات الإدارة. وهذا قد يؤدي إلى فرط الاستقطاب غير طبيعي للخلايا العصبية VB مهادي قشري التصميم، مما أدى إلى المهادي القشري المتكررة التردد المنخفض النشاط انفجار كلا TRN (يناس وGeijo-بارينتوس 1988؛ (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jnc.12113/full&usg=ALkJrhgD223cUIizcoHMtOP3dDFm7NZvDg#jnc12113-bib-0038) Huguenard والأمير 1992) وVB الخلايا العصبية (Jahnsen ويناس (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jnc.12113/full&usg=ALkJrhgD223cUIizcoHMtOP3dDFm7NZvDg#jnc12113-bib-0025)1984a، ب؛ ماكورميك و Feeser (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jnc.12113/full&usg=ALkJrhgD223cUIizcoHMtOP3dDFm7NZvDg#jnc12113-bib-0029)1990). وقد اقترح التماسك لفترات طويلة بين التردد المنخفض انفجر اطلاق وارتفاع وتيرة النشاط المهادي القشري خلال الدول مستيقظا لعرقلة المعالجة الحسية (ماكورميك وFeeser 1990)، وكذلك لحث على تغييرات في حس الألم في الفئران (لياو (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jnc.12113/full&usg=ALkJrhgD223cUIizcoHMtOP3dDFm7NZvDg#jnc12113-bib-0041)وآخرون. 2011)، والتي هي المعروف أن تقف وراء الامراض المتعددة التي تعرف باسم (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jnc.12113/full&usg=ALkJrhgD223cUIizcoHMtOP3dDFm7NZvDg#jnc12113-bib-0037)متلازمة خلل النظم المهادي القشري (يناس وآخرون. 1999؛ Jeanmonod (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jnc.12113/full&usg=ALkJrhgD223cUIizcoHMtOP3dDFm7NZvDg#jnc12113-bib-0039)وآخرون. 2003). ارتبط T-نوع القناة خلال تفعيل على مستوى TRN مع السلوكيات المرضية بما في ذلك الصرع (Steriade ويناس 1988؛ Tsakiridou (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jnc.12113/full&usg=ALkJrhgD223cUIizcoHMtOP3dDFm7NZvDg#jnc12113-bib-0057)وآخرون. 1995)، وهو اضطراب عصبي يرتبط أيضا مع إدارة المزمنة من الكوكايين، ولكن ليس MPH (ديفلين و هنري (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jnc.12113/full&usg=ALkJrhgD223cUIizcoHMtOP3dDFm7NZvDg#jnc12113-bib-0061)2008). ومن شأن تفعيل أكثر من TRN بوساطة انتقال GABAergic أيضا تغيير الحركة الحسية من خلال نوى الحسية التتابع في المهاد، آلية يعتقد أنها وراء تشوهات EEG كبيرة في مرضى ADHD (رو وآخرون. 2005).

النتائج الموضحة هنا باستخدام بروتوكولات شبه مزمن، تأكيد وتوسيع نتائج مجموعتنا السابقة تظهر التقلبات انتقال GABAergic مهادي وبعد متشابك الكالسيوم النسب الحالية الآليات الرئيسية التي قد تكمن وراء آثار ضارة طويلة الأمد من الكوكايين. التغيرات التي يسببها MPH في انتقال GABAergic باستخدام بروتوكولات إدارة المتكررة تشير إلى أن MPH قد تغير أيضا المعالجة الحسية ولكن بطريقة أقل التخريبية. التعديلات الحالة المستقرة التي كتبها MPH أهمية خاصة لفهم تأثير تناول MPH إما العلاج الدوائي للمرضى ADHD أو في تعاطي المنشطات غير المقررة بين المستخدمين صحي. الدراسات المستقبلية باستخدام أطول، لا تزال هناك حاجة بروتوكولات المزمنة لتحديد ما إذا كانت آثار الكوكايين وبوساطة MPH الموصوفة هنا قد تتحول إلى تغيرات المهادية طويلة الأمد.

رافت ابراهيم
12-05-2015, 09:35 PM
حمض الغاما غاما (GABA) كتاب

http://www.fxmedicine.com.au/blog-post/gamma-aminobutyric-acid-gaba-monograph (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.fxmedicine.com.au/users/editor&usg=ALkJrhjv-LAKJ5JW-_gwo8i2FEbagMJ1rw)


http://www.fxmedicine.com.au/sites/default/files/blog/GABA-thumbnail.jpg


خلفية

يتم توزيع الغاما غاما حمض (GABA) على نطاق واسع في جميع أنحاء الجهاز العصبي المركزي (CNS)، وهو ناقل عصبي مثبط رئيسي في الدماغ. انخفاض معدلات GABA، أو اختلال وظائف GABA في الدماغ وقد تم ربط الاضطرابات النفسية والعصبية بما في ذلك القلق، والاكتئاب، والأرق والصرع. [1] (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.fxmedicine.com.au/blog-post/gamma-aminobutyric-acid-gaba-monograph&usg=ALkJrhhgyu46PPVpUGrTovndEPdAZxYp6w#1)
ويتم إنتاج المكملات GABA الطبيعية من خلال عملية التخمير التي تستخدم الملبنة hilgardii، والبكتيريا المستخدمة في تخمير الخضروات بما في ذلك الكيمتشي الطبق الكوري. [1] (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.fxmedicine.com.au/blog-post/gamma-aminobutyric-acid-gaba-monograph&usg=ALkJrhhgyu46PPVpUGrTovndEPdAZxYp6w#1) وتكملة طريق الفم، ويستخدم GABA عن القلق، والاكتئاب، والإجهاد، والأرق، ومتلازمة ما قبل الحيض (PMS)، والصرع، وتحقيق الاستقرار ضغط الدم، والإدمان واضطراب نقص الانتباه وفرط الحركة (ADHD). [2] (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.fxmedicine.com.au/blog-post/gamma-aminobutyric-acid-gaba-monograph&usg=ALkJrhhgyu46PPVpUGrTovndEPdAZxYp6w#2)
الفوائد الرئيسية



ارتفاع ضغط الدم
المضادة للإجهاد
مزيل القلق
الناقل العصبي المثبط الرئيسي في الدماغ
المرخي

التطبيقات السريرية



قلق
اضطراب نقص الانتباه وفرط الحركة (ADHD)
المخدرات وإدمان الكحول
صرع
فيبروميالغيا ومتلازمة الألم
الأرق والنوم الصعوبات
متلازمة ما قبل الحيض (PMS)
ضغط عصبى

آليات العمل

يتم تصنيعه GABA في الأنسجة من حمض الجلوتاميك عبر كربوكسيل انزيم حمض الجلوتاميك (GAD)، مع بيريدكسال-5-الفوسفات (P5P) القيام بدور العامل المساعد. [1] (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.fxmedicine.com.au/blog-post/gamma-aminobutyric-acid-gaba-monograph&usg=ALkJrhhgyu46PPVpUGrTovndEPdAZxYp6w#1)
خارج الجهاز العصبي المركزي، ويتم تصنيع GABA من قبل البكتيريا القولونية. [3] (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.fxmedicine.com.au/blog-post/gamma-aminobutyric-acid-gaba-monograph&usg=ALkJrhhgyu46PPVpUGrTovndEPdAZxYp6w#3) أما الناقل العصبي المثبط الرئيسي، GABA يصد على الإثارة في المخ، وصفت بأنها تتصرف مثل "الفرامل" على الدوائر العصبية في أوقات زيادة التوتر . [4] (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.fxmedicine.com.au/blog-post/gamma-aminobutyric-acid-gaba-monograph&usg=ALkJrhhgyu46PPVpUGrTovndEPdAZxYp6w#4) وبعد صدوره من النهايات العصبية GABAergic، فإنه يعمل على كل من GABA A و B GABA المستقبلات، مع وجود تأثير مثبط صافي. [5] (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.fxmedicine.com.au/blog-post/gamma-aminobutyric-acid-gaba-monograph&usg=ALkJrhhgyu46PPVpUGrTovndEPdAZxYp6w#5)
المستقبلات GABAA تنظم استثارة الدماغ والمسؤولة عن الآثار المثبطة متشابك فورية GABA و. [3] وترتبط مستويات منخفضة GABA مع القلق، والاكتئاب، والأرق والصرع، وقد تم تطوير الأدوية التي تستهدف مستقبلات GABA هذه. هناك العديد من الأدوية الصيدلانية والكحول والعقاقير ذات التأثير العقلي التي تنتج من مزيل القلق، مسكن، مضاد، والآثار المهدئة عن طريق تحوير GABA A نشاط مستقبلات أو من خلال إعاقة إعادة امتصاص GABA من قبل الناقل GABA (GAT) البروتينات. [3] (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.fxmedicine.com.au/blog-post/gamma-aminobutyric-acid-gaba-monograph&usg=ALkJrhhgyu46PPVpUGrTovndEPdAZxYp6w#3)
بالإضافة إلى تأثيره على الدماغ، وقد ثبت جرعات عالية من GABA (جرعة واحدة 5-10g) لممارسة تأثيرات على نظام الغدد الصماء، بما في ذلك زيادة في مستويات هرمون النمو البلازما، وعلى الرغم من أن الأهمية السريرية لهذه الآثار غير معروفة حاليا. [1] (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.fxmedicine.com.au/blog-post/gamma-aminobutyric-acid-gaba-monograph&usg=ALkJrhhgyu46PPVpUGrTovndEPdAZxYp6w#1)
التأثيرات تخليق GABA وظيفة
http://www.fxmedicine.com.au/sites/default/files/GABA%20synthesis%20function.png
اضطرابات القلق والمزاج

وترتبط المستويات المنخفضة GABA مع القلق والإضطرابات المزاجية بما في ذلك الاكتئاب. وقد استخدمت الأدوية التي تستهدف GABA A مستقبلات للقلق والاكتئاب واضطرابات المزاج المرتبطة بها لعدة عقود.
تم العثور على العجز GABA A مستقبلات في مناطق معينة من الدماغ في المرضى الذين يعانون من اضطراب القلق العام، نوبات الهلع واضطراب ما بعد الصدمة. [6] (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.fxmedicine.com.au/blog-post/gamma-aminobutyric-acid-gaba-monograph&usg=ALkJrhhgyu46PPVpUGrTovndEPdAZxYp6w#6) وبالمثل، تظهر الأبحاث أن المرضى الذين يعانون من الاكتئاب المعرض انخفضت تركيزات الدماغ من GABA والتعديلات في GABA A المستقبلات، مع عجز أكثر وضوحا وجدت في المرضى الذين يعانون من أنواع فرعية الحزينة ومقاومة للعلاج الاكتئاب. [6] (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.fxmedicine.com.au/blog-post/gamma-aminobutyric-acid-gaba-monograph&usg=ALkJrhhgyu46PPVpUGrTovndEPdAZxYp6w#6)
وأكدت الدراسات السريرية باستخدام GABA في المعرض شكل إضافي أنه يساعد على الإسترخاء، ويزيد من موجات الدماغ ألفا، ويحسن المزاج، ويقلل من علامات الإجهاد، ويوفر النشاط مزيل القلق في كل من والأصحاء. [7، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.fxmedicine.com.au/blog-post/gamma-aminobutyric-acid-gaba-monograph&usg=ALkJrhhgyu46PPVpUGrTovndEPdAZxYp6w#7) 8] (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.fxmedicine.com.au/blog-post/gamma-aminobutyric-acid-gaba-monograph&usg=ALkJrhhgyu46PPVpUGrTovndEPdAZxYp6w#8) ويبدو مكملات GABA أن يتصرف بسرعة، مع الآثار المفيدة ملحوظة في غضون 60 دقيقة.
اضطرابات النوم

نظرا لتأثيره على القلق والاسترخاء، GABA يظهر محتمل لعلاج اضطرابات النوم بما في ذلك الأرق. وتتركز GABA A المستقبلات في المهاد، وهي منطقة من الدماغ تشارك في تنظيم النوم. [9] (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.fxmedicine.com.au/blog-post/gamma-aminobutyric-acid-gaba-monograph&usg=ALkJrhhgyu46PPVpUGrTovndEPdAZxYp6w#9) العديد من المسكنات والأدوية المنومة الأدوية تستهدف مستقبلات GABA A هذه. ووجد صغير، والمحاكمة غير منشورة من 100mg الاستفادة من GABA التي انخفضت من النوم الكمون (الوقت الذي يستغرقه لتغفو) بنسبة 20٪، مع زيادة الوقت الذي ينفق الأفراد في نوم عميق بنفس النسبة. [1] (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.fxmedicine.com.au/blog-post/gamma-aminobutyric-acid-gaba-monograph&usg=ALkJrhhgyu46PPVpUGrTovndEPdAZxYp6w#1)
صرع

الآليات الكامنة وراء المقترح في المسببات المرضية لمرض الصرع تشمل الاختلالات العصبي (بما في ذلك نقص GABA)، وانخفاض تثبيط نشاط الخلايا العصبية والتغيرات الهيكلية التي تؤثر على استثارة الخلايا العصبية. [10] (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.fxmedicine.com.au/blog-post/gamma-aminobutyric-acid-gaba-monograph&usg=ALkJrhhgyu46PPVpUGrTovndEPdAZxYp6w#10)
وهناك عدد كبير من الأدوية المضادة للصرع تمارس صالحهم من خلال تعزيز GABA مباشر أو غير مباشر، بما في ذلك زيادة GABAergic تثبيط، مما يعوق امتصاص GABA وزيادة تركيزات GABA متشابك. [1، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.fxmedicine.com.au/blog-post/gamma-aminobutyric-acid-gaba-monograph&usg=ALkJrhhgyu46PPVpUGrTovndEPdAZxYp6w#1) 11] (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.fxmedicine.com.au/blog-post/gamma-aminobutyric-acid-gaba-monograph&usg=ALkJrhhgyu46PPVpUGrTovndEPdAZxYp6w#11)
GABA، في تركيبة مع فسفاتيديل في (PS)، وقد استخدمت في التجارب السريرية لعلاج نوبات الصرع. وأظهرت الأبحاث الأولية أن مجموعة GABA-PS بالنظر في زيادة الجرعات للمرضى الذين يعانون من الصرع المقاوم للأدوية أدت إلى ذلك، انخفاض كبير تعتمد على الجرعة في نوبات الغياب، ولكن ليس في نوبات جزئية بسيطة أو معقدة. [12 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.fxmedicine.com.au/blog-post/gamma-aminobutyric-acid-gaba-monograph&usg=ALkJrhhgyu46PPVpUGrTovndEPdAZxYp6w#12) تلقى] المرضى 1500mg، 2000mg أو 2500mg من GABA وعلى 300mg، 400mg أو 500MG من PS يوميا في زيادة العلاوات الشهرية لمدة ثلاثة أشهر. حاليا، ولم يثبت GABA وحده لإنتاج هذه النتائج الإيجابية، على الرغم من أن هناك ما يبرر إجراء مزيد من البحوث.
فيبروميالغيا ومتلازمة الألم

وقد لوحظ أن GABA يلعب دورا حاسما في انتقال الألم. وتشير البحوث إلى أن تركيزات أقل من GABA مما أدى إلى انتقال المثبطة انخفضت قد تلعب دورا في الفيزيولوجيا المرضية فيبروميالغيا وغيرها من متلازمات الألم المركزية. وكشفت الدراسة السريرية التي تم العثور عليها المرضى الذين يعانون من فيبروميالغيا أن يكون أقل من ذلك بكثير مستويات GABA في العزل الأمامي الأيمن مقارنة مع الاصحاء. [13] (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.fxmedicine.com.au/blog-post/gamma-aminobutyric-acid-gaba-monograph&usg=ALkJrhhgyu46PPVpUGrTovndEPdAZxYp6w#13)
الدراسات السريرية

يوفر GABA المرخي، مزيل القلق والآثار لتعزيز المناعة

خلفية: دراسة من جزئين للتحقيق في آثار مكملات GABA على الاسترخاء والحصانة أثناء الإجهاد.
المواضيع / الطريقة: شملت الدراسة 13 مشاركا واحد الأصحاء الذين الانتهاء من كل 3 اختبارات، 7 أيام على حدة. وسجلت موجات الدماغ عن طريق electroencephalograms (EEG) قبل تلقي العلاج، ومرة ​​أخرى في 0، 30 و 60 دقيقة بعد تناوله العلاج. دراسة اثنين من المتورطين 8 مشاركين رهاب المرتفعات (الخوف من المرتفعات) الذين عبروا جسر مع وقف التنفيذ، والذي تم استخدامه كحافز المجهدة. تم قياس اللعاب المناعي سكرتير (SIGA) مستويات (علامة من الاسترخاء، والإجهاد والاستجابة المناعية) قبل وأثناء وعند الانتهاء من معبر جسر.
التدخل: دراسة واحدة تلقى المشاركون المياه 200ML في أسبوع واحد، بالإضافة إلى المياه 200ML من 100mg GABA في الأسبوع 2 و 200ML المياه بالإضافة إلى من 200mg L-الثيانين في الأسبوع 3. دراسة تلقى اثنان من المشاركين GABA من 200mg أو وهمي قبل عبور الجسر المعلق.
النتائج: في دراسة واحدة، نتج إدارة GABA في زيادة كبيرة في موجات المخ ألفا، مقارنة مع الماء أو L-الثيانين، بينما تتناقص أيضا موجات بيتا، مما يدل على تأثير ملطف ومزيل القلق. في الدراسة الثانية، شهدت المشاركين تلقي GABA ارتفاع كبير في مستويات بشؤون اللعابية في نهاية الاختبار الجسر، في حين أن المشاركين يتلقون العلاج الوهمي انخفاض مستويات SIGA في نهاية الاختبار الجسر. وكانت آثار مزيل القلق وارتخاء من GABA واضحة في حدود 1 ساعة الإدارة واستخدامه لديه القدرة على تعزيز مناعة تحت ظروف ضاغطة.
عبده AM، Higashiguchi S، K هوري، وآخرون. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16971751&usg=ALkJrhhP8pWGl3QyenY8CGpbT9s_ykP7lg) الاسترخاء وتعزيز مناعة آثار حمض (GABA) إدارة الغاما غاما في البشر. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16971751&usg=ALkJrhhP8pWGl3QyenY8CGpbT9s_ykP7lg) Biofactors 2006؛ 26 (3): 201-208. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16971751&usg=ALkJrhhP8pWGl3QyenY8CGpbT9s_ykP7lg)
GABA يقلل من الإجهاد ويحسن المزاج خلال المهام العقلية

خلفية: لتقييم الآثار النفسية والفسيولوجية للGABA في البشر تحت الضغط النفسي.
شارك 63 من البالغين (28 ذكور، 35 إناث) في التعمية واحد، وهمي تسيطر عليها، دراسة كروس العشوائية على مدى يومين التجربة: المواضيع / الطريقة. تعهد المشاركون اختبارات الإجهاد العقلي والشخصي الانتهاء من مزاج الأمريكية (POMS). واستخدمت تسجيلات EEG لتحليل موجات الدماغ.
I ntervention: GABA من 100mg أو وهمي كل يوم من أيام الاختبارات (2 أيام).
النتائج: أنشطة EEG بما في ذلك ألفا الفرقة وموجات الدماغ الفرقة بيتا انخفضت تبعا لكميات مهمة الإجهاد العقلي، مشيرا إلى أن GABA الإجهاد تخفيف الناجمة عن المهام العقلية. وأشارت نتائج POMS لتأثير تحسين المزاج مع مكملات GABA، والتي استمرت حتى 90 دقيقة بعد تناوله.
يوتو A، Murao S، M موتوكي، وآخرون. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://link.springer.com/article/10.1007%252Fs00726-011-1206-6&usg=ALkJrhhb_qZKsy8pHvMb-begxsA9simH2Q) تناول عن طريق الفم من حمض الغاما γ يؤثر المزاج وأنشطة الجهاز العصبي المركزي أثناء حالة شدد الناجمة عن المهام العقلية. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://link.springer.com/article/10.1007%252Fs00726-011-1206-6&usg=ALkJrhhb_qZKsy8pHvMb-begxsA9simH2Q) الأحماض الأمينية 2012؛ 43 (3): 1331-1337. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://link.springer.com/article/10.1007%252Fs00726-011-1206-6&usg=ALkJrhhb_qZKsy8pHvMb-begxsA9simH2Q)
غير متوازن GABAergic المشابك في التوحد

خلفية: GABA والغلوتامات هي الناقلات العصبية الرئيسية المثبطة ومثير في الدماغ البشري. هدفت هذه الدراسة إلى إلقاء الضوء على العلاقة بين glutamatergic / GABAergic الخلل والعصبية التهاب في المسببات المرضية لمرض التوحد.
المواضيع / الطريقة: مستويات البلازما من الغلوتامات، GABA والغلوتامات / GABA نسبة كعلامات من التحفيز الزائدة جنبا إلى جنب مع عامل نخر الورم ألفا (TNF-ألفا)، انترلوكين (IL) -6، انترفيرون جاما (IFN-غاما) ومضاد للفيروسات جاما تم تحديد -inducible البروتين (IFI16) كعلامات من العصبية التهاب في 20 مريضا يعانون من التوحد و 19 الاصحاء المطابقة بين الجنسين.
النتائج: تحليل النتائج وكشف الارتباط بين انخفاض مستويات GABA، neuroinflammation والغلوتامات التحفيز الزائدة. وتشير النتائج إلى أن التوحد هو اضطراب متشابك التنموي تتميز خلل في GABAergic ونقاط الاشتباك العصبي glutamatergic المقرر أن neuroinflammation.
الأنصاري A، آل العياضي L. GABAergic / الخلل glutamatergic نسبة إلى neuroinflammation المفرط في اضطرابات طيف التوحد. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.jneuroinflammation.com/content/11/1/189&usg=ALkJrhiNY-tudkmRfyO3FdBNHv8CgrxBlA) J Neuroinflammation 2014؛ 11 (1): 189. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.jneuroinflammation.com/content/11/1/189&usg=ALkJrhiNY-tudkmRfyO3FdBNHv8CgrxBlA)
مجموعة الجرعة وفقا لدراسات سريرية

http://www.fxmedicine.com.au/sites/default/files/Dosage%20chart%20GABA.png
التحذيرات وموانع



لا ينصح أثناء الحمل أو الرضاعة. [1] (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.fxmedicine.com.au/blog-post/gamma-aminobutyric-acid-gaba-monograph&usg=ALkJrhhgyu46PPVpUGrTovndEPdAZxYp6w#1)
GABA قد يقلل ضغط الدم لدى الأشخاص المصابين بارتفاع ضغط الدم. من الناحية النظرية، يصاحب ذلك من استخدام GABA والأدوية الخافضة للضغط قد يؤدي إلى انخفاض ضغط الدم. [2] (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.fxmedicine.com.au/blog-post/gamma-aminobutyric-acid-gaba-monograph&usg=ALkJrhhgyu46PPVpUGrTovndEPdAZxYp6w#2)
استخدام بحذر في المرضى الذين يتناولون أدوية ناهض GABA الاصطناعية أو الأعشاب التي تتفاعل مع نظام GABAergic (على سبيل المثال Valeriana المخزنية، بيرفوراتوم). إذا كانت هناك حاجة مهدئ / آثار ارتخاء إضافية، بدء مكملات GABA ببطء وبجرعة منخفضة.
على عكس العقاقير GABA ناهض الاصطناعية، GABA الطبيعي هو تقريبا من دون آثار جانبية. [1] (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.fxmedicine.com.au/blog-post/gamma-aminobutyric-acid-gaba-monograph&usg=ALkJrhhgyu46PPVpUGrTovndEPdAZxYp6w#1)

المراجع



حمض الغاما غاما (GABA). Altern ميد القس 2007؛ 12 (3): 274-279. [PDF] (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.altmedrev.com/publications/12/3/274.pdf&usg=ALkJrhh9G4_eAh0fnYPtf0QcFoUEjS-V7w)
GABA (حمض غاما الغاما). الطبيعية قاعدة بيانات الطب الشامل عام 2015. وشوهدت 8 أكتوبر 2015، www.naturaldatabase.com (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.naturaldatabase.com/&usg=ALkJrhipk7wVM5ZivzNABEl3bPWsnxGW2A)
GABA. الطب الطبيعي كتاب عام 2014. وشوهدت 10 أكتوبر 2015، https://naturalmedicines.therapeuticresearch.com/ (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=https://naturalmedicines.therapeuticresearch.com/&usg=ALkJrhig_BhreOsudcPI92pmFdmyev2Ehw)
BS أسابيع. مستحضرات المكملات الغذائية والأعشاب مقتطفات للاسترخاء وعمل مزيل القلق: Relarian. ميد العلوم MONIT 2009؛ 15 (11): RA256-62. [ملخص] (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19865069&usg=ALkJrhj8gzrEZtRBoYGNYWiElwqF37enKg)
سيلز GJ. آليات عمل الأدوية المضادة للصرع. جمعية الصرع عام 2013. شوهد 12 أكتوبر 2015، http://www.epilepsysociety.org.uk/sites/default/files/attachments/Chapter25Sills.pdf (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.epilepsysociety.org.uk/sites/default/files/attachments/Chapter25Sills.pdf&usg=ALkJrhifKpQCoipJ9LjwMYqpf9Uq446Ymg)
Luscher B، شين Q، ساهر N. وGABAergic العجز فرضية اضطراب اكتئابي. مول الطب النفسي عام 2011؛ ​​16 (4): 383-406. [النص الكامل] (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/pmid/21079608/&usg=ALkJrhj027YqideuL9a1VAEz4AY7Ev_k-w)
عبده AM، Higashiguchi S، K هوري، وآخرون. الاسترخاء وتعزيز مناعة آثار حمض (GABA) إدارة الغاما غاما في البشر. Biofactors 2006؛ 26 (3): 201-208. [ملخص] (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16971751&usg=ALkJrhhP8pWGl3QyenY8CGpbT9s_ykP7lg)
يوتو A، Murao S، M موتوكي، وآخرون. تناول عن طريق الفم من حمض الغاما γ يؤثر المزاج وأنشطة الجهاز العصبي المركزي أثناء حالة شدد الناجمة عن المهام العقلية. الأحماض الأمينية 2012؛ 43 (3): 1331-1337. [ملخص] (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://link.springer.com/article/10.1007%252Fs00726-011-1206-6&usg=ALkJrhhb_qZKsy8pHvMb-begxsA9simH2Q)
[أرسر] BA. مستقبلات GABAA Extrasynaptic هي أهداف حاسمة للعقاقير المهدئة والمنومة. J كلين النوم ميد 2006؛ 2 (2): S12-18. [ملخص] (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17557502&usg=ALkJrhgKixpbFeZRYIwFIXYxhCA6yMyMzA)
باوتيستا C. اضطرابات في وظائف المخ. في: غروسمان SC، بورث CM. الفيزيولوجيا المرضية بورث ل: مفاهيم دول الصحية المتغيرة، أد 9TH (pp.489-524). فيلادلفيا: الترز كلوير الصحة | يبينكوت وليامز ويلكنز، 2014.
Czapinski P، Blaszczyk B، Czuczwar SJ. آليات عمل الأدوية المضادة للصرع. داء الأعلى ميد تشيم 2005؛ 5 (1): 3-14. [ملخص] (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15638774&usg=ALkJrhh67Fw8CUCtm9DvSgxUrSgOBrM0xA)
لوب C، E بيناسي، بو GP، وآخرون. تقييم أولي للتأثير GABA وفسفاتيديل في مرضى الصرع. الصرع الدقة 1987؛ 1 (3): 209-212. [ملخص] (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3143549&usg=ALkJrhgcPKxyb3pDtojMqy7JH08Wr6vSgA)
فورستر BR، بيترو M، Edden RA، وآخرون. خفض حمض الغاما ص الانعزالية في فيبروميالغيا. التهاب المفاصل المخاط 2012؛ 64 (2): 579-583. [النص الكامل] (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3374930/&usg=ALkJrhjhrBBJLCNzqASeaGNSapqtWLkUpQ)
اينو K، شيراي T، Ochiai H، وآخرون. الدم الضغط لخفض تأثير الحليب المخمرة الرواية التي تحتوي على حمض الغاما غاما (GABA) في ارتفاع ضغط الدم خفيفة. يورو J كلين نوتر 2003؛ 57 (3): 490-495. [النص الكامل] (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/ejcn/journal/v57/n3/full/1601555a.html&usg=ALkJrhgh_2SwXhmRluOro61pxe59PV0ydw)

رافت ابراهيم
12-05-2015, 11:41 PM
https://www.aacp.com/Pages.asp?AID=8147&issue=&page=C&UID=
خلفية: في الوقت الراهن، إلا الأدوية واحد (ريسبيريدون) هو FDA وافقت عليها لعلاج اضطرابات طيف التوحد (ASD). ربما لهذا السبب، واستخدام الرواية، غير تقليدية، وخارج التسمية علاجات لASD هو شائع، مع ما يصل إلى 74٪ من الأطفال الذين يعانون من التوحد باستخدام هذه العلاجات. ومع ذلك، الأطباء المعالجين وغالبا ما يجهل هذا الاستخدام.

تم إجراء بحث موسع المنهجي للقواعد بيانات علمية إلكترونية للتعرف على دراسات من رواية والعلاجات الناشئة عن ASD، بما في ذلك المكملات الغذائية، والوجبات الغذائية، والأدوية، والعلاجات غير بيولوجية: طرق. ثم تم تعيينه على درجة من التوصية ("العلمية") إلى كل العلاج باستخدام توجيهي القائمة على الأدلة التحقق من صحتها على النحو المبين في هذا الاستعراض:

A: بدعم من 2 على الأقل المحتملين التجارب العشوائية المضبوطة أو 1 مراجعة منهجية

B: المعتمدة لا يقل عن 1 RCT المحتملين أو 2 تسيطر المحاكمات غير عشوائية

C: المعتمدة لا يقل عن 1 المحاكمة التي تسيطر عليها غير عشوائية أو 2 قضية سلسلة

D: دراسات أو دراسات الإبلاغ أي تحسن تتعارض مقلق أو غير حاسمة

كما تم استعراض الآثار السلبية المحتملة لكل علاج.

النتائج: الصف A علاجات لASD تشمل الميلاتونين، مثبطات أستيل، النالتريكسون، والعلاج بالموسيقى. وتشمل العلاجات الصف B الكارنيتين، tetrahydrobiopterin، وفيتامين C، ألفا 2 منبهات الأدرينالية والعلاج بالأكسجين تحت الضغط، المناعة والعلاجات المضادة للالتهابات، والأوكسيتوسين، والعلاج الرؤية. وتشمل العلاجات الصف C لASD كارنوزين، الفيتامينات / مجمع المعدنية، بيراسيتام، والأحماض الدهنية غير المشبعة وفيتامين B6 / المغنيسيوم، والوجبات الغذائية القضاء، عملية إزالة معدن ثقيل، سيبروهيبتادين، فاموتيدين، مضادات الغلوتامات، والوخز بالإبر، وتدريب التكامل السمعي، والتدليك، وneurofeedback.

الاستنتاجات: ويشيع استخدام العلاجات استعرض لASD، ومعتمدة من قبل بعض تجارب سريرية عشوائية مستقبلية. وتشمل العلاجات الواعدة الميلاتونين، ومضادات الأكسدة، مثبطات أستيل، النالتريكسون، والعلاج بالموسيقى. وتعتبر كل من العلاجات استعرض حاليا خارج التسمية لASD (أي لم توافق FDA) وبعض يكون لها آثار ضارة. وهناك حاجة إلى مزيد من الدراسات استكشاف هذه العلاجات. يجب أن الأطباء علاج الأطفال مع ASD تجعل من الممارسة القياسية للاستفسار عن استخدام كل طفل ممكن من هذه الأنواع من العلاجات.

كلمات البحث: مرض التوحد، وملاحق، والوجبات الغذائية، والعلاج رواية

حوليات الطب النفسي الإكلينيكي 2009؛ 21 (3): 213-236
المقدمة

اضطراب التوحد (التوحد)، ومتلازمة اسبرجر، متلازمة ريت، واضطراب النمو المتفشي لا ينص على خلاف ذلك (PDD-NOS) يضم مجموعة غير متجانسة من الاضطرابات العصبية النمائية (غالبا ما تسمى اضطرابات طيف التوحد أو ASD) التي تم تعريفها سلوكيا وتتميز ضعف في الاتصالات والتفاعل الاجتماعي، جنبا إلى جنب مع تقييدا ​​ومتكررة behaviors.1 عدد الأطفال المصابين مع ASD زاد بشكل كبير خلال العقد الماضي، 2-4 وASD تؤثر حاليا ما يقدر ب 1 من 150 فردا في States.5 المتحدة ASD عموما تعتبر اضطرابات النمو العصبي "ثابت"، 6 دون أي علاج معروف ومع عدد قليل جدا من العلاجات التي أثبتت جدواها وفعالة. استخدام الدواء في الأطفال الذين يعانون من التوحد هو شائع، وتفيد العديد من الدراسات أن أكثر من 45٪ من الأطفال مع ASD يتم التعامل مع العقلية medication.7-10 حاليا، ريسبيريدون الوحيد هو FDA وافقت عليها لعلاج مرض التوحد (ل علاج أعراض التهيج)، 11 ولكن هذا الدواء لديه القدرة لeffects.12،13 سلبية خطيرة بسبب استخدام الرواية، غير تقليدية، و / أو خارج التسمية العلاج للأطفال الذين يعانون من التوحد في ازدياد والشائع الآن، 14 الأطباء المعالجين وغالبا ما يطلب من الأطفال مع ASD أن يصف أو تقديم المشورة حول هذه الأنواع من treatments.15

هذا الغرض من هذه المقالة الاستعراض هو جمع وتقييم البيانات خطيرة العلمية المنشورة المتعلقة الرواية والعلاجات الناشئة عن ASD اضطرابات مع أي علاجات بيولوجية واضحة أو محددة جيدا. وأجري البحث المنهجي للمجلات وجوجل الباحث العلمي من 1966 إلى أبريل 2009 لتحديد الدراسات ذات الصلة بجميع اللغات باستخدام البحث حيث التوحد أو التوحد أو تفشي أو PDD في كافة تركيبات مع العلاجات المذكورة في هذه المادة. تم إنشاء قائمة من العلاجات المحتملة من المخزون الذي تحتفظ به معهد بحوث التوحد (انظر الجدول 1)، جنبا إلى جنب مع دراسة مقالات المراجعة ومعرفة المؤلف من الأدب الطبي. وقد بحثت في المراجع المشار إليها في المادتين حددت أيضا لتحديد دراسات إضافية. يتم سرد كافة الدراسات ذات الصلة التي تم تحديدها (بما في ذلك تقارير الحالة) في هذه المراجعة. يرجع ذلك إلى عدد من الدراسات التي تمت مراجعتها، ومناقشة متعمقة لكل أمر غير ممكن. بالنسبة لبعض العلاجات، وقد حددت الدراسات الداعمة متعددة؛ ومع ذلك، كان بعض العلاجات إما توجد دراسات أو جدا وقد حددت بعض الدراسات. تم تقييم كل حددت الدراسة بشكل فردي أولا تحديد مستوى المقابلة من الأدلة ("مستوى الأدلة")، بدءا من 1a إلى 5، وذلك باستخدام المبادئ التوجيهية القائمة على الأدلة التحقق كما هو موضح في الجدول 2.16 استخدام هذه المبادئ التوجيهية أمر ضروري، لا سيما وأن بعض عشوائية مزدوجة التعمية، وأفادت وهمي تسيطر عليها (R-DBPC) دراسات في الأفراد مع ASD وهمي معدل الاستجابة تصل إلى 30٪ إلى 37٪ .17،18 أعلى مستوى الأدلة (مستوى 1A أو 1B) تم تعيينه ل مراجعة منهجية (SR) من تجارب عشوائية محكومة (المضبوطة) مع التجانس (بما في ذلك مراجعات كوكرين) أو المحتملين RCT ذات جودة عالية، في حين أن أدنى مستوى الأدلة (مستوى 4 أو 5) تم تعيينها لحالة التقارير أو الدراسات التي تعتمد على رأي الخبراء دون تقييم نقدي (انظر الجدول 2). بعد تقييم جميع الدراسات المحددة لكل معاملة، ثم المستمدة الصف توصية لكل معاملة، كما هو مبين في الجدول 3،16 تتراوح بين ألف (على أساس مستوى 1 دراسات) لD (مستوى 5 الأدلة، أو دراسات غير متناسقة مقلق أو غير حاسمة في أي مستوى أو دراسات إبلاغ أي تحسن). إذا تم تحديد أي دراسات للعلاج، تم تعيينه على درجة في الفئة N (أي دراسات). وتتلخص الدرجات المخصصة لكل معاملة في الجداول من 4 إلى 6. يتم العثور على ملخص من العلاجات وتأثيراتها على بعض السلوكيات التوحد في الجدول 7. تعتبر كل من العلاجات التي تم استعراضها في هذه المادة حاليا خارج التسمية (أي ليس FDA وافق عليها) لASD.

تقع العديد من العلاجات استعرض في فئة الطب التكميلي والبديل (CAM). تم تعريف CAM باسم "مجال واسع من الموارد الشفاء الذي يشمل جميع النظم الصحية، والطرائق، والممارسات والنظريات والمعتقدات المصاحبة لها، وغيرها من تلك جوهري في النظام الصحي السائد سياسيا من مجتمع أو ثقافة معينة في فترة تاريخية معينة ". وأيد 19 بعض العلاجات CAM بشكل جيد من قبل الأدبيات الطبية وتصبح في نهاية المطاف practices.15 الطبية القياسية استخدام CAM هو شائع حتى في عادة تطوير children.20 في استطلاع واحد من 376 الأسر التي لديها طفل ذوي الاحتياجات الخاصة، وانتشار كان استخدام CAM عالية، وخصوصا عندما كان يعتقد أن شرط أن تكون "nonrepairable" (استخدام 76٪) 0.21 استخدام CAM في الأطفال الذين يعانون من التوحد هو شائع في الولايات المتحدة، إذ أبلغ بعض الدراسات أن ما يصل إلى 52٪ إلى 74 وقد تلقى٪ هذه العلاجات، 22،23 مقارنة مع 24٪ إلى 28٪ من عادة تطوير children.20،22 استخدام CAM في الأطفال الذين يعانون من التوحد مرتفع أيضا في مناطق أخرى من العالم، مثل كندا (استخدام 52٪) وهونغ كونغ (استخدام 41٪) 0.24 معهد أبحاث التوحد يتتبع آثار طرق العلاج المختلفة في الأطفال الذين يعانون من التوحد، بما في ذلك المكملات الغذائية والأدوية، وجمعت وصنفت بيانات من أكثر من 26،000 المسوحات الوالدين؛ يتم سرد أعلى العلاجات CAM 20 (باستثناء النظام الغذائي) من قبل الآباء (عن طريق النسبة المئوية للأطفال في المرتبة تحسين) حسب تصنيفها في جدول تقرير 1،25 معظم الآباء والأمهات أن العلاجات CAM إما مفيدة أو غير فعالة، ولكن عموما غير ضارة، وذكرت الدراسة 23 رغم أن واحدة أن 9 ٪ من الأطفال مع ASD يستخدمون CAM treatments.26 تكون ضارة في كثير من الحالات، الطبيب المعالج للطفل ليست على علم بأي الأطباء CAM usage.15 الذين يشجعون استخدام CAM في الأطفال الذين يعانون من التوحد هي الأكثر احتمالا أن يوصي العلاجات مثل الفيتامينات المتعددة، الأحماض الدهنية الأساسية، والميلاتونين، وprobiotics.27

في استطلاع واحد، ومعظم الآباء والأمهات مع الأطفال المعوقين تنمويا في المرتبة معرفة الطبيب الرئيسي في الطفل عن CAM بأنه "أسوأ من محايد." 28 وأفاد مسح وطني من 745 أطباء الأطفال أن 87٪ قد طلب من قبل الآباء والأمهات حول العلاجات CAM، ولكن أقل من 5 ورأى٪ "مطلعة جدا" حول هذه treatments.29 توصي الأكاديمية الأمريكية لطب الأطفال من اللجنة بشأن الأطفال المعوقين أن التدخلات CAM سيتم مناقشتها بطريقة nonjudgmental وأن الطبيب المعالج يقدم "المشورة المتوازنة حول الخيارات العلاجية" والمعلومات حول المخاطر المحتملة. يجب أن 15 أطباء محاولة للعمل مع أسر الذين يختارون لاستخدام العلاجات CAM، حتى لو كان هناك بعض الاختلاف في المعاملة philosophy.27،30 وعلاوة على ذلك، يجب أن الأطباء تجعل من الممارسة القياسية للاستفسار عن استخدام CAM في الأطفال مع ASD وللحفاظ على حوار مفتوح حول هذه العلاجات والأدلة المؤيدة usage.14،27 ​​CAM بما أن العديد من الأطباء قد لا يكون على بينة من نوع الرواية، غير تقليدية، و / أو خارج التسمية العلاجات أن بعض الأطفال الذين يعانون من التوحد يتلقون، تستعرض هذه المقالة أكثر العلاجات الشائعة المستخدمة حاليا.

بعض العلاجات في هذه المراجعة هي التغذية القائمة. تزايد الاهتمام في العلاجات الغذائية لبعض الاضطرابات النفسية في السنوات الأخيرة، وبعض المكملات الغذائية، مثل حامض الفوليك والأحماض الدهنية غير المشبعة، 31 التيروزين، التريبتوفان، وcholinelecithin، تم الإبلاغ عن 32 لتحسين بعض الاضطرابات النفسية، مثل الاكتئاب الرئيسي ، disorders.33 اضطراب الهوس الاكتئابي، والقلق العديد من الدراسات DBPC في وأفادت الأطفال تحسينات كبيرة في الإدراك مع استخدام بعض المكملات الغذائية ومع زيادة تناول الفواكه والخضراوات عادة النامية، حتى بالنسبة للأطفال الذين هم nourished.34- جيدا وقد تم اقتراح 38 كل من المواد الغذائية الرئيسية (مثل الأحماض الأمينية والدهون) والمغذيات الدقيقة (على سبيل المثال، والفيتامينات والمعادن) انها علاج لASD، وخاصة منذ ظهور بعض النقص في التغذية في الأطفال الذين يعانون من التوحد لتكون شائعة نسبيا. على سبيل المثال، أفادت دراسة واحدة من 138 طفلا يعانون من التوحد و 298 أطفال النامية عادة أن مجموعة ASD كان أكبر بكثير من مشاكل التغذية وأكلوا كميات أقل من الفواكه والخضار والبروتين، وعلى الرغم من أن تناسب أذواقهم الغذائية الأسرة ظهرت للتأثير selection.39 الغذاء وفي دراسة أخرى ل 46 طفلا يعانون من التوحد، وكان كثير عدم كفاية المدخول اليومي من الألياف، والكالسيوم، والحديد، وفيتامين D.40

العديد من العلاجات التي تم استعراضها في هذه المقالة أيضا تقليل الالتهاب و / أو الاكسدة. الأدلة الأخيرة إلى تورط الاكسدة في العديد من الاضطرابات النفسية، بما في ذلك 41،42 ASD.43-47 وعلاوة على ذلك، يبدو أن المشاكل المناعية والالتهابات إلى أن تكون مشتركة في بعض disorders.48 النفسية عدة دراسات حديثة في الأفراد مع ASD وقد ذكرت الأدلة على inflammation49 الشلل تظهر مشاكل GI inflammation.54-57 -53 والجهاز الهضمي (GI) مثل الجزر المعدي المعوي (GER) أو التهاب المريء، والإمساك المزمن أو بداغة، عدم تحمل اللاكتوز، والقيود الغذائية لتكون شائعة نسبيا في الأطفال الذين يعانون من التوحد. على سبيل المثال، في دراسة واحدة من 36 طفلا يعانون من مرض التوحد أشار إلى المعدة والأمعاء لمشاكل الجهاز الهضمي، وكان ارتداد المريء موجودة في 69٪، التهاب المعدة المزمن في 42٪، دودنتس المزمن في 67٪، وانخفاض الأمعاء الكربوهيدرات نشاط الإنزيم الهضمي في 58٪. ذكرت 58 دراسة أخرى من 50 طفلا يعانون من التوحد و50 طفلا النامية عادة أن 70٪ من مجموعة ASD كان لها تاريخ من مشاكل الجهاز الهضمي، مقارنة مع 28٪ من المجموعة الضابطة (P <0.001) 0.59 مشاكل GI المشتركة التي وجدت في واحد وشملت الدراسة 112 من الأطفال المصابين بالتوحد أشار إلى أمراض الجهاز الهضمي والإسهال (28٪)، gaseousness (60٪)، والنفخ (38٪)، ألم في البطن (38٪)، وانحشار البراز (19٪)؛ وكان 80٪ من الأطفال الذين يعانون من التوحد مشكلة تتعلق GI واحد على الأقل، وكانت هذه المشاكل بشكل ملحوظ أكثر شيوعا في هذه المجموعة، مقارنة مع 44 عادة تطوير siblings.60 عدة دراسات أن يكون كما ذكرت dysbiosis في الأطفال الذين يعانون من التوحد، بما في ذلك مستويات أعلى من species61-63 كلوستريديا والخميرة (المبيضات البيض) 64 في الجهاز الهضمي. بعض الأعراض التي تنسب عادة إلى "سلوك التوحد" قد يكون في الواقع مظاهر هذه المشاكل الطبية الأساسية. على سبيل المثال، والسلوك المضر بالنفس أو العدوان يمكن أن يكون سببه الألم ذات الصلة GER في بعض الأطفال مع ASD، وعلاج هذه الحالة الطبية يمكن أن تخفف من هذه المشكلة behavior.65

يتم تصنيف كل معاملة استعرض في هذه المقالة إما (على سبيل المثال، المكملات الغذائية، والوجبات الغذائية القضاء، والأدوية) "البيولوجية" أو "غير بيولوجية" (على سبيل المثال، neurofeedback والتدليك) وترد 0.66 العلاجات حسب التصنيف (البيولوجية تليها غير بيولوجية) ، ثم مستوى الأدلة (A إلى D)، تليها بالترتيب الأبجدي. هذا الاستعراض لا تدرس التحليل السلوكي التطبيقي (ABA)، والتي ثبت أن تكون فعالة في الأطفال الذين يعانون من ASD.23،30

الجدول 1

أفضل 20 علاجات الطب التكميلية والبديلة للأطفال مع ASD، باستثناء الوجبات الغذائية *
المستوى علاج Bettera (٪) لا changeb (٪) Worsec (٪) رقم responsesd العلمية
1 عملية إزالة معدن ثقيل 74 23 3 803 C
2 MB12 حقن 67 26 7 170 D
3 الميلاتونين 65 27 8 1105 A
4 B12 (عن طريق الفم) 61 32 7 98 D
5 HBOT 60 34 5 134 B
6 الانزيمات الهاضمة 58 39 3 1502 D
7 الأحماض الدهنية 56 41 2 1169 C
8 MB12 (الأنف) 56 29 15 48 D
9 زيت كبد سمك القد 51 45 4 1681 C
10 فيتامين B6 (حزب العمال التقدمي) 51 37 12 529 C
11 الزنك 51 47 2 1989 N
12 B6 / المغنيسيوم 48 48 4 6634 C
13 حمض الفوليك 43 53 4 1955 D
14 فيتامين B3 43 52 4 927 N
15 فيتامين C 43 55 2 2397 B
16 DMG 42 51 8 5807 D
17 مجموعة طلعت مصطفى 42 43 15 803 D
18 نقل عامل 42 48 10 174 D
19 فيتامين (أ) 41 57 2 1127 D
20 5 بالمشاركه 40 47 13 343 D
5-هتب: 5-هيدروكسيتريبتوفان. DMG: ثنائي مثيل. HBOT: العلاج بالأكسجين تحت الضغط. MB12: methylcobalamin. مجموعة طلعت مصطفى: trimethylglycine.
* كما تم تصنيفه من قبل ما يقرب من 26،000 تقارير الوالدين (عن طريق النسبة المئوية للأطفال تحسين) وفقا لتصنيف معهد أبحاث التوحد، جنبا إلى جنب مع 25 درجة من توصية مستمدة في هذا الاستعراض.
aPercentage الأطفال أن الوالدين في المرتبة كما تحسنت مع العلاج
bPercentage الأطفال أن الوالدين في المرتبة وجود أي تغييرات واضحة مع العلاج
cPercentage الأطفال أن الوالدين في المرتبة بأنه أسوأ مع العلاج
dNumber الوالدين الاستجابة على الاستبيان بشأن المعاملة
النسب المئوية قد لا تضيف ما يصل الى 100٪ بسبب التقريب.

الجدول 2

مستويات الأدلة
مستوى الوصف
1A ريال أو التحليل التلوي من التجارب العشوائية مع تجانس أو مراجعة كوكرين مع نتائج إيجابية
1B المحتملين RCT عالية الجودة
2A SR من الجماعة (المحتملين، غير عشوائية) دراسات مع تجانس
فوج 2B فردية (غير عشوائية المحتملين،) دراسة أو منخفضة الجودة RCT
3A ريال من الحالات والشواهد (بأثر رجعي) دراسات مع تجانس
مراقبة حالة 3B الفردية الدراسة (بأثر رجعي)
4 سلسلة القضية أو تقارير
5 رأي الخبراء دون تقييم نقدي أو على أساس علم وظائف الأعضاء أو مقاعد البدلاء البحوث
RCT: العشوائية تسيطر المحاكمة. SR: مراجعة منهجية.
المصدر: مقتبس من المرجع 16.

الجدول 3

الصف توصية
الصف الوصف
دراسة 1A مستوى واحد على الأقل أو دراستين مستوى 1B
B واحد على الأقل مستوى 1B، 2A، 3A أو الدراسة، أو اثنين أو مستوى 2B 3B الدراسات
C مستوى 2B أو الدراسة 3B، أو اثنين من مستوى واحد على الأقل 4 دراسات
D مستوى 5 الأدلة، أو مقلق الدراسات غير متناسقة أو غير حاسمة في أي مستوى، أو دراسات إبلاغ أي تحسن
N لا حددت الدراسات
المصدر: مقتبس من المرجع 16.

الجدول 4

الصف توصية للمكملات الغذائية والوجبات الغذائية في ASD
العلاج الصف
المكملات الغذائية
الميلاتونين A
الكارنيتين B
Tetrahydrobiopterin B
فيتامين C B
كارنوزين C
الفيتامينات / المعادن مجمع C
بيراسيتام C
غير المشبعة الأحماض الدهنية C
فيتامين B6 والمغنيسيوم C
حمض الفوليك وفيتامين B12 D
الجنكه بيلوبا D
إينوزيتول D
الحديد D
البروبيوتيك وأنزيمات الهضم D
نبتة سانت جون D
مجموعة طلعت مصطفى وDMG D
التربتوفان و5 بالمشاركه D
الفيتامينات A و D و D الكالسيوم
السيلينيوم N
الزنك N
الوجبات الغذائية
حمية التخلص C
5-هتب: 5-هيدروكسيتريبتوفان. ASD: اضطرابات طيف التوحد. DMG: ثنائي مثيل. مجموعة طلعت مصطفى: trimethylglycine.

الجدول 5

الصف توصية للرواية والأدوية الناشئة في ASD
العلاج الصف
مثبطات أستيل A
النالتريكسون A
ألفا-2 منبهات الأدرينالية B
HBOT B
المناعة / العلاجات المضادة للالتهابات B
الأوكسيتوسين B
عملية إزالة معدن ثقيل C
سيبروهيبتادين C
فاموتيدين C
مضادات الغلوتامات C
المضادات الحيوية D
سيكريتين D
ASD: اضطرابات طيف التوحد. HBOT: العلاج بالأكسجين تحت الضغط.

الجدول 6

الصف توصية لعلاجات غير بيولوجية في ASD
العلاج الصف
العلاج بالموسيقى A
العلاج رؤية B
الوخز بالإبر C
تدريب التكامل السمعي C
التدليك واليوغا C
Neurofeedback C
المثلية D
المبهم مشجعا العصبية D
ASD: اضطرابات طيف التوحد.

الجدول 7

ملخص من العلاجات التي تؤدي إلى تحسينات في بعض السلوكيات التوحد التوحد
خطاب / الاتصالات كارنيتين
كارنوزين
GFCF النظام الغذائي
ألفا-2 منبهات الأدرينالية
سيبروهيبتادين
مضادات الغلوتامات
AIT Tetrahydrobiopterin
B6 / المغنيسيوم
منظمة العفو الدولية
HBOT
فاموتيدين
العلاج بالموسيقى
Neurofeedback
التوحد كارنوزين السلوك
B6 / المغنيسيوم
البروبيوتيك
GFCF النظام الغذائي
ألفا-2 منبهات الأدرينالية
سيبروهيبتادين
رؤية العلاج بيراسيتام
حمض الفوليك / B12
الانزيمات الهاضمة
منظمة العفو الدولية
HBOT
العلاج بالموسيقى
التفاعل الاجتماعي Tetrahydrobiopterin
B6 / المغنيسيوم
منظمة العفو الدولية
HBOT
فاموتيدين
تدليك كارنوزين
GFCF النظام الغذائي
النالتريكسون
الأوكسيتوسين
مضادات الغلوتامات
Neurofeedback
الرتابة فيتامين C
B6 / المغنيسيوم
ألفا-2 منبهات الأدرينالية
فاموتيدين
AIT أوميغا 3 الدهنية
النالتريكسون
سيبروهيبتادين
مضادات الغلوتامات
تدليك
فرط النشاط أوميغا 3 الدهنية
منظمة العفو الدولية
ألفا-2 منبهات الأدرينالية
مضادات الغلوتامات
تدليك المغنيسيوم
النالتريكسون
عملية إزالة معدن ثقيل
AIT
العين الاتصال Tetrahydrobiopterin
منظمة العفو الدولية
فاموتيدين أوميغا 3 الدهنية
HBOT
العلاج بالموسيقى
الاهتمام أوميغا 3 الدهنية
ألفا-2 منبهات الأدرينالية
العلاج بالموسيقى AI
مضادات الغلوتامات
النوم الميلاتونين
الفيتامينات
ألفا-2 منبهات الأدرينالية كارنيتين
حديد
منظمة العفو الدولية: مثبطات أستيل. AIT: تدريب التكامل السمعي. GFCF: خال من الغلوتين خالية من الكازين النظام الغذائي. HBOT: العلاج بالأكسجين تحت الضغط.
العلاجات البيولوجية: المكملات الغذائية

الميلاتونين (الصف A). تم الإبلاغ عن خلل في وظائف الأعضاء من الميلاتونين في بعض الأفراد مع ASD، بما في ذلك غير طبيعي patterns.67،68 الإيقاعية الميلاتونين في دراسة واحدة من 14 طفلا يعانون من مرض التوحد و 20 طفلا النامية عادة، كانت مجموعة التوحد أقل بكثير يعني تركيز الميلاتونين في الدم ( P <0.001) 0.68 وفي دراسة أخرى، كان إفراز البول ليلا من 6 sulphatoxymelatonin (المستقلب الرئيسي من الميلاتونين) أقل من ذلك بكثير في 49 طفلا يعانون من مرض التوحد، مقارنة مع 88 طفلا النامية عادة (P = 0.0001) وارتبط مع ضعف في مهارات التواصل اللفظي واللعب (P <0.05 على حد سواء) في التوحد group.69 أفادت دراسة حديثة أن الأشكال في الجين ASMT، الذي يشفر لإنزيم آخر يشارك في تركيب الميلاتونين، كانت أكثر شيوعا في 250 الأطفال الذين يعانون من التوحد، مقارنة مع 255 أطفال النامية عادة (P = 0.0006). وترتبط هذه الأشكال مع انخفضت بشكل ملحوظ مستويات الميلاتونين في الدم في مجموعة ASD (P <0.00001)، واقترح الباحثون ان مستوى الميلاتونين منخفضة قد يكون عامل خطر لتطوير ASD.70

وقد تبين أن استخدام الميلاتونين لتحسين النوم لدى بعض الأطفال مع ASD. على سبيل المثال، أفادت دراسة استعادية واحد من 100 طفل يعانون من اضطرابات النوم المزمنة والعصبية أو عجز في النمو (بما في ذلك عدد غير محدد مع التوحد) أن الإفراج السريع الميلاتونين (2،5 حتي 10 ملغ في وقت النوم) تحسن النوم في أكثر من 80٪ من الأطفال، دون أي آثار سلبية أو observed.71 التسامح في تقرير حالة واحدة لطفل يبلغ من العمر 14 عاما يعانون من مرض التوحد، 6 ملغ من الميلاتونين تعطى في 11:00 لفترات طويلة الكلي من النوم ليلا وتحسين النوم واليقظة rhythm.72 في مفتوح ، تدار الميلاتونين في وقت النوم قاد الدراسة -label من 50 شخصا يعانون من اضطراب النوم واضطراب في النمو، بما في ذلك 27 يعانون من مرض التوحد في تحسين النوم في 84٪. الآثار السلبية خفيفة، بما في ذلك النعاس الصباح، صحوة ليلا، والإثارة قبل الذهاب إلى النوم لوحظت، في 34٪ 0.73 في دراسة المفتوح التسمية 2 أسابيع من 15 طفلا يعانون من متلازمة اسبرجر، كان الميلاتونين (3 ملغ في وقت النوم) جيدا التسامح وتحسن كبير في أنماط النوم وانخفاض الكمون النوم (P = 0.002) 0.74 في دراسة المفتوح التسمية آخر 25 طفلا يعانون من مرض التوحد ومشاكل النوم، واستخدام تسيطر عليها الافراج عن الميلاتونين (3 ملغ في وقت النوم) النوم تحسنت في كل من الأطفال دون أي آثار سلبية لوحظت (P <0.001) 0.75 عندما أوقف الميلاتونين، 16 من الأطفال عادوا إلى مشاكل في النوم المعالجة وتحسين مرة أخرى عندما أعيد الميلاتونين. واستمرت التحسينات مع الميلاتونين في كلا 12- و 24 شهرا المتابعة ups.75 في دراسة استعادية من 107 طفل يعانون من التوحد الذي حصل الميلاتونين (،75-6 ملغ في وقت النوم) للأرق، كان 85٪ من الأطفال تحسينات في نوم. طفل واحد فقط قد تفاقم من النوم مع الميلاتونين وكان 3 أطفال آخرين الآثار السلبية خفيفة، بما في ذلك النعاس الصباح أو زيادة التبول. وقد لوحظ عدم وجود زيادة في المضبوطات في مجموعة فرعية من الأطفال الذين لديهم أيضا epilepsy.76 أحد R-DBPC كروس الدراسة من 51 طفلا يعانون من اضطراب النمو العصبي (بما في ذلك 16 طفلا مع ASD) ومشاكل في النوم درس استخدام الميلاتونين (5 ملغ controlled- الإفراج) تعطى في وقت النوم. تحسن النوم في 47 من 51 طفلا عندما تعامل مع الميلاتونين، بما في ذلك إدخال تحسينات على طول النوم (P <0.01) والكمون النوم (P <0.01)، مقارنة مع placebo.77 2 شهرا R-DBPC دراسة كروس آخر من 11 أظهر الأطفال الذين يعانون من التوحد أن الميلاتونين (5 ملغ في وقت النوم) تحسنت بشكل ملحوظ الكمون النوم قبل ما يقرب من 0.9 ساعة (P <0.05)، انخفض الاستيقاظ ليلا (P <0.05)، وزيادة مدة النوم بنسبة 1.1 ساعة (P <0.05) بالمقارنة مع placebo.78 أخيرا، أفاد استخدام الميلاتونين (3 ملغ في وقت النوم) في دراسة كروس آخر 4 أسابيع R-DBPC من 18 طفلا يعانون من مرض التوحد و / أو متلازمة X الهشة التي الميلاتونين زيادة متوسط ​​مدة النوم (P =. 02)، الكمون النوم (P = 0.0001)، والنوم يصيب الساعة (P = 0.02)، مقارنة مع placebo.79

الكارنيتين (الصف B). في دراسة استعادية من 100 طفل يعانون من مرض التوحد، ومستويات الكارنيتين المصل حرة ومجموع انخفاضا كبيرا (P <0.001)، مما يشير إلى dysfunction.80 الميتوكوندريا خفيفة في دراسة للرقابة لمدة 6 أشهر من 21 شخصا يعانون من متلازمة ريت، مكملات مع L- الكارنيتين (100 ملغ / كغ / د) أدى إلى تحسينات في كفاءة النوم (P = 0.027)، ومستوى الطاقة (P <0.005)، ومهارات الاتصال (P = 0.004)، والكلام التعبيري (P = 0.011)، مقارنة مع 62 طفلا يعانون من متلازمة ريت الذين لم يتلقوا L-كارنيتين. وتشمل الآثار السلبية الإسهال ومريب odor.81 الجسم في 4 أشهر R-DBPC دراسة L-كارنيتين (100 ملغ / كغ / د) في 35 الأفراد المصابين بمتلازمة ريت، تم العثور على تحسينات في الرفاه العام (P <. 02) وفي فموي وجهي / السلوك الحركي في الجهاز التنفسي (P <0.02)، مقارنة مع الدواء الوهمي. وتشمل الآثار السلبية براز رخو ومريب odor.82 الجسم

Tetrahydrobiopterin (الصف B). في دراسة للرقابة من 20 طفلا يعانون من مرض التوحد و 10 أطفال النامية عادة، السائل النخاعي (CSF) كانت تركيزات tetrahydrobiopterin (BH4) أقل بكثير في المجموعة التوحد (P <0.01) تم العثور على 0.83 التحسينات السريرية في اللغة والتفاعل الاجتماعي في 7 من 14 طفلا يعانون من مرض التوحد في دراسة المفتوح التسمية 24 أسبوعا باستخدام BH4 في 1 ملغ / كغ / د. كانت معاملة جيدة tolerated.84 في دراسة المفتوح التسمية آخر 136 الأفراد المصابين بالتوحد، بقيادة BH4 (1-3 ملغ / كغ / د) لتحسينات معتدلة أو ملحوظة في 49٪ 0.85 BH4 (3 ملغ / كغ / يوم) وأفادت التقارير أيضا إلى تحسين التفاعل الاجتماعي، والتواصل البصري، والمفردات، وأدى إلى زيادة مستويات CSF BH4 بعد العلاج لمدة 3 أشهر في دراسة المفتوح التسمية من 6 أطفال المصابين بالتوحد الذين كان مبدئيا مستويات منخفضة من CSF BH4.86 ان R- ذكرت DBPC كروس الدراسة من 12 طفلا يعانون من مرض التوحد وانخفاض CSF مستويات BH4 تحسن كبير في التفاعل الاجتماعي (P = 0.04) بعد 6 أشهر من العلاج مع BH4 (3 ملغ / كغ / د)، مقارنة مع الدواء الوهمي. وتشمل الآثار السلبية التحريض ومشاكل النوم، والتي كانت مشابهة في عدد الرحلات من placebo.87 في دراسة DBPC أخرى من 82 أفراد ياباني يعانون من مرض التوحد، مكملات مع BH4 في 1 ملغ / كغ / د أدى إلى معتدلة إلى تحسن ملحوظ في 54٪، مقارنة مع 31٪ الذين تلقوا العلاج الوهمي (

P <0.05) 0.88









فيتامين C (الصف B). في الآونة الأخيرة، كانت 2 تقارير حالة الاسقربوط لدى الأطفال المصابين بالتوحد reported.89،90 دراسة كروس R-DBPC 30 أسبوع من فيتامين C (حوالي 114 ملغ / كغ / د) في 18 طفلا يعانون من مرض التوحد وأفادت تحسينات كبيرة في السلوكيات النمطية ( P <0.05)، بما في ذلك هزاز، سرعة، الخفقان، ودوراني، مقارنة مع الدواء الوهمي. لم تكن هناك آثار سلبية noted.91

كارنوزين (الصف C). في دراسة R-DBPC من 31 طفلا يعانون من التوحد، واستخدام 800 ملغ من L-كارنوزين يوميا لمدة 8 أسابيع وكان جيد التحمل، وأدى إلى تحسينات كبيرة في سلوك المصابين بالتوحد، والتنشئة الاجتماعية، والاتصالات، والمفردات (P <0.05 ل لكل منهما)، مقارنة مع أي تحسن ملحوظ على placebo.92

الفيتامينات المعقدة المعدنية / (الصف C). استخدام تكملة الفيتامينات / المعادن قد يكون مفيدا في الأطفال الذين يعانون من التوحد للمساعدة في ضمان الحصة الغذائية الكافية. في 3 أشهر R-DBPC دراسة 20 طفلا يعانون من التوحد، واستخدام بعض الفيتامينات / المعادن (التي تحتوي على مستويات معتدلة من الفيتامينات B، وحامض الفوليك، والكالسيوم، والزنك، والسيلينيوم، وفيتامينات A، D و E) تحسن النوم (P = 0.03) وGI الأعراض (P = 0.03) على الانطباع العام السريري (CGI) جدول مقارنة مع الدواء الوهمي (على الرغم من أن النتيجة CGI الإجمالية لم تتحسن)؛ لم تكن هناك آثار سلبية observed.93

بيراسيتام (الصف C). وتكهن بعض المحققين أن بيراسيتام (أ منشط الذهن) قد يكون مفيدا في ASD.94 وفي دراسة R-DBPC من 40 طفلا يعانون من مرض التوحد، بيراسيتام (800 ملغ يوميا) جنبا إلى جنب لمدة 10 أسابيع مع ريسبيريدون كان جيد التحمل، وأدى إلى تحسينات كبيرة في سلوك التوحد (P <0.0001)، مقارنة مع ريسبيريدون جنبا إلى جنب مع placebo.95

الأحماض الدهنية غير المشبعة (الصف C). الأحماض الدهنية ارتبط نقص (PUFA) مع ضعف القراءة والهجاء، والسمعية الذاكرة العاملة و 96 و تورطت في العديد من الاضطرابات النمائية العصبية، بما في ذلك نقص الانتباه / فرط النشاط (ADHD)، ASD، عسر القراءة، خلل الأداء، والتنموية disorder.97،98 التنسيق في دراسة واحدة من 100 فتى مع المشاكل السلوكية والتعلم، وتلك مع انخفاض البلازما كان أوميغا 3 الأحماض الدهنية تركيزات أكبر بكثير من المشاكل السلوكية، بما في ذلك فرط النشاط (P = 0.002)، نوبات الغضب (P = 0.002 )، مشاكل في النوم (P = 0.02)، والتعلم مشاكل (P = 0.005)، بما في ذلك مشاكل مع الرياضيات (P = 0.05)، مقارنة مع أولئك المشاركين في الدراسة مع حمض الدهني العالي levels.99

يبدو أوميغا 3 الأحماض الدهنية نقص للعب دور في تطوير ASD. تم العثور على مستويات أقل من البلازما أوميغا 3 الأحماض الدهنية في دراسة واحدة من 15 أطفال المصابين بالتوحد مقارنة مع 18 طفلا المتخلفين عقليا (P = 0.032) 0.100 ذكرت دراسة أخرى من 94 طفلا يعانون من مرض التوحد و 10 يعانون من متلازمة اسبرجر أن خلايا الدم الحمراء وكانت غشاء أوميغا 3 مستويات الأحماض الدهنية أقل (P <0.05) و6 أوميغا الأحماض الدهنية أعلى (P <0.05) مقارنة مع 71 عادة تطوير children.101 ومع ذلك، فإن دراسة أصغر من 16 طفلا يعانون من مرض التوحد و 22 تتطور عادة وأفاد الأطفال أن حمض الدوكوساهيكسانويك البلازما (DHA) المستويات كانت أعلى بكثير في المجموعة التوحد (P = 0.02) 0.102 وأخيرا، في دراسة أجريت على 861 طفل يعانون من مرض التوحد و 123 أطفال النامية عادة، لوحظ وجود خطر أعلى بكثير من مرض التوحد النامية في الأطفال الذين لم يتلقوا DHA وحمض الأراكيدونيك عن طريق الرضاعة الطبيعية (نسبة الأرجحية [أو] = 2.5؛ فاصل الثقة 95٪ [CI]، 1،4-4،4) أو في حليب الأطفال (OR = 4.4؛ 95٪ CI، 1،2-15،7 ) 0،103

مكملات مع PUFA قد تتحسن الأعراض في ASD. في تقرير حالة واحدة، أدى استخدام حمض الدهني (EPA) وغيرها من الأحماض الدهنية أوميغا 3 (مجموعها 3 ز / د) إلى "القضاء التام" القلق والاضطراب في طفل يبلغ من العمر 11 عاما مع autism.104 في دراسة 3 أشهر المفتوح التسمية من 18 طفلا يعانون من مرض التوحد، مع مكملات أوميجا 3 (247 ملغم / د) و أوميجا 6 (40 ملغ / د) أدت الأحماض الدهنية إلى تحسينات كبيرة في المهارات اللغوية (P <0.01) وفي العديد من المجالات الأخرى. ومع ذلك، كان لا نظير هذه الدراسة reviewed.105 إضافة 860 ملغ من EPA و 300 ملغ من DHA في 2 الأطفال الذين يعانون من متلازمة اسبرجر و 7 أطفال المصابين بالتوحد أدى إلى تحسينات (كما صنفت من قبل الآباء) في الصحة العامة، والنوم، والتركيز، الاتصال بالعين، والعدوان، وفرط النشاط في دراسة غير المنضبط. ومع ذلك، كان العديد من الأطفال أيضا زيادة في problems.101 السلوكية في دراسة المفتوح التسمية من 19 البالغين الذين يعانون من التوحد الشديد، أدى استخدام 930 ملغ من EPA و DHA خلال فترة 6 أسابيع إلى أي improvements.106 واضح ومع ذلك، ولوحظت بعض التحسينات في الفترة posttreatment، مما يشير إلى احتمال وجود effect.106 علاج تأخر في دراسة المفتوح التسمية مدة 3 أشهر من 30 طفلا يعانون من مرض التوحد و 30 طفلا النامية عادة، والدم أوميغا 3 مستويات الأحماض الدهنية كانت أقل من ذلك بكثير في المجموعة التوحد (P <0.0001). (240 ملغم / د، EPA 52 ملغ / د، جاما لينوليك حامض 48 ملغ / د، وحامض الأراكيدونيك 20 ملغ / د DHA) أدى مكملات مع PUFA إلى تحسينات السلوكية في 66٪ من الأطفال الذين يعانون من التوحد (P <0.0001 )، بما في ذلك تحسين التواصل البصري، واللغة، والتركيز، وskills.107 السيارات في دراسة R-DBPC من 13 طفلا يعانون من مرض التوحد، مكملات 6 أسابيع مع ما يقرب من 1.5 غرام / د من أوميغا 3 الأحماض الدهنية (EPA 840 ملغ و DHA 700 ملغ) كان جيد التحمل، وشوهدت تحسينات في فرط النشاط والرتابة (مع حجم تأثير كبير لكل منهما) مقارنة مع الدواء الوهمي. ومع ذلك، فإن التحسينات لم إحصائيا significant.108 وجدت مراجعة منهجية حديثة أدلة كافية لتحديد ما إذا كان العلاج مع أوميغا 3 الأحماض الدهنية غير فعالة لASD.109

فيتامين B6 والمغنيسيوم (الصف C). وقد أفادت بعض الدراسات في الأطفال الذين يعانون من التوحد أن مستويات فيتامين B6 البلازما عالية في بعض الأحيان، 110 في حين أن تركيزات شكل نشط من فيتامين B6 (بيريدكسال-5'فوسفات أو حزب العمال التقدمي) غالبا ما تكون منخفضة، مما يشير إلى وجود مشكلة في تحويل فيتامين B6 ل لPLP.93 وعلاوة على ذلك، تم الإبلاغ عن انخفاض مستويات البلازما من المغنيسيوم في دراسة واحدة من 29 طفلا يعانون من التوحد مقارنة مع 14 طفلا النامية عادة (P = 0.02) 0.111 ذكرت Bonish أولا أن البيريدوكسين (فيتامين B6) أدت الإدارة إلى تحسينات في خطاب وأشارت اللغة في بعض الأطفال الذين يعانون من ASD.112 Rimland أن الجمع بين فيتامين B6 مع المغنيسيوم (B6 / ملغ) التخفيف من بعض الآثار السلبية رأينا مع B6 وحده، بما في ذلك سلس البول، والتهيج، وحساسية للصوت، وأدى إلى improvements.113 إضافية وأبلغ ما مجموعه 7 دراسات المفتوح التسمية تحسينات كبيرة في الكلام، والتفاعل الاجتماعي، والسلوكيات التوحد الأخرى في الأطفال الذين يعانون من التوحد باستخدام B6 / Mg.112،114-119 معظم هذه الدراسات استخدام جرعات عالية من فيتامين B6 (30 ملغ / كغ / د ) والمغنيسيوم (10-15 ملغ / كغ / يوم). وعلاوة على ذلك، أفاد 7 التجارب مزدوجة التعمية، كروس أيضا تحسينات كبيرة في الكلام، والتفاعل الاجتماعي، والسلوكيات التوحد أخرى باستخدام B6 / المغنيسيوم في الأطفال الذين يعانون ASD.120-126 في بعض من هذه الدراسات، انخفضت مستويات حمض البول هوموفانيليك مع B6 / مغ العلاج، مما يشير إلى أن improved.115،116،123 التمثيل الغذائي الدوبامين في دراسات أخرى، المتوسط ​​أثار إمكانات تحسين، مما يشير إلى تحسن تجهيز ability.116،118،123 الحسية

بالإضافة إلى ذلك، 3 دراسات R-DBPC صغيرة تقييم B6 / العلاج المغنيسيوم في ASD. في دراسة واحدة R-DBPC، تم علاج 15 طفلا يعانون من مرض التوحد خلال فترة 35 أسبوع مع 2.9 ملغ / كغ / يوميا من B6 و 1.4 ملغ / كغ / د من غلوكونات المغنيسيوم، مع أي تغيير في سلوكيات التوحد وحظ، مقارنة مع placebo127 ؛ ومع ذلك، كانت هذه الجرعات أقل بكثير من تلك التي استخدمت في دراسات أخرى. وفي دراسة أخرى لمدة 10 أسابيع R-DBPC من 12 طفلا يعانون من مرض التوحد، واستخدام B6 (30 ملغ / كغ / د) والمغنيسيوم (10 ملغ / كغ / د) كان جيد التحمل، ولكن لم يتم العثور على المنافع، مقارنة مع الدواء الوهمي 0،128 أخيرا، في دراسة R-DBPC من 15 طفلا يعانون من التوحد، واستخدام B6 4 أسابيع (100-200 ملغ / د) أدى إلى تحسينات كبيرة في معدل الذكاء اللفظي مقارنة مع الدواء الوهمي (P = 0.01). لم تكن هناك آثار سلبية observed.129 مراجعة كوكرين الأخيرة، التي استبعدت جميع الدراسات باستثناء 3 دراسات R-DBPC، ذكرت 127-129 أن هذه الدراسات كانت المشاكل المنهجية وأحجام عينة صغيرة، وأن استخدام B6 / المغنيسيوم لتحسين المصابين بالتوحد لا يمكن supported.130 السلوك منذ أن تم نشر هذا الاستعراض، ذكرت دراسة لمدة 6 أشهر من 33 طفلا مع باضطراب النمو (PDD) و 36 أطفال النامية عادة أن متوسط ​​مستوى المغنيسيوم intraerythrocyte كان أقل من ذلك بكثير في الأطفال الذين يعانون من PDD مقارنة مع الضوابط (P <0.05). وعلاوة على ذلك، أدى استخدام B6 (0.6 ملغ / كغ / د) والمغنيسيوم (6 ملغ / كغ / د) إلى تحسينات كبيرة في أعراض التوحد في 70٪ من مجموعة PDD (P <0.0001)، بما في ذلك التفاعل الاجتماعي والتواصل والرتابة. لم يلاحظ أي آثار سلبية، وعندما توقف B6 / العلاج المغنيسيوم، عاد سلوك غير مرغوب في غضون بضعة الحذر weeks.131 يجب أن تمارس عند استخدام جرعات عالية من المغنيسيوم، كما ذكرت فرط مغنيزيوم الدم فادح في أحد الأطفال الذين تلقوا جرعات كبيرة nonautistic من الفيتامينات وminerals.132

حمض الفوليك وفيتامين B12 (الصف D). في دراسة للرقابة من 12 طفلا يعانون من التوحد، وقد تم قياس حمض الميثيل البولية في 8 أطفال ووجد أن أعلى بكثير بالمقارنة مع 14 طفلا النامية عادة (P = 0.003). وتتوافق هذه النتيجة مع ظيفية deficiency.133 فيتامين B12 في دراسة أجريت على 43 أشخاص يعانون من مرض التوحد، ومستويات المصل والأحمر حمض الفوليك خلايا الدم وتركيزات مصل B12 قورنت طبيعية مع 77 children.134 التحكم في 6 أشهر R-DBPC دراسة كروس من حمض الفوليك عن طريق الفم (1.5 ملغ / كغ / يوم) في 4 الأطفال مع كل من التوحد ومتلازمة X الهشة، وعلاج جيد التحمل، وكان 3 أطفال خفيفة الى معتدلة تحسن في سلوك المصابين بالتوحد عندما على حمض الفوليك مقارنة مع الدواء الوهمي. كان الطفل الآخر لا change.135 وضوحا وذكرت دراسة أخرى من 20 طفلا يعانون من مرض التوحد و33 طفلا النامية عادة أن حمض الشفوي الفولينيك (800 ميكروغرام / د) وtrimethylglycine (TMG، 1000 ملغ / د) لمدة 3 أشهر، جنبا إلى جنب مع إضافة الحقن تحت الجلد من methylcobalamin (MB12، و 75 ميكروغرام / كغ مرتين في الأسبوع) لمدة 1 شهر، زاد مجموع مستويات الجلوتاثيون البلازما في المجموعة التوحد (P = 0.016). لا آثار سلبية لوحظت. ولوحظت أيضا تحسينات السريرية في الكلام والإدراك من قبل الطبيب المعالج ولكن لم تكن رسميا quantified.45 أظهرت دراسة المفتوح التسمية من 13 طفلا يعانون من مرض التوحد الذي MB12 (25-30 ميكروغرام / كغ / د) لمدة تصل إلى 25 شهرا كان جيدا التسامح وأدى إلى تحسينات في IQ (P <0.05) والسلوكيات التوحد (P <0.001) 0.136 في دراسة المفتوح التسمية آخر من 40 طفلا يعانون من مرض التوحد، واستخدام الحقن تحت الجلد من MB12 (75 ميكروغرام / كغ مرتين الأسبوع) وحمض الفولينيك عن طريق الفم (400 ميكروغرام مرتين يوميا) أدت إلى زيادات كبيرة في السيستين والجلوتاثيون (P <0.001 على حد سواء) وكذلك تحسينات كبيرة في سلوك التوحد كما يقاس على مقياس السلوك التكيفي فينلاند (VABS) 0،137

وقد ركزت العديد من الدراسات التي أجريت مؤخرا على نقص حمض الفوليك الدماغي (CFD) كسبب للأعراض التوحد أو ASD. على سبيل المثال، في دراسة واحدة من 7 أطفال مع CFD، كان كل انحسار النمو، و 5 اجتمع المعايير التشخيصية لASD.138 في تقرير حالة واحدة، وهي فتاة تبلغ من العمر 6 سنوات مع CFD والميزات التوحد لديهم مستويات منخفضة من CSF 5-ميثيل تتراهيدروفولات (5 MTHF، النموذج النشط بيولوجيا من حمض الفوليك)؛ كانت الفولات في الدم ومستويات فيتامين B12 العادي. العلاج بحمض الفولينيك (0،5-1 ملغ / كغ / د) عكس النتائج CSF وأدى إلى تحسينات في skills.139 السيارات في دراسة أكبر من 25 طفلا يعانون من مرض التوحد المنخفض تعمل، وكانت مستويات CSF من 5 MTHF انخفاض في 23 كانت مرتفعة الأطفال، والمصل الأجسام المضادة لمستقبلات حمض الفوليك في 19 طفلا. عن طريق الفم مكملات حمض الفولينيك (1-3 ملغ / كغ / د) عكس النتائج CSF وأدى إلى الشفاء السريري (جزئيا أو كليا) بعد 12 شهرا من treatment.140 وفي دراسة أخرى من 24 طفلا مع CFD، وإزالة حليب البقر من النظام الغذائي في 12 طفلا انخفضت بشكل ملحوظ إنتاج الأجسام المضادة لمستقبلات حمض الفوليك (P = 0.012)، وشوهدت تحسينات في بعض الأطفال في ترنح، وتردد الاستيلاء، والاتصالات، والرتابة. التتر الأجسام المضادة زيادة عندما أعيد الحليب (P = 0.013). في المجموعة الضابطة من 12 طفلا الذين لم قضاء على حليب البقر من وجباتهم الغذائية، وعيار الأجسام المضادة ارتفع بشكل ملحوظ خلال فترة 10- إلى 24 شهرا (P = 0.001) 0.141

الجنكه بيلوبا (الصف D). في دراسة المفتوح التسمية واحد، أعطيت 3 البالغين الذين يعانون من التوحد 200 ملغم / د الجنكة بيلوبا لمدة 4 أسابيع. وقد لوحظت خفيفة، وإدخال تحسينات nonsignificant في التهيج، وفرط النشاط، التواصل البصري، والكلام كما صنفت من قبل الآباء والأمهات على المرجعية السلوك الشاذ (ABC)؛ لا وحظت التحسينات الكبيرة التي clinicians.142

إينوزيتول (الصف D). 8 أسابيع محاكمة DBPC كروس من إينوزيتول (200 ملغ / كغ / د) في 9 أطفال المصابين بالتوحد وجدت أي فائدة مقارنة مع placebo.143

الحديد (الصف D). ارتبط نقص الحديد في مهدها مع المعرفية الأكثر فقرا، والسيارات، والاجتماعي / الأداء العاطفي في مرحلة الطفولة في وقت لاحق وadolescence.144 في دراسة أجريت على 5398 طفل النامي عادة، ويرتبط نقص الحديد بشكل ملحوظ مع انخفاض درجات الرياضيات الموحدة (OR = 2.3؛ 95 وقد تبين أن٪ CI، 1،1-4،4) 0.145 مكملات مع كبريتات الحديدوز في الفتيات نقص الحديد إلى حد كبير تحسين التعلم والذاكرة اللفظية مقارنة مع الدواء الوهمي (P <0.02) 0.146 نقص الحديد يبدو أنه شائع في ASD، والمصل فيريتين منخفضة في عدد الأطفال الذين يعانون من التوحد، 147148 والذي يرجع إلى غير كافي intake.149 الحديد الغذائي في معظم الحالات في دراسة المفتوح التسمية 8 أسابيع من 33 طفلا يعانون من التوحد، والتغذية التكميلية بالحديد (6 ملغ / كغ / د ) تحسن كبير في النوم وزيادة مستويات الفيرتين متوسط. وتشمل الآثار السلبية الإمساك، براز رخو، وتلطيخ الأسنان. تم العثور على وجود علاقة عكسية بين مستويات الفيريتين ومشاكل الاتصالات، مقاسا جدول تشخيص التوحد مراقبة (ADOS) (P = 0.009). وبعبارة أخرى، ارتبطت مشاكل الاتصالات أشد مع مستويات الفيرتين أقل. واقترح الباحثون أن الأطفال الذين يعانون من التوحد يجب فحص روتيني لdeficiency.150 الحديد

البروبيوتيك وأنزيمات الهضم (الصف D). لأن بعض الأطفال الذين يعانون من التوحد قد انخفض إنتاج enzymes58،60 الجهاز الهضمي وزيادة dysbiosis، وتكهن 151 بعض المحققين أن مكملات البروبيوتيك مع والإنزيمات الهضمية يمكن beneficial.152،153 في تقرير حالة واحدة، وكان الطفل البالغ من العمر 6 سنوات مع مرض التوحد التحسينات في سلوك التوحد مع البروبيوتيك وتفاقم السلوك عندما كانت البروبيوتيك removed.154 في دراسة المفتوح التسمية لمدة 12 أسبوعا إلى 46 من الأفراد مع ASD، مع مكملات الإنزيمات الهضمية عن طريق الفم أدى إلى تحسن كبير في سلوكيات التوحد متعددة (P <0.05) ؛ وتشمل الآثار السلبية وفرط النشاط وstools.152 فضفاضة

نبتة سانت جون (بيرفوراتوم) (الصف D). في دراسة المفتوح التسمية واحد، وقدمت 3 البالغين الذين يعانون من التوحد نبتة سانت جون (20 ملغ / يوم لمدة 4 أسابيع). وقد لوحظ تحسن كبير في التهيج، وفرط النشاط، التواصل البصري، والكلام (P <0.05 لكل منهما)، كما صنفت من قبل الآباء والأمهات على ABC؛ كما صنفت من قبل الأطباء، لم تكن هناك تحسينات كبيرة found.155

Trimethylglycine وثنائي مثيل (الصف D). أفادت دراسة DBPC كروس 14 أسبوعا من 8 أفراد المصابين بالتوحد لا فائدة كبيرة مع جرعة منخفضة من ثنائي مثيل (DMG، ما يقرب من 4-6 ملغ / كغ / د) مقارنة مع placebo.156 A أكبر 4 أسابيع الدراسة R-DBPC من تظاهر 37 طفلا يعانون من التوحد لا تحسينات كبيرة مع جرعة أعلى من DMG (حوالي 6-10 ملغ / كغ / د) مقارنة مع placebo.157 كما نوقش سابقا، واستخدام مجموعة طلعت مصطفى، جنبا إلى جنب مع حمض الفولينيك وMB12، وزيادة مستويات الجلوتاثيون في الأطفال الذين يعانون من التوحد ويبدو أن تحسين الكلام وcognition.45

التربتوفان و5-هيدروكسيتريبتوفان (الصف D). في دراسة كروس R-DBPC من 20 البالغين الذين يعانون من التوحد، وارتبط استنزاف التربتوفان من النظام الغذائي لمدة 24 ساعة مع انخفاض ملحوظ في مستويات تريبتوفان البلازما (P <0.001) وزيادة كبيرة في الرتابة (P <0.05) ، بما في ذلك الخفقان، هزاز، اصبع القدم المشي، سرعة، والاعتداء على الذات، مقارنة مع اتباع نظام غذائي يحتوي على صورية tryptophan.158 وفي دراسة DBPC كروس-20 أسبوع من 3 أطفال المصابين بالتوحد، L-5-هيدروكسيتريبتوفان (5 بالمشاركه. أعطيت 50-500 ملغ / د) في تركيبة مع كاربيدوبا (100 ملغم / د)، وأي فائدة ملموسة لوحظ مقارنة عندما تلقى الأطفال placebo.159

الفيتامينات A، D، والكالسيوم (الصف D). في دراسة واحدة من 46 طفلا يعانون من التوحد و31 طفلا النامية عادة، كانت مجموعة ASD على كمية الكالسيوم أقل يعني (P <0.05) 0.40 بسبب المدخول الغذائي المحدود، كما تم وصفها نقص الفيتامينات A و D في بعض الأطفال الذين يعانون من ASD. وتكهن بعض الباحثين أن نقص فيتامين D قد تلعب دورا في autism.160 على سبيل المثال، في تقرير حالة واحدة، وهو صبي يبلغ من العمر 15 عاما مع ASD الذين لديهم نقص كلس الدم ومستويات غير قابلة للكشف فيتامين D وضعت في وقت لاحق rickets.161 طفل آخر مع وضعت التوحد نقص كلس الدم، تقرحات القرنية، والكساح بعد تناول البطاطا المقلية فقط والماء لعدة years.162 تم عكس التشوهات الجسدية والكيميائية الحيوية في هذا الطفل مع المكملات الغذائية، بما في ذلك الفيتامينات A و D.162 صبي يبلغ من العمر 5 سنوات مع التوحد الذين يتناولون لحم الخنزير المقدد والوحيدة عنبية الكعك ويشربون كان فقط كوول الاسعاف منخفضة جدا من فيتامين A مستوى، وبعد ذلك وضع قرحة القرنية وتحسين بفيتامين A supplementation.163 صبي يبلغ من العمر 8 سنوات أخرى مع التوحد xerophthalmia.163 هذه المشاكل التي أكل البطاطا المقلية فقط خلال فترة 4 سنوات وكان فيتامين قابل للكشف تقريبا مستوى وضعت جفاف الملتحمة وفقدان البصر، وكلاهما تحسنت بشكل كبير مع فيتامين A supplementation.164 في سلسلة حالة واحدة، وكان 60 طفلا يعانون من مرض التوحد "دراماتيكية وفورية تحسينات "على اتصال العين، والاهتمام، والتنشئة الاجتماعية، واللغة مع استخدام فيتامين (أ) (3500 وحدة دولية / د) وبيثانيكول (12.5 ملغ مرتين يوميا)؛ لم تكن هناك آثار سلبية noted.165 ومع ذلك، فيتامين وقد وصف التسمم في الأطفال nonautistic البالغ من العمر 4 سنوات يتلقون العلاج الفيتامين الفائق، 166 وطفل يبلغ من العمر 3 سنوات مع مرض التوحد الذي كان يأخذ 100،000 إلى 150،000 وحدة دولية يوميا من فيتامين وعلى مدى فترة 6 أشهر وضعت فيتامين (أ) سمية وhypercalcemia.167 لذلك، في الأطفال الذين يعانون من التوحد، وفيتامين ينبغي رصدها وتناول بعناية. لم يتم تحديد أي دراسات على استخدام الكالسيوم أو فيتامين D كعلاج للASD.

السيلينيوم (الصف N). ذكرت دراسة واحدة من 20 طفلا يعانون من مرض التوحد و 15 طفلا النامية عادة ما يكون أقل بكثير متوسط ​​مستوى السيلينيوم خلايا الدم الحمراء (P <0.0006) في group.168 التوحد ومع ذلك، تم تحديد توجد دراسات على استخدام السيلينيوم كعلاج للASD .

الزنك (الصف N). وقد ارتبطت مستويات الزنك المنخفضة في الأطفال النامية عادة ما يعانون من مشاكل في التعلم والتخلف العقلي، وhyperactivity.169 في دراسة واحدة، تم الإبلاغ عن انخفاض كبير في مستويات الزنك في البلازما 21 طفلا يعانون من اضطراب العناد الشارد، مقارنة مع 24 طفلا النامية عادة (P <. 05) ذكرت 0،170 دراستان صغيرتان التحكم في مستويات الزنك مماثلة في الأطفال الذين يعانون من التوحد مقارنة مع controls.168،171 ومع ذلك، ذكرت دراسة للرقابة أكبر من 45 طفلا يعانون من مرض التوحد و41 طفلا النامية عادة أن مستويات البلازما وكرات الدم الحمراء الزنك كانت أقل بشكل ملحوظ في مرض التوحد وقد تم تحديد مجموعة (P <0.05) 0.172 أية دراسات على استخدام الزنك لعلاج الأفراد مع ASD.
العلاجات البيولوجية: وجبات القضاء

حمية القضاء (الصف C). في عام 1979، اقترح Panksepp أولا أن الكازين والجلوتين سوء الامتصاص قد تلعب دورا السببية في التوحد عن طريق تغيير العصبي metabolism.173 ومنذ ذلك الحين، وقد درست العديد من الدراسات الآليات الممكنة من الغلوتين والكازين التعصب في الأطفال الذين يعانون من التوحد. في دراسة أجريت على 40 طفلا يعانون من مرض التوحد، والأجسام المضادة للبن butyrophilin اقترح عبر تفاعلت مع 9 مستضدات الخلايا العصبية محددة مختلفة بالمقارنة مع 40 طفلا النامية عادة (P <0.001)، والمحققون هذا عبر التفاعل يمكن أن يسهم في المناعة الذاتية في وgroup.174 التوحد وفي دراسة أخرى من 50 طفلا يعانون من مرض التوحد، 44٪ إنتاج الأجسام المضادة مفتش ضد غليادين والكازين، مقارنة مع 12٪ من الأطفال النامية عادة (P <0.0001)؛ وارتبط هذا إنتاج الأجسام المضادة مع ردود فعل المناعة الذاتية كبيرة في التوحد ذكرت group.175 دراسة واحدة من 50 طفلا يعانون من مرض التوحد و50 طفلا النامية عادة أن 42٪ من مجموعة التوحد أنتجت الأجسام المضادة مفتش لغليادين الببتيدات، مقارنة مع 16٪ من الضوابط (P <0.0001)، وهذه الأجسام المضادة أيضا عبر رد فعل مع الببتيدات العصبية للدماغ وخلايا (رد فعل P <0.003) 0.176 غليادين الببتيد مع بعض peptidases والتي يسببها تشكيل الأجسام المضادة في دراسة أخرى من 50 طفلا يعانون من مرض التوحد (P <. 001)، الذي اقترح الباحثون "قد يؤدي إلى التقلبات neuroimmune والمناعة الذاتية." 177 وفي دراسة شملت 72 طفلا يعانون من التوحد و41 طفلا النامية عادة، والتعرض للالببتيدات الغذائية من الحليب غليادين والبقر كان مرتبطا بشكل مستقل مع زيادة إنتاج السيتوكينات proinflammatory ، بما في ذلك الإنترفيرون γ وعامل نخر الورم-α (TNF-α)، من خلايا الدم وحيدات النوى المحيطية في المجموعة ASD مقارنة مع مجموعة التحكم (P <0.02)؛ كان يعتقد هذا التعرض للمساهمة في زيادة GI التهاب في group.178 ASD وفي دراسة أخرى من 109 طفل يعانون من التوحد، مع تلك الأعراض المعدية المعوية (75 طفلا) تنتج أكثر بكثير TNF-α من خلايا الدم وحيدات النوى المحيطية بعد التعرض لبروتين حليب البقر (P <0.005) وغليادين (P <0.02)، مقارنة مع 19 طفلا النامية عادة. كان أكثر ما لوحظ هذا رد فعل على غليادين في الأطفال ASD في الأطفال الذين لديهم أيضا stools.64 فضفاضة في دراسة أجريت على 21 طفلا يعانون من التوحد، وتلك على (GFCF) النظام الغذائي وخالية من الكازين خالية من الغلوتين كان أقل-TNF α- إنتاج الخلايا في الغشاء المخاطي للقولون مقارنة مع الأطفال الذين لا استثناءات الغذائية (P <0.05) 0.179 وفي دراسة استعادية واحد من 103 طفل يعانون من التوحد و29 طفلا النامية عادة استهلاك حليب البقر ويرتبط بشكل كبير مع الإمساك (P <0.01 ) في group.180 ASD أخيرا، تجدر الإشارة إلى أن دراسة استعادية من 150 طفلا يعانون من التوحد وجدت 3 أضعاف ارتفاع معدل انتشار مرض الاضطرابات الهضمية مما كانت عليه في عدد من الأطفال العام؛ اقترح الباحثون أن جميع الأطفال ASD يجب فحص لمرض الاضطرابات الهضمية، بغض النظر عن وجود أو عدم الأعراض المعدية المعوية هي present.181 منذ الاختبار المناسب لمرض الاضطرابات الهضمية يتطلب التعرض المستمر لالغلوتين، ينبغي النظر في الاختبارات المعملية لمرض الاضطرابات الهضمية قبل وضع الطفل على القيود الغذائية.

وقد حقق العديد من الدراسات آثار القيود الغذائية على سلوكيات معينة في الأطفال الذين يعانون من التوحد. في دراسة لمدة 8 أسابيع من 36 طفلا يعانون من مرض التوحد، أدى إلى القضاء على الأطعمة الحساسية (على النحو الذي يحدده اختبار الجلد إيجابية) إلى تحسينات كبيرة في سلوكيات التوحد (P <0.05) وتفاقم هذه السلوكيات عندما يعيد الأطعمة الحساسية ذكرت إحدى الدراسات 0.182 فتح التسمية من اتباع نظام غذائي الكيتون في 30 طفلا يعانون من التوحد مع السلوك أن 18 طفلا (60٪) لديهم مختلف التحسينات (P <0.001)، بما في ذلك التفاعل الاجتماعي، الرتابة، وفرط النشاط، والتعاون، والتعلم على مدى 6 -month period.183 تقرير حالة الطفل البالغ من العمر 8 سنوات مع مرض التوحد، الذي تم رصد مستمر في غرفة العلاج لمدة 31 يوما متتالية، وجدت أن إعادة إدخال بعض الأطعمة (بما في ذلك القمح والذرة ومنتجات الألبان) بعد وقد تم القضاء على جميع المواد الغذائية لمدة 6 أيام (الطفل شرب الماء فقط خلال هذه الأيام 6) أدى إلى التدهور الخطير للسلوك المصابين بالتوحد، بما في ذلك فرط النشاط، والضحك غير المنضبط، والسلوك المضطرب (مثل الصراخ، العض، والأشياء رمي) في 0،184 ، وقد لوحظت تقرير حالة أخرى لطفل يبلغ من العمر 6 سنوات مع مرض التوحد تحسينات في السلوك مع القضاء على الغلوتين والكازين من diet.154 في دراسة واحدة من 7 أطفال المصابين بالتوحد، لم يلاحظ أي فوائد كبيرة مع الأخذ نظام غذائي خال من الغلوتين على period.185 لمدة 6 أشهر ولكن، 6 دراسات المفتوح التسمية (كل الالتحاق 15-70 الأطفال مع ASD) أن القضاء على الغلوتين و / أو الكازين من النظام الغذائي للطفل (أكثر من 2 شهر إلى سنة 1 فترة) ذكرت التحسينات السريرية كبيرة في السلوك، بما في ذلك الكلام التعبيري، والاهتمام، والتنسيق، وفرط النشاط، وsleep.182،186-190 ومع ذلك، فقد لاحظ باحثون آخرون أن بعض هذه الدراسات لديها flaws.191 المنهجية في دراسة طبية حديثة من 479 آباء طفل يعانون من مرض التوحد، وكان 155 طفلا حاولت اتباع نظام غذائي GFCF. ذكرت 51٪ من الآباء أن طفلهم شهدت تحسينات السلوكية مع استخدام هذا النظام الغذائي. وكان 10٪ تفاقم السلوك على هذا diet.192 في العشوائية، واحد الأعمى، دراسة للرقابة من 20 طفلا يعانون من التوحد، وضعت 10 من الأطفال على اتباع نظام غذائي GFCF و10 آخرين تناولوا طعاما عاديا. كان الأطفال على اتباع نظام غذائي GFCF تحسينات كبيرة على مدى فترة 12 شهرا في الاهتمام، والتنشئة الاجتماعية، والاتصالات، والإدراك (P <0.05 لكل منهما) مقارنة مع الأطفال الذين تناولوا diet.193 الطبيعي A، دراسة كروس مزدوجة التعمية من 15 طفلا يعانون من التوحد الإبلاغ عن أي تحسينات كبيرة في حين كان الأطفال على اتباع نظام غذائي GFCF لمدة 6 أسابيع، مقارنة مع اتباع نظام غذائي طبيعي لمدة 6 أسابيع، و 194 ولكن هذه الفترة الزمنية قد تكون قصيرة جدا لمراقبة تغيرات كبيرة، وكان أفراد عينة الدراسة صغيرة نسبيا. مراجعة كوكرين مؤخرا دراسة النظام الغذائي GFCF في ASD لا يمكن إجراء التحليل التلوي ولكن كان قادرا على بيانات الدراسة بركة. وأفاد استعراض تحسينات في الصفات العامة التوحد (P = 0.001)، والعزلة الاجتماعية (P = 0.002)، والاتصالات العام والتفاعل (P = 0.006) في الأطفال الذين يعانون من التوحد الذي حصل على نظام غذائي GFCF مقارنة مع اتباع نظام غذائي السيطرة. لم يتم تحديد أي نتائج ضارة، وأوصى الباحثون تجارب أكبر للرقابة، 195 والتي هي حاليا في الدراسات حمية progress.191 في الأطفال يمكن أن يكون من الصعب القيام بها، ولكن درست دراسة حديثة عن 52 طفلا يعانون من مرض التوحد جدوى النظام الغذائي GFCF وذكرت التي كان معظم الأطفال على استعداد لتناول الأطعمة التي لا تحتوي على الغلوتين وهناك حاجة casein.196 دراسات إضافية لتقييم فعالية النظام الغذائي المقيد (بما في ذلك الوجبات الغذائية GFCF) في الأطفال الذين يعانون من التوحد وتحديد الأطفال التي تستجيب لهذه الوجبات.

الأطفال الذين يعانون من التوحد الذي يتم وضعها على حمية مقيدة بحاجة إشراف وثيق لضمان الحصة الغذائية الكافية. على سبيل المثال، في دراسة استعادية واحدة من 36 طفلا يعانون من التوحد، كان هناك اتجاه للأطفال على نظام غذائي GFCF (10 طفلا) أن يكون أقل البلازما مستويات الأحماض الأمينية الأساسية، بما في ذلك التربتوفان والتيروزين، مقارنة مع الأطفال على اتباع نظام غذائي غير المقيد (26 الأطفال) ومع 24 children.197 السيطرة تأخر في النمو وفي دراسة أخرى غير المنضبط المحتملين من 75 طفلا يعانون من التوحد، أفيد انخفاض سماكة العظام القشرية، مقارنة مع مجموعة المرجعية القياسية. وهذه النتيجة أكثر وضوحا في الأطفال الذين كانوا على اتباع نظام غذائي مقيد الكازين، والتي عادة ما يرتبط مع انخفاض intake.198 الكالسيوم
العلاجات البيولوجية: الأدوية

مثبطات أستيل (الصف A). وقد وصفت العجز في وظيفة الدماغ الكوليني في بعض الأفراد مع واختبرت دراسات عديدة autism.199 استخدام مثبطات أستيل، بما في ذلك rivastigmine، donepezil، وgalantamine في الأطفال الذين يعانون من التوحد. في دراسة المفتوح التسمية لمدة 12 أسبوعا إلى 32 من الأطفال المصابين بالتوحد، واستخدام rivastigmine (0،4-0،8 ملغ مرتين يوميا) أدت إلى تحسن كبير في الخطاب والسلوك التعبيري التوحد الكلي (P = 0.001). وتشمل الآثار السلبية والغثيان، والإسهال، والتهيج، وhyperactivity.200

وأفادت دراسة استعادية من donepezil في 8 أطفال المصابين بالتوحد تحسينات في التهيج وفرط النشاط في 4 من children.201 في دراسة المفتوح التسمية لمدة 12 أسبوعا من donepezil (2،5-5 ملغ / د) في 25 طفلا يعانون من التوحد، وكانت التحسينات وجدت في الكلام التعبيري (P = 0.032)، مع زيادة متوسط ​​في خطاب 8 months.202 وفي دراسة R-DBPC من 43 طفلا يعانون من التوحد، واستخدام donepezil 6 أسابيع (1،25 حتي 2،5 ملغ / د) أدى إلى تحسينات في معبر (P = 0.044) واللغة الاستقبالية (P = 0.002) وانخفاض في سلوك التوحد الكلي (P = 0.004) مقارنة مع الدواء الوهمي. كان التأثير السلبي الأكثر شيوعا lability.203 المزاج

استخدام galantamine (4 ملغ / د) تعزيز اللغة التعبيرية في دراسة المفتوح التسمية من 3 البالغين الذين يعانون من autism.204 في مدة 12 أسبوعا، ودراسة المفتوح التسمية آخر 13 طفلا يعانون من مرض التوحد، galantamine (4-24 ملغ / د ) كان جيد التحمل، وأدى إلى تحسينات كبيرة في التهيج (P = 0.03)، والانسحاب الاجتماعي (P = 0.01)، والغفلة (P = 0.02) كما صنفت من قبل والديه؛ انخفاض في الغضب (P = 0.03)، وسلوك التوحد (P = 0.001) وقد لوحظ أيضا clinicians.205 في دراسة كروس R-DBPC من 20 طفلا يعانون من مرض التوحد، والمعاملة مع galantamine كان جيد التحمل، وأدى إلى تحسينات في التهيج (P = 0.039)، وفرط النشاط (P = 0.038)، والعين الاتصال (P = 0.049)، والكلام غير اللائق (P = 0.045) مقارنة مع placebo.206

النالتريكسون (الصف A). وأفادت الدراسات DBPC العديد من التحسينات السريرية الهامة مع استخدام النالتريكسون في الأطفال الذين يعانون ASD.207-212 مراجعة منهجية لل3 تقارير الحالة، 8 سلسلة من الحالات، و 14 التجارب السريرية المستقبلية أفاد أن النالتريكسون، بجرعات تتراوح 0،5-2 ملغ / كغ / د، أدى إلى تحسينات كبيرة في السلوك المضر بالنفس، وفرط النشاط، والانسحاب الاجتماعي، والرتابة، والإثارة، والتهيج لدى الأطفال الذين يعانون من التوحد. كان التخدير عابرة الأكثر شيوعا تأثير ضار noted.213

ألفا-2 منبهات الأدرينالية (الصف B). واختبرت دراسات عديدة استخدام منبهات ألفا 2 الأدرينالية، بما في ذلك الكلونيدين وguanfacine، في الأطفال الذين يعانون من التوحد. في تقرير حالة واحدة من الكبار المصابين بالتوحد والسلوك العنيف، عبر الجلد الكلونيدين (0.6 ملغم / د) أدى إلى انخفاض كبير في behavior.214 عنيفة في دراسة استعادية من 19 طفلا يعانون من التوحد، واستخدام الكلونيدين (0،05 حتي 0،1 ملغ في وقت النوم) تحسين النوم، والاستيقاظ ليلا، والانتباه، وفرط النشاط، والعدوان، وmood.215 دراسة DBPC لمدة 12 أسبوعا من 9 أطفال المصابين بالتوحد وذكرت أن الكلونيدين عبر الجلد (0.005 ملغ / كغ / د) أدى إلى تحسينات كبيرة في مشاكل حسية ( P = 0.049) والعالمية الأعراض (P <0.0001)، كما صنفت من قبل طبيب نفسي أو طبيب نفسي، مقارنة مع الدواء الوهمي. وتشمل الآثار السلبية التعب والتخدير خلال الأسابيع الأولى 2 من treatment.216 وفي دراسة على 14 أسبوع كروس R-DBPC من 8 أطفال المصابين بالتوحد الذين لديهم أيضا إما الغفلة والاندفاع، أو فرط النشاط، واستخدام الكلونيدين عن طريق الفم (4-10 ميكروغرام / كغ / د) أدى إلى تحسينات كبيرة في التهيج (P = 0.01)، نمطية (P = 0.05)، وفرط النشاط (P = 0.03)، والكلام غير اللائق (P = 0.05)، والسلوكيات المناقضة (P = 0.05) مقارنة مع الدواء الوهمي. وتشمل الآثار السلبية النعاس (P = 0.01) وانخفاض النشاط (P = 0.03) 0،217

في دراسة استعادية من 80 طفلا يعانون من التوحد، واستخدام guanfacine (يعني جرعة 2.6 ملغم / د) وارتبط مع تحسن في الانتباه، وفرط النشاط، والأرق، والتشنجات اللاإرادية.









المضادات الحيوية (الصف D). في دراسة واحدة الأعمى 8 أسابيع من 12 شخصا يعانون من مرض التوحد، تم العثور على تحسينات في الانسحاب الاجتماعي (P = 0.02) مع استخدام Dcycloserine (تصل إلى 2.8 ملغ / كغ / د)، مضاد حيوي وناهض جزئي في مستقبلات الغلوتامات و. وتشمل الآثار السلبية وعرة عابرة في child.294 واحد في دراسة المفتوح التسمية واحدة من 11 طفلا يعانون من مرض التوحد الارتدادي، أدى استخدام فانكومايسين عن طريق الفم (والذي يتم امتصاصه الحد الأدنى) على مدى فترة 8 أسابيع إلى تحسينات كبيرة في سلوك التوحد (P = 0.003) والاتصالات (P = 0.003). كان يعتقد أن فانكومايسين لتحسين السلوك عن طريق قتل البكتيريا المنتجة للعصبي مثل المطثيات. لم يلاحظ أي آثار سلبية، وكان 80٪ من الأطفال التحسينات، كما صنفت من قبل طبيب نفساني الطفل بالعمى الذي فحص أشرطة الفيديو يقترن في ترتيب عشوائي. ومع ذلك، عندما أوقف الدواء، والتحسينات اختفى إلى حد كبير في معظم children.151

سيكريتين (الصف D). وأفادت أكثر من عشر دراسات DBPC التي تشمل أكثر من 700 طفل مع ASD أن سيكريتين الوريد يوضح أي فائدة كبيرة مقارنة مع placebo.295-297 ومع ذلك، ذكرت إحدى الدراسات كروس R-DBPC الأخيرة في 15 طفلا يعانون من التوحد تحسن كبير في الكلام ( P = 0.0479) مع الأدمة سيكريتين مقارنة مع الدواء الوهمي (لوحظ هذا التحسن إلا في الأطفال عدم استخدام أي أدوية أخرى) 0،298
العلاجات غير بيولوجية

العلاج بالموسيقى (الصف A). في دراسة المفتوح التسمية من 8 البالغين الذين يعانون من التوحد، أدت 60 دقيقة من العلاج بالموسيقى الأسبوعي (بما في ذلك الغناء، والطبول، واللعب على البيانو) إلى تحسينات كبيرة في أعراض التوحد على period.299 52 أسبوعا في دراسة المفتوح التسمية آخر 4 أطفال المصابين بالتوحد، أدى استخدام العلاج بالموسيقى إلى تحسينات في اللعب skills.300 في العشوائية، دراسة، التي تسيطر عليها من 15 طفلا يعانون من مرض التوحد، أدى استخدام العلاج بالموسيقى ارتجالية إلى تحسينات أكبر في السلوك اهتمام مشترك (P = 0.01) ومدة الاتصال العين (P <0.0001)، مقارنة مع الدورات اللعب مع toys.301 في محاكمة DBPC الأخيرة من Tomatis (شكل من أشكال العلاج بالموسيقى) في 11 طفلا يعانون من مرض التوحد، كانت تحسينات مماثلة لplacebo.302 في التلوي تحليل 9 دراسات دراسة استخدام العلاج بالموسيقى في الأطفال الذين يعانون من التوحد، تم العثور على تحسينات كبيرة (P <0.01) مع حجم كبير الأثر (0.77)، مقارنة مع أولئك الذين يتلقون أي therapy.303 الموسيقى في مراجعة كوكرين مؤخرا، والموسيقى كان العلاج متفوقة على "وهمي" العلاج والرعاية القياسية، أو أي العلاج بالموسيقى في تحسين مهارات التواصل لدى الأطفال الذين يعانون من التوحد ولكن لم يكن لها تأثير كبير على behavior.304 التوحد

العلاج رؤية (الصف B). في دراسة عشوائية، التي تسيطر عليها من 14 طفلا يعانون من مرض التوحد، واستخدام العدسات المنشور المحيطة تحسين الموقف والتنسيق البصري الحركي (P <0.001 على حد سواء) مقارنة مع أي ارتداء العدسات المحيطة غير صحيحة أو لا lenses.305 في إطار متابعة R-DBPC كروس الدراسة من 18 طفلا يعانون من مرض التوحد، لوحظ التحسن في سلوكيات التوحد مع استخدام العدسات المحيطة المنشور الانتقالية مقارنة مع العدسات وهمي (P <0.05) 0،306

الوخز بالإبر (الصف C). ذكرت دراسة المفتوح التسمية من 2 الأطفال الذين يعانون من التوحد الذي حصل الكهربائي لمدة 24 العلاجات أكثر من 2 أشهر تحسينات في problems.307 الحسية عشوائية A 9 أشهر، دراسة للرقابة من 20 طفلا يعانون من مرض التوحد (جميع الذين العلاج لغة يرد مرتين في الأسبوع) ذكرت أن 10 من الأطفال الذين تلقوا أيضا فروة الرأس الوخز بالإبر مرتين في الأسبوع كان تحسينات كبيرة في الاهتمام (P = 0.008) ودلالات تقبلا (P = 0.034)، كما صنفت من قبل الطبيب المعالج لغة أعمى، مقارنة مع 10 الأطفال الذين تلقوا فقط therapy.308 اللغة

تدريب التكامل السمعي (الصف C). ما يصل إلى 40٪ من الأطفال الذين يعانون من التوحد قد يكون لها بعض درجة الصوت sensitivity.309 تدريب التكامل السمعي (AIT) ينطوي على الاستماع إلى الموسيقى معين تصفيتها من خلال مجموعة من سماعات الرأس للمساعدة في تقليل حساسية الصوت. في واحد 3 أشهر مزدوجة التعمية دراسة للرقابة من 17 فردا يعانون من مرض التوحد، أولئك الذين تلقوا AIT كان تحسينات كبيرة في التهيج (P <0.05)، الرتابة (P <0.01)، وفرط النشاط (P <0.05)، ومعبرة كلمة (P <0.01) مقارنة مع مجموعة التحكم الذي حصل على نفس الموسيقى التي كانت فلتر. استمرت هذه التحسينات لمدة 3 months.309 في مراجعة منهجية حديثة من AIT لASD، تم تحديد 6 المضبوطة، التي تضم ما مجموعه 171 طفلا. وكان التحليل التلوي غير ممكن، ولكن 3 من دراسات نشرت تحسينات في سلوك التوحد بشكل عام في المجموعة AIT. ذكرت 3 دراسات لا benefits.310 كبيرة

التدليك واليوغا (الصف C). التدليك في الأطفال الذين يعانون من التوحد قد تعزز الرابطة العاطفية بين الأم (ق) وchild.311 في دراسة المفتوح التسمية من 12 طفلا يعانون من صعوبات في التوحد والتعلم، وأظهر استخدام التدليك العطرية مع زيت اللافندر أي تأثير مفيد كبير على النوم بالمقارنة مع أي treatment.312 في 1 الشهر العشوائية تسيطر عليها الدراسة من 20 طفلا يعانون من مرض التوحد، الأطفال الذين يتلقون العلاج بالتدليك لمدة 15 دقيقة في وقت النوم أظهرت تحسينات في فرط النشاط، والرتابة، والتفاعل الاجتماعي (P <0.05 لكل منهما) مقارنة مع الأطفال الذين تم قراءة القصص لمدة 15 دقيقة في bedtime.313 في دراسة المفتوح التسمية-9 شهر 8 أطفال المصابين بالتوحد، أدى استخدام التدليك كيغونغ الطبية إلى انخفاض في سلوك التوحد وزيادة في language.314 في آخر دراسة المفتوح التسمية من التدليك كيغونغ في 26 طفلا يعانون من مرض التوحد، لوحظ تحسن كبير في behaviors.315 التوحد في دراسة للرقابة من 15 طفلا يعانون من مرض التوحد، أدى استخدام التدليك كيغونغ خلال فترة 5 أشهر في 8 أطفال إلى تحسينات في الإعاقات الحسية (P <0.01)، والمهارات الاجتماعية (P <0.04)، ومهارات الحياة الأساسية (P <0.02) كما صنفت من قبل المقيمين أعمى، مقارنة مع 7 أطفال الذين كانوا untreated.316

Neurofeedback (الصف C). في دراسة أجريت على 24 طفلا يعانون من مرض التوحد، تلقى 12 neurofeedback، مما أدى إلى تحسن في الكلام (P <0.001)، والتفاعل الاجتماعي (P <0.01)، والإدراك (P <0.001)، مقارنة مع الأطفال تحكم 12 الذين لم يتلقوا أي treatment.317

المثلية (الصف D). ذكرت دراسة واحدة من المثلية في 12 من البالغين المصابين بالتوحد أن المثلية سيكريتين نظرا أسبوعيا لمدة 12 أسابيع أظهرت بعض سوءا من خلال السلوك treatment.318

المبهم مشجعا العصبية (الصف D). كان راشدا يعانون من متلازمة والمستعصية المضبوطات اسبرجر التحسينات في كل من النشاط ضبط والسلوكيات عندما تعامل مع مشجعا العصب المبهم (VNS) 0.319 في دراسة المفتوح التسمية واحدة من 6 أطفال متلازمة لانداو كليفنر و 59 الأفراد المصابين بالتوحد، واستخدام لتنشيط العصب الحائر لالمضبوطات مستعصية تسبب في خفض ≥50٪ في النوبات في 58٪ من مجموعة التوحد في 12 شهرا. لوحظ تحسن في نوعية الحياة أيضا في المجموعة التوحد في 12 شهرا، بما في ذلك اليقظة في 76٪، والمزاج في 61٪، والإنجاز في 53٪ 0.320 ومع ذلك، في دراسة المفتوح التسمية آخر من 8 أطفال الذين يعانون من التوحد وبالمخدرات الصرع المقاوم، فإن استخدام VNS لا يقلل النشاط المصادرة، ووحظت فقط التحسينات الطفيفة في سير على period.321 من العمر 2
النتائج

يستعرض هذا المقال بصورة نقدية استخدام الرواية والعلاجات الناشئة عن الأفراد مع ASD. العديد من هذه العلاجات، وخاصة المكملات الغذائية، ويتم التسامح بشكل جيد وتعتبر بصفة عامة آمنة. ويدعم العديد من العلاجات التي كتبها المضبوطة المحتملين. بعض من العلاجات الواعدة تشمل الميلاتونين، ومضادات الأكسدة، مثبطات أستيل، النالتريكسون، والعلاج بالموسيقى. كل من العلاجات التي تم استعراضها في هذا المقال هي حاليا خارج التسمية (أي لم توافق FDA) وبعض يكون لها آثار ضارة. وهناك حاجة إلى مزيد من الدراسات استكشاف هذه العلاجات. يجب أن الأطباء علاج الأطفال الذين يعانون من التوحد تجعل من الممارسة القياسية للاستفسار عن استخدام الطفل ممكن من هذه الأنواع من العلاجات.

إفصاحات: صاحب البلاغ 2 الأطفال الذين يعانون من التوحد، وهو يمارس طبيب الرعاية الأولية الذي يعامل الأطفال ASD مع العلاجات القياسية والتكاملية، بما في ذلك بعض العلاجات التي تم استعراضها في هذا المقال. وقد تلقى صاحب البلاغ بتمويل من جمعية Hyperbarics الدولي لل2 دراسات على استخدام العلاج الضغط الزائد لدى الأطفال مع autism.224،226 كما كان المؤلف المشارك لتقرير حالة استخدام السبيرونولاكتون في الطفل مع autism.234 المؤلف لا يوجد لديه إضافي المتنافسة المصالح، وأنه وحده هو المسؤول عن المحتوى والكتابة من هذه الورقة.

شكر وتقدير: صاحب البلاغ بفضل السيد مايكل هاينز للحصول على اقتراحات التحرير.

المراجع
الدليل التشخيصي والإحصائي للاضطرابات النفسية، 4TH أد. واشنطن، DC: الرابطة الأمريكية للطب النفسي. 1994.
بيرد G، T شارمان، بارون كوهين S، وآخرون. أداة تحري عن مرض التوحد في سن 18 شهرا: دراسة متابعة مدتها 6 سنوات. J آم أكاد الطفل Adolesc الطب النفسي. 2000؛ 39: 694-702.
برتراند J، المريخ A، C بويل، وآخرون. انتشار مرض التوحد في سكان الولايات المتحدة: لبنة بلدة، نيو جيرسي، التحقيق. طب الأطفال. 2001؛ 108: 1155-1161.
تشاكرابارتي S، Fombonne E. اضطرابات النمو المتفشي في الأطفال قبل سن المدرسة. JAMA. 2001؛ 285: 3093-3099.
الأرز C. انتشار طيف التوحد اضطرابات التوحد والتنموية شبكة رصد الإعاقة، 14 موقعا، الولايات المتحدة الأمريكية، عام 2002. MMWR. 2007؛ 56: 12-28.
MUHLE R، Trentacoste SV، رابين أولا جينات التوحد. طب الأطفال. 2004؛ 113: e472-e486.
الأخضر VA، Pituch KA، Itchon J، وآخرون. مسح الانترنت من العلاجات المستخدمة من قبل آباء وأمهات الأطفال المصابين بالتوحد. الدقة ديف Disabil. 2006؛ 27: 70-84.
أمان MG، لام KS، كولير-Crespin A. انتشار وأنماط استخدام الأدوية ذات التأثير العقلي بين الأفراد المصابين بالتوحد في جمعية التوحد من ولاية أوهايو. J التوحد ديف Disord. 2003؛ 33: 527-534.
Witwer A، Lecavalier L. علاج حالات وأنماط لدى الأطفال والمراهقين الذين يعانون من اضطرابات طيف التوحد. J الطفل Adolesc Psychopharmacol. 2005؛ 15: 671-681.
Langworthy لام KS، امان MG، فان Bourgondien ME. انتشار وأنماط استخدام الأدوية ذات التأثير النفساني في الأفراد المصابين بالتوحد في جمعية التوحد من ولاية كارولينا الشمالية. J الطفل Adolesc Psychopharmacol. 2002؛ 12: 311-321.
الولايات المتحدة إدارة الغذاء والدواء. FDA توافق على أول عقار لعلاج التهيج المرتبطة بالتوحد، ريسبردال 2006. متاح على العنوان التالي: http://www.fda.gov/bbs/topics/news/2006/new01485.html. الوصول إلى 6 مايو 2009.
سكوت LJ، ​​ديلون S. ريسبيريدون: استعراض استخدامه في علاج التهيج المرتبطة اضطراب التوحد لدى الأطفال والمراهقين. Paediatr المخدرات. 2007؛ 9: 343-354.
غصن الورد PI، Mazurek MF. الآثار الجانبية العصبية في مرضى ذهان السذاجة تعامل مع هالوبيريدول أو ريسبيريدون. الأعصاب. 1999؛ 52: 782-785.
هيمان SL، ليفي SE. مقدمة: علاجات جديدة في تنموي إعاقات الأمل، والسبب، والأدلة. منة تؤخر ديف Disabil بحوث القس 2005؛ 11: 107-109.
الأكاديمية الأمريكية لطب الأطفال. أسر الإرشاد الذين يختارون الطب التكميلي والبديل لأطفالهم الذين يعانون من مرض مزمن أو إعاقة. جنة الأطفال المعوقين. طب الأطفال. 2001؛ 107: 598-601.
فيليبس B، C الكرة، ساكت D، وآخرون. مركز أكسفورد للمستويات الطب المبني على البراهين من الإثبات. 2001. خالية في: http://www.cebm.net/levels_of_evidence.asp. الوصول إلى 6 مايو 2009.
ساندلر AD، Bodfish JW. آثار وهمي في التوحد: الدروس المستفادة من سيكريتين. J ديف Behav Pediatr. 2000؛ 21: 347-350.
الملك BH، رايت DM، Handen BL، وآخرون. مزدوجة التعمية، وهمي تسيطر عليها الدراسة من هيدروكلوريد الأمانتادين في علاج الأطفال الذين يعانون من اضطراب التوحد. J آم أكاد الطفل Adolesc الطب النفسي. 2001؛ 40: 658-665.
تعريف ووصف الطب التكميلي والبديل. لوحة على تعريف والوصف، CAM مؤتمر مناهج البحث العلمي، أبريل 1995. Altern ذر الصحة ميد. 1997؛ 3: 49-57.
ومان DG. استخدام ممارسات الرعاية الصحية التكميلية والبديلة بين الأطفال. J Pediatr الرعاية الصحية. 2003؛ 17: 58-63.
ساندرز H، ديفيس MF، دنكان B، وآخرون. استخدام العلاجات الطبية التكميلية والبديلة بين الأطفال مع الرعاية الصحية الخاصة يحتاج في جنوب ولاية اريزونا. طب الأطفال. 2003؛ 111: 584-587.
وونغ HH، RG سميث. أنماط العلاج الطبي التكميلي والبديل تستخدم في تشخيص الأطفال الذين يعانون من اضطرابات طيف التوحد. J التوحد ديف Disord. 2006؛ 36: 901-909.
هانسون E، كاليش LA، بونز E، وآخرون. استخدام الطب التكميلي والبديل بين الأطفال المصابين بهذا الاضطراب طيف التوحد. J التوحد ديف Disord. 2007؛ 37: 628-636.
وونغ VC. استخدام الطب التكميلي والبديل (CAM) في اضطراب طيف التوحد (ASD): مقارنة بين الثقافة الصينية والغربية (جزء A). J التوحد ديف Disord. 2009؛ 39: 454-463.
معهد بحوث التوحد. تقييمات الأم من آثار behavorial التدخلات الطبية البيولوجية. ARI سنة النشر 34؛ فبراير 2008. http://www.autism.com/treatable/form34qr.htm. الوصول إلى 6 مايو 2009.
ليفي SE، مندل DS، Merhar S، وآخرون. استخدام الطب التكميلي والبديل بين الأطفال تشخيص مؤخرا مع اضطراب طيف التوحد. J ديف Behav Pediatr. 2003؛ 24: 418-423.
Golnik AE، أيرلندا M. الطب البديل التكميلي للأطفال المصابين بالتوحد: مسح الطبيب. J التوحد ديف Disord. 2009؛ 39: 996-1005.
Liptak GS، أورلاندو M، ينجلينج JT، وآخرون. الارتياح مع الرعاية الصحية الأولية التي تلقتها أسر الأطفال ذوي العاهات الخلقية. J Pediatr الرعاية الصحية. 2006؛ 20: 245-252.
كمبر KJ، أوكونور KG. توصيات أطباء الأطفال للالطبية (CAM) العلاجات التكميلية والبديلة. Ambul Pediatr. 2004؛ 4: 482-487.
مايرز SM، جونسون CP. إدارة الأطفال الذين يعانون من اضطرابات طيف التوحد. طب الأطفال. 2007؛ 120: 1162-1182.
Muskiet FA، Kemperman RF. حمض الفوليك وسلسلة طويلة من الأحماض الدهنية غير مشبع في المرض النفسي. J نوتر الكيميائية الحيوية. 2006؛ 17: 717-727.
Fernstrom دينار. يمكن أن المكملات الغذائية تعديل وظيفة الدماغ؟ صباحا J كلين نوتر. 2000؛ 71: 1669S-1675S.
لاخان SE، فييرا KF. العلاجات الغذائية لاضطرابات الصحة العقلية. نوتر J. 2008؛ 7: 2.
كارلتون RM، إينتي G، L بلوم، وآخرون. جرعات عقلانية من العناصر الغذائية لها تأثير طويل الأمد على صعوبات التعلم. Altern ذر الصحة ميد. 2000؛ 6: 85-91.
بينتون D، روبرتس G. تأثير الفيتامينات والمكملات المعدنية على معلومات استخباراتية لعينة من أطفال المدارس. انسيت. 1988؛ 1: 140-143.
SJ Osendarp، Baghurst KI، بريان J، وآخرون. تأثير التدخل المغذيات الدقيقة 12 مو على التعلم والذاكرة في سن المدرسة الأطفال تغذية جيدة ويتغذى بشكل هامشي: 2 موازاة ذلك، عشوائية، والدراسات التي تسيطر عليها وهمي في استراليا وإندونيسيا. صباحا J كلين نوتر. 2007؛ 86: 1082-1093.
هاسكل CF، Scholey AB، جاكسون السلطة الفلسطينية، وآخرون. الآثار المعرفية والمزاجية في الأطفال الأصحاء أثناء مكملات 12 أسبوعا مع متعدد الفيتامينات / المعادن. ر J نوتر. 2008؛ 100: 1086-1096.
MacLellan D، J تايلور، وتناول الخشب K. الأغذية والأداء الأكاديمي بين المراهقين. يمكن J حمية تطبيقي الدقة. 2008؛ 69: 141-144.
Schreck KA، وليامز K، سميث AF. مقارنة بين تناول السلوك بين الأطفال مع وبدون التوحد. J التوحد ديف Disord. 2004؛ 34: 433-438.
هرندون AC، DiGuiseppi C، جونسون SL، وآخرون. لا تختلف كمية التغذية بين الأطفال الذين يعانون من اضطرابات طيف التوحد والأطفال ذوي النمو النموذجي؟ J التوحد ديف Disord. 2009؛ 39: 212-222.
نانوغرام F، M بيرك، عميد O، وآخرون. الاكسدة في الاضطرابات النفسية: قاعدة الأدلة والآثار العلاجية. الباحث J Neuropsychopharmacol. 2008؛ 11: 851-876.
Tsaluchidu S، M Cocchi، TONELLO L، وآخرون. الأحماض الدهنية والاكسدة في الاضطرابات النفسية. BMC للطب النفسي. 2008 (8)؛ (ملحق 1): S5.
Yorbik O، Sayal A، C أكاي، وآخرون. التحقيق في الإنزيمات المضادة للأكسدة في الأطفال الذين يعانون من اضطراب التوحد. البروستاجلاندين Leukot الأحماض الدهنية إيزينت. 2002؛ 67: 341-343.
جيمس SJ، Melnyk S، Jernigan S، وآخرون. ترتبط endophenotype التمثيل الغذائي والأنماط الجينية ذات الصلة مع الاكسدة في الأطفال الذين يعانون من التوحد. صباحا J ميد جينيه B Neuropsychiatr جينيه. 2006؛ 141: 947-956.
جيمس SJ، كاتلر P، S Melnyk، وآخرون. المؤشرات الحيوية الأيضية لزيادة الاكسدة والقدرة مثيلة ضعف في الأطفال الذين يعانون من التوحد. صباحا J كلين نوتر. 2004؛ 80: 1611-1617.
تشوهان A، تشوهان V، بنى WT، وآخرون. الاكسدة في التوحد: زيادة بيروكسيد الدهون وانخفاض مستويات مصل سيرولوبلازمين وترانسفيرين-البروتينات المضادة للأكسدة. علوم الحياة. 2004؛ 75: 2539-2549.
تشوهان A، تشوهان V. مؤكسد الاجهاد في مرض التوحد. الفيزيولوجيا المرضية. 2006؛ 13: 171-181.
Sperner-Unterweger B. المناعية المسببات المرضية للاضطرابات النفسية الرئيسية: الأدلة والآثار العلاجية. المخدرات. 2005؛ 65: 1493-1520.
باردو CA، فارغاس DL، زيمرمان AW. الحصانة، دبق عصبي وneuroinflammation في التوحد. الباحث القس الطب النفسي. 2005؛ 17: 485-495.
فارغاس DL، Nascimbene C، C كريشنان، وآخرون. تفعيل دبقية وneuroinflammation في الدماغ من المرضى الذين يعانون من مرض التوحد. آن Neurol. 2005؛ 57: 67-81.
الأولمبيك MG، داولنغ T، باتل PB، وآخرون. ارتفاع عامل نخر الورم ألفا في السائل المخي الشوكي من الأطفال الذين يعانون من التوحد. Pediatr Neurol. 2007؛ 36: 361-365.
كونولي AM، شي MG، Pestronk A، وآخرون. الأجسام المضادة في الدم إلى الدماغ في لانداو كليفنر البديل، والتوحد، واضطرابات عصبية أخرى. J Pediatr. 1999؛ 134: 607-613.
كونولي AM، شي M، Streif EM، وآخرون. الدماغ تستمد عامل التغذية العصبية والأجسام المضادة لمستضدات العصبية في مصل الأطفال الذين يعانون من اضطرابات طيف التوحد، ومتلازمة لانداو كليفنر، والصرع. بيول الطب النفسي. 2006؛ 59: 354-363.
تورانت F، P أشووود، يوم R، وآخرون. الأمعاء الأمعاء الصغيرة مع الظهارية مفتش وتكملة ترسب في الأطفال الذين يعانون من التوحد التراجعي. مول الطب النفسي. 2002؛ 7: 375-382، 334.
Furlano RI، أنتوني A، يوم R، وآخرون. القولون CD8 وجاما دلتا تسلل خلايا T مع الضرر الظهارية في الأطفال الذين يعانون من التوحد. J Pediatr. 2001؛ 138: 366-372.
أشووود P، أنتوني A، AA بليسر، وآخرون. السكان الأمعاء لمفاوية في الأطفال الذين يعانون من التوحد الارتدادي: الدليل على نطاق واسع المخاطية الباثولوجيا المناعية. J كلين IMMUNOL. 2003؛ 23: 504-517.
Balzola F، دانييلا C، Repici A، وآخرون. التهاب الأمعاء التوحد: تأكيد مرض التهاب الأمعاء جديد في فوج الايطالية من المرضى. أمراض الجهاز الهضمي. 2005؛ 128: A303.
هورفاث K، باباديميتريو JC، Rabsztyn A، وآخرون. تشوهات الجهاز الهضمي في الأطفال الذين يعانون من اضطراب التوحد. J Pediatr. 1999؛ 135: 559-563.
Valicenti-ماكديرموت M، McVicar K، I رابين، وآخرون. تواتر الأعراض المعدية المعوية في الأطفال الذين يعانون من اضطرابات طيف التوحد وتكوين الجمعيات مع تاريخ عائلي من أمراض المناعة الذاتية. J ديف Behav Pediatr. 2006؛ 27: S128-S136.
هورفاث K، بيرمان JA. التوحد والأعراض المعدية المعوية. داء Gastroenterol التشيك 2002؛ 4: 251-258.
Finegold SM، Molitoris D، أغنية Y، وآخرون. الدراسات الدقيقة في الجهاز الهضمي في وقت متأخر من حدوث التوحد. كلين تعدى ديس. 2002؛ 35: S6-S16.
أغنية Y، ليو C، Finegold SM. في الوقت الحقيقي PCR الكميات على البكتيريا في البراز من الأطفال الذين يعانون من التوحد. تطبيق ورقة البيئى Microbiol. 2004؛ 70: 6459-6465.
Parracho HM، بينغهام MO، جيبسون GR، وآخرون. الاختلافات بين الدقيقة أمعاء الأطفال الذين يعانون من اضطرابات طيف التوحد والتي من الأطفال الأصحاء. J ميد Microbiol. 2005؛ 54: 987-991.
Jyonouchi H، L قنغ، روبي، وآخرون. تقييم وجود ارتباط بين الأعراض المعدية المعوية وإنتاج السيتوكينات ضد بروتينات غذائية شائعة عند الأطفال الذين يعانون من اضطرابات طيف التوحد. J Pediatr. 2005؛ 146: 605-610.
Buie TM. الارتداد المعدي المريئي عند الأطفال المصابين بالتوحد: كيف الأطفال الحاضر ويمكن للمرء أن يختبر هؤلاء الأطفال؟ J Pediatr Gastroenterol نوتر. 2005؛ 41: 505.
ليفي SE، هيمان SL. علاجات جديدة للاضطرابات طيف التوحد. منة تؤخر ديف Disabil بحوث القس 2005؛ 11: 131-142.
نير I، مئير D، N Zilber، وآخرون. تقرير موجز: الميلاتونين الساعة البيولوجية، وهرمون الغدة الدرقية، البرولاكتين، ومستويات الكورتيزول في الدم من الشباب يعانون من مرض التوحد. J التوحد ديف Disord. 1995؛ 25: 641-654.
Kulman G، يسوني P، روفيللي F، وآخرون. دليل على الصنوبرية hypofunction الغدد الصماء في الأطفال الذين يعانون من التوحد. العصبية Endocrinol بادئة رسالة. 2000؛ 21: 31-34.
Tordjman S، أندرسون GM، Pichard N، وآخرون. إفراز ليلية من 6 sulphatoxymelatonin في الأطفال والمراهقين الذين يعانون من اضطراب التوحد. بيول الطب النفسي. 2005؛ 57: 134-138.
Melke J، Goubran بطرس H، P عفيف، وآخرون. تركيب الميلاتونين غير طبيعي في اضطرابات طيف التوحد. مول الطب النفسي. 2008؛ 13: 90-98.
يناير JE، أودونيل ME. استخدام الميلاتونين في علاج اضطرابات النوم عند الأطفال. J بينيل الدقة. 1996؛ 21: 193-199.
هاياشي E. تأثير الميلاتونين على إيقاع النوم واليقظة: مذكرات النوم من الذكور الذين يعانون من التوحد. الطب النفسي كلين Neurosci. 2000؛ 54: 383-384.
Ishizaki A، Sugama M، تاكوشي N. [فائدة الميلاتونين للنوم التنموي والدراسات الاضطرابات العاطفية / سلوك الميلاتونين المحاكمة في 50 المرضى الذين يعانون من اضطرابات النمو] [باللغة اليابانية]. لا للHattatsu. 1999؛ 31: 428-437.
Paavonen EJ، نيمينن-فون يندت T، Vanhala R، وآخرون. فعالية الميلاتونين في علاج اضطرابات النوم عند الأطفال الذين يعانون من اضطراب اسبرجر. J الطفل Adolesc Psychopharmacol. 2003؛ 13: 83-95.
Giannotti F، Cortesi F، Cerquiglini A، وآخرون. دراسة المفتوح التسمية من تسيطر عليها الافراج عن الميلاتونين في علاج اضطرابات النوم لدى الأطفال المصابين بالتوحد. J التوحد ديف Disord. 2006؛ 36: 741-752.
أندرسون IM، Kaczmarska J، McGrew SG، وآخرون. الميلاتونين للأرق عند الأطفال الذين يعانون من اضطرابات طيف التوحد. J Neurol الطفل. 2008؛ 23: 482-485.
Wasdell MB، يناير JE، Bomben MM، وآخرون. A العشوائية، والمحاكمة التي تسيطر عليها وهمي الإفراج تسيطر العلاج الميلاتونين من متلازمة تأخر مرحلة النوم وضعف الصيانة النوم لدى الأطفال ذوي الإعاقة النمائية العصبية. J بينيل الدقة. 2008؛ 44: 57-64.
غارستانغ J، واليس M. العشوائية تسيطر محاكمة الميلاتونين للأطفال الذين يعانون من اضطرابات طيف التوحد ومشاكل في النوم. رعاية الطفل الصحة ديف. 2006؛ 32: 585-589.
Wirojanan J، Jacquemont S، R دياز، وآخرون. فعالية الميلاتونين لمشاكل النوم عند الأطفال الذين يعانون من التوحد، ومتلازمة X الهشة، أو التوحد ومتلازمة X الهشة. J كلين النوم ميد. 2009؛ 5: 145-150.
Filipek PA، Juranek J، نجوين MT، وآخرون. نقص الكارنيتين النسبي في التوحد. J التوحد ديف Disord. 2004؛ 34: 615-623.
Ellaway CJ، الخث J، K ويليامز، وآخرون. متوسطة الأجل محاكمة التسمية مفتوحة من L-كارنيتين في متلازمة ريت. الدماغ ديف. 2001؛ 23 ملحق 1: S85-S89.
Ellaway C، K ويليامز، ليونارد H، وآخرون. متلازمة ريت: العشوائية تسيطر محاكمة L-الكارنيتين. J Neurol الطفل. 1999؛ 14: 162-167.
تاني Y، Fernell E، واتانابي Y، وآخرون. النقص في المحتوى 6R-5،6،7،8-tetrahydrobiopterin في السائل النخاعي من المرضى الذين يعانون من التوحد. Neurosci بادئة رسالة. 1994؛ 181: 169-172.
كوموري H، Matsuishi T، S يامادا، وآخرون. بيوبتيرين السائل النخاعي والأيض الأمينات حيوية المنشأ أثناء العلاج عن طريق الفم R-THBP لمرض التوحد الطفولي. J التوحد ديف Disord. 1995؛ 25: 183-193.
Nagahata M، H Kazamaturi، Nuruse H، وآخرون. التقييم السريري من هيدروكلوريد apropterin (R-TH P) على التوحد الطفولي: دراسة تعاونية متعددة المراكز. في: ناروسي H، Ornitz EM، محرران. البيولوجيا العصبية من التوحد الطفولي. وقائع الندوة الدولية حول بيولوجيا الأعصاب من الرضع التوحد. 10-11 نوفمبر، 1990؛ طوكيو، اليابان. أمستردام: إلسفير العلوم المحدودة. 1992: 351-354.
Fernell E، واتانابي Y، I Adolfsson، وآخرون. الآثار المحتملة للعلاج tetrahydrobiopterin من كل ستة أطفال مع بيانات التصوير المقطعي الانبعاثات التوحد السريري وبوزيترون: دراسة تجريبية. ديف ميد Neurol الطفل. 1997؛ 39: 313-318.
Danfors T، فون Knorring AL، Hartvig P، وآخرون. Tetrahydrobiopterin في علاج الأطفال الذين يعانون من اضطراب التوحد: دراسة كروس التي تسيطر عليها وهمي مزدوجة التعمية. J كلين Psychopharmacol. 2005؛ 25: 485-489.
Nakane Y، ناروسي H، Takesada M، وآخرون. الاثر السريري لR-THBP على autis الطفلي

رافت ابراهيم
12-06-2015, 12:12 AM
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1755-5949.2010.00217.x/full
الكلمات الدالة:



الاكتئاب الشديد؛
النورادرينالين.
مركبات نورأدريني



الموجز


على الرغم من النورادرينالين قد تم الاعتراف بها باعتبارها واحدة من الناقلات العصبية الرئيسية في الفيزيولوجيا المرضية للاكتئاب شديد (MD)، ومركبات نورأدريني استخدمت أقل على نطاق واسع في الممارسة السريرية، مقارنة مع مثبطات امتصاص السيروتونين الانتقائية (اس اس اراي). تطوير أول انتقائية نورأدريني reuptake المانع (NRI)، Reboxetine، لم يتغير جوهريا في الدولة من الفن. بالإضافة إلى ذلك، اتومكيسيتين، وهو NRI النقي نسبيا تستخدم لعلاج ADHD، وقد أظهرت نتائج متباينة عندما تدار في زيادة لمواضيع الاكتئاب. من خلال البحث ميدلاين 2000-2010، توفر هذه المادة لمحة عامة محدثة من الجوانب السريرية والدوائية الرئيسية من الطبقات المضادة للاكتئاب ذلك، جزئيا أو بشكل انتقائي، والعمل على أنظمة نورأدريني. العمل نورأدريني يلعب تأثير سريري مهم في الطبقات المضادة للاكتئاب مختلفة، وهو ما أكدته فعالية مضادات الاكتئاب العمل المزدوج مثل مثبطات السيروتونين النورادرينالين امتصاص (اس اس اراي)، ونورأدريني والدوبامين reuptake المانع (وقد صنف) بوبروبيون، ومركبات أخرى (على سبيل المثال، ميانسيرين، ميرتازابين)، التي تعزز انتقال نورأدريني. بالإضافة إلى ذلك، العديد من ثلاثية الحلقات، مثل ديسيبرامين والنورتريبتيلين، يكون لها تأثير نورأدريني انتشارا. مثبطات أوكسيديز (MAOIs)، علاوة على ذلك، منع انهيار السيروتونين، النورادرينالين، الدوبامين وتزيد من توافر هذه الأمينات الأحادية. وهناك فئة جديدة من العقاقير المضادة للاكتئاب، وامتصاص ثلاثية مثبطات هي قيد التطوير في التصرف بشكل انتقائي على السيروتونين، النورادرينالين، والدوبامين. وأخيرا، وتأثير مضاد للاكتئاب من الكيوتيابين المهدئة، وأشار لعلاج الاكتئاب ثنائي القطب، ومن المرجح أن تكون ذات صلة إلى العمل نورأدريني من مستقلبه Norquetiapine. على الرغم من أن العمل نورأدريني النقي قد لا يكون كافيا للحصول على تأثير مضاد للاكتئاب كامل، والعمل pronoradrenergic يمثل عنصرا هاما لزيادة فعالية مضادات الاكتئاب العمل المختلطة. على وجه الخصوص، يبدو أن العمل نورأدريني لتكون ذات صلة إلى النشاط الحركي، والاهتمام، والإثارة.



المقدمة


ومن الثابت أن العديد من المركبات المضادة للاكتئاب مع ثبت الفعل الفعالية السريرية أيضا على مسارات نورأدريني. فرضية الكاتيكولامين من الاكتئاب الشديد (MD)، في الواقع، يشير النورادرينالين باعتبارها واحدة من الناقلات العصبية الرئيسية المشاركة في pathophisiology من اضطراب على أساس مختلف القضايا العصبية الحيوية والكيميائية العصبية [1،2]. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1755-5949.2010.00217.x/full&usg=ALkJrhhUZdj__XARIQiCzl-JToM1BtWUnA#b1) في الواقع، والآن الثابت أن الكاتيكولامينات (الدوبامين، النورادرينالين، والسيروتونين) [3،4] (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1755-5949.2010.00217.x/full&usg=ALkJrhhUZdj__XARIQiCzl-JToM1BtWUnA#b3) ليست هي العوامل الوحيدة المشاركة في الفيزيولوجيا المرضية لMD مع العديد من الناقلات العصبية الأخرى (على سبيل المثال، الصوديوم، حامض جاما-الغاما [GABA]) [5،6]، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1755-5949.2010.00217.x/full&usg=ALkJrhhUZdj__XARIQiCzl-JToM1BtWUnA#b5) وأنظمة مختلفة (على سبيل المثال، neuroimmune، محور الغدة النخامية، رسل الثانية، المرونة العصبية غيرت [7-10]) (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1755-5949.2010.00217.x/full&usg=ALkJrhhUZdj__XARIQiCzl-JToM1BtWUnA#b7) يلعب أيضا دورا هاما [11،12]. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1755-5949.2010.00217.x/full&usg=ALkJrhhUZdj__XARIQiCzl-JToM1BtWUnA#b11) فيما يتعلق بنظم العصبي المركزي، وعلاوة على ذلك، يعتقد الآن أن التعديلات ترتبط مع سلوكيات معينة وأبعاد الأعراض بدلا من مباشرة مع MD [13]. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1755-5949.2010.00217.x/full&usg=ALkJrhhUZdj__XARIQiCzl-JToM1BtWUnA#b13) على سبيل المثال، فقد أشارت البحوث في الحقل الذي تشوهات في نقل السيروتونين ترتبط مع الاندفاع والعدوانية، والسلوكيات حريصة [14 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1755-5949.2010.00217.x/full&usg=ALkJrhhUZdj__XARIQiCzl-JToM1BtWUnA#b14) - 16]، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1755-5949.2010.00217.x/full&usg=ALkJrhhUZdj__XARIQiCzl-JToM1BtWUnA#b16) في حين أن تركيزات نورأدريني مختلفة مع النشاط الحركي، والاهتمام، والإثارة [15،17]. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1755-5949.2010.00217.x/full&usg=ALkJrhhUZdj__XARIQiCzl-JToM1BtWUnA#b15) لذلك، في استعراض عمل نورأدريني من مضادات الاكتئاب المتاحة حاليا وتلخيص القواعد nauroanatomic، الكيميائية العصبية، والدوائية الرئيسية للانتقال نورأدريني، فإنه من المفيد أن نشدد على أن الآثار في هذه الأنظمة لا ترتبط تحديدا مع تأثير مضاد للاكتئاب، ولكن أكثر بشكل صحيح، ل إجراءات محددة على الأبعاد السلوكية ومجموعات من الأعراض.

التشريح العصبي لنقل نورأدريني

وتقع دوائر الدماغ نورأدريني الرئيسية في coeruleus مكان، والذي يتألف من مجموعة كبيرة من الخلايا العصبية نورأدريني في المادة الرمادية حول البطينات الدماغية والمحيطة بالمسال، وربط قشرة الدماغ، المخيخ، وجذع الدماغ. وcoeruleus موضع تشارك أساسا في الاستجابة لظروف خارجية واليقظة، وتوفير مسارات تنازلي إلى الحبل الشوكي والتصميم في جميع أنحاء الجهاز الحوفي والدماغ البيني بالإضافة إلى القشرة [18،19]. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1755-5949.2010.00217.x/full&usg=ALkJrhhUZdj__XARIQiCzl-JToM1BtWUnA#b18) تقع الخلايا العصبية نورأدريني أخرى عادة ما تكون في النخاع وبونس، لربط النواة غامضة، نواة الجهاز الانفرادي، والظهرية السيارات مبهمية النواة. مسارات نورأدريني تتفاعل مع العديد من أنظمة النواقل العصبية الأخرى. على سبيل المثال، من المفترض أن تشارك في الفيزيولوجيا المرضية لاضطرابات المزاج خلايا نورأدريني مثيرة من التمثيل coeruleus مكان على مستقبلات المسكارينية [نظم gabaergic والكوليني 20]. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1755-5949.2010.00217.x/full&usg=ALkJrhhUZdj__XARIQiCzl-JToM1BtWUnA#b20) بالإضافة إلى ذلك، نظم نورأدريني وهرمون السيروتونين تتداخل على عدة مستويات، وهي بعيدة أن تكون مستقلة، سواء توزع على المناطق القشرية واسعة [21]. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1755-5949.2010.00217.x/full&usg=ALkJrhhUZdj__XARIQiCzl-JToM1BtWUnA#b21) في الواقع، يبدو أن الخلايا العصبية السيروتونين لإظهار مستقبلات نورأدريني والعكس بالعكس، وهناك ثابت عبر الحديث من الرسل هم ثاني [22]. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1755-5949.2010.00217.x/full&usg=ALkJrhhUZdj__XARIQiCzl-JToM1BtWUnA#b22)


الكيمياء الحيوية

النورادرينالين هو cathecholamine مع دور الهرموني يزيد من تحلل الغليكوجين ومعدل ضربات القلب، وتدفق الدم: هذه الإجراءات تؤدي على حدوث حالة استنفار العالمية في الاستجابة للضغط النفسي. يتم تصنيعه النورادرينالين في النخاع الكظرية بدءا من التيروزين aminoacid التي oxidated إلى diidroxiphenilalanine أو L-دوبا. ثم يتم decarboxylated L-دوبا إلى دوبامين والنهائي β-oxydation تحويل الدوبامين إلى النورادرينالين. يتم تحريرها النورادرينالين في الدم ملزمة لنقل النورادرينالين (NAT). NAT هو بروتين تعتمد على الصوديوم الذي يحمل النورادرينالين والدوبامين من المشبك إلى العصارة الخلوية، والتي من غيرها من شركات النقل مونوامين vescicolar القاء الحجز على أحاديات الأمين اثنين الى الحويصلات للتخزين في وقت لاحق والافراج عنهم. النورادرينالين ديه عدة مستقبلات التي يمكن تقسيمها إلى أربعة أنواع (2 ألفا وبيتا 2)، ومعظمهم من استخدام نظام رسول الثاني adenylcyclase، وخاصة في الجهاز العصبي المركزي (CNS). عادة، تتحلل النورادرينالين إلى نورميتانيفرين، حمض 3،4-Dihydroxymandelic، وحامض 3-ميثوكسي-4-hydroxymandelic، 3-ميثوكسي-4-hydroxyphenylethylene غليكول، وادرينالين [21،22]. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1755-5949.2010.00217.x/full&usg=ALkJrhhUZdj__XARIQiCzl-JToM1BtWUnA#b21)


السلوكية الاقتران نظم نورأدريني

كما ذكر سابقا، ويبدو أن انتقال نورأدريني إلى الترابط وخاصة مع الاهتمام، والإثارة، والسيارات، والنشاط المعرفي [15،17]. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1755-5949.2010.00217.x/full&usg=ALkJrhhUZdj__XARIQiCzl-JToM1BtWUnA#b15) ويشارك مسارات نورأدريني في وظائف عاطفية مختلفة، وتوسط الاستجابة للضغط النفسي للمؤثرات مخيفة. على سبيل المثال، تم المتعلقة أعراض الحزينة والقلق المتفشي أثناء نوبات اكتئاب غير نمطية لنظام نورأدريني [23]. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1755-5949.2010.00217.x/full&usg=ALkJrhhUZdj__XARIQiCzl-JToM1BtWUnA#b23) من جهة، التقاء في الأدلة يشير إلى أن زيادة انتقال نورأدريني قد لم تقلل ضعف التركيز، واللامبالاة، وأعراض الاكتئاب [24]. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1755-5949.2010.00217.x/full&usg=ALkJrhhUZdj__XARIQiCzl-JToM1BtWUnA#b24) من ناحية أخرى، بزيادة قدرها مستويات نورأدريني قد يؤدي إلى حالة سلوكية من الإثارة، وزيادة اليقظة، والإدراك، والتعلم، والنوم ديسريغولاتيون [25]. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1755-5949.2010.00217.x/full&usg=ALkJrhhUZdj__XARIQiCzl-JToM1BtWUnA#b25) الاتصالات إلى الغدد الصماء وأنظمة القلب والأوعية الدموية، عبر ما تحت المهاد، قد يكون متورطا في التسبب في القلق، بوساطة تفعيل السمبتاوي [26-27]. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1755-5949.2010.00217.x/full&usg=ALkJrhhUZdj__XARIQiCzl-JToM1BtWUnA#b26) أعراض القلق من خلال مسارات محددة نورأدريني قد يبادر أو تفاقم الأعراض الاكتئابية [28]. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1755-5949.2010.00217.x/full&usg=ALkJrhhUZdj__XARIQiCzl-JToM1BtWUnA#b28) وقد أظهرت العديد من الدراسات أن نقل نورأدريني يزداد بشكل ملحوظ عندما يتم تقديم محفزات جديدة، وبالتالي، يبدو النورادرينالين أن تلعب دورا هاما في السيطرة على اضطرابات في وظائف الخضري المرتبطة العاطفية، والقلق، والاضطرابات المعرفية [28]. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1755-5949.2010.00217.x/full&usg=ALkJrhhUZdj__XARIQiCzl-JToM1BtWUnA#b28) نقص النورادرينالين، وخاصة في تلك الممرات التي تربط coeruleus مكان مع الجهاز الحوفي، قد يقلل من التركيز وتؤثر الذاكرة العاملة، ويسبب التخلف النفسي، مما أدى إلى اللامبالاة والاكتئاب [25]. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1755-5949.2010.00217.x/full&usg=ALkJrhhUZdj__XARIQiCzl-JToM1BtWUnA#b25)

ككل، يرتبط السلوكية للانتقال نورأدريني هي ذات الصلة ولا سيما إلى النشاط الحركي، والاهتمام، والإثارة، والعمليات المعرفية. انخفاض في هذه السلوكيات، وذلك بسبب انتقال نورأدريني تغير، ليست محددة من MD ويمكن العثور عليها أيضا في اضطرابات القلق، واضطرابات السيطرة على الانفعالات، نقص الانتباه وفرط الحركة واضطراب (ADHD)، الخ.


مضادات الاكتئاب والمركبات العقلية الأخرى التي تعمل على أنظمة نورأدريني

فئات مختلفة من المركبات يمكن أن تعزز النشاط نورأدريني، التي تعمل أساسا على تثبيط امتصاص النقل (الجدولين 1 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1755-5949.2010.00217.x/full&usg=ALkJrhhUZdj__XARIQiCzl-JToM1BtWUnA#t1) و 2). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1755-5949.2010.00217.x/full&usg=ALkJrhhUZdj__XARIQiCzl-JToM1BtWUnA#t2) وتشمل هذه بعض مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات (مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات) مثل ديسيبرامين وNortryptiline، أو نقية نسبيا مثبطات امتصاص النورادرينالين (الهنود غير المقيمين) مثل Reboxetine واتومكيسيتين. بالإضافة إلى ذلك، السيروتونين والنورادرينالين مثبطات امتصاص (اس اس اراي)، النورادرينالين ومثبطات امتصاص الدوبامين (NDRIs)، نورأدريني ومضادات الاكتئاب هرمون السيروتونين محددة (NaSSAs)، وفي الآونة الأخيرة، الطبقة رواية من مثبطات امتصاص ثلاثية (تريس)، قيد التطوير لكبح بشكل انتقائي على امتصاص من أحاديات الأمين الثلاثة الرئيسية، يمكن أن تعزز نقل نورأدريني. وأخيرا، monoaminoxidase مثبطات (MAO-IS) لا تزال تمثل خيارا علاجيا في MD، بناء على الأمينات الاحيائية الرئيسية الثلاث ولكن مع وجود نمط انخفاض الانتقائية المحاسبة عن الآثار السلبية الكبرى. حتى بعض مضادات الذهان غير التقليدية، مثل الكيوتيابين، ومستقلبه Norquetiapine على وجه الخصوص، تعمل على نظام نورأدريني ربط NAT. مركبات أخرى هي القادرة على تثبيط إنزيمات تعطيل النورادرينالين في الشق متشابك مثل Tropolone، والكاتيكول-O-ميثيل ترانسفيراز (COMT) مانع [29]. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1755-5949.2010.00217.x/full&usg=ALkJrhhUZdj__XARIQiCzl-JToM1BtWUnA#b29) الفينتولامين وهو مركب يستخدم لحالات الطوارئ ارتفاع ضغط الدم، ومن المعروف أن تكون مستقبلات مانع ألفا، في حين الكلونيدين، وتستخدم لعلاج الصداع النصفي وارتفاع ضغط الدم، وعدم انتظام دقات القلب، يمكن أن تحفز نفس مواقع مستقبلات. وأخيرا، تشارك الأمفيتامينات في الإفراج عن النورادرينالين في النهايات العصبية [30]. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1755-5949.2010.00217.x/full&usg=ALkJrhhUZdj__XARIQiCzl-JToM1BtWUnA#b30)

الجدول 1. مجموعة الجرعة، والمؤشرات السريرية، والجانب الرئيسي آثار المركبات العقلية مع العمل نورأدريني جزيء الجرعة المعيارية (ملغ / يوم) الاستخدامات السريرية المشتركة آثار جانبية كبيرة ثلاثية الحلقات مع العمل نورأدريني انتشارا ديسيبرامين النورتريبتيلين أميتريبتيلين 100-200 50-150 75-150 اضطراب اكتئابي ولا سيما مع أعراض عصبي إنباتي، اضطراب القلق العام واضطراب ما بعد الصدمة تثبيط استثارة عضلة القلب، انخفاض ضغط الدم الشرياني، والآثار الجانبية الكولين المركزية والطرفية مونو أمين أوكسيديز مثبطات (MAO-I) موكلوبميد 300-600 الخوف من الأماكن المكشوفة أو القلق الاجتماعي، ومرض باركنسون، والاكتئاب ومقاومة، والقلق النعاس، والدوخة، وزيادة حساسية الشمس، أو عدم وضوح الرؤية. اضطراب في المعدة، وفقدان الشهية، والهزات، والتهيج، والأرق، وبيغ، وصداع شديد، وسرعة دقات القلب أو عدم انتظام، الطفح الجلدي، والحمى، اصفرار العينين أو الجلد مثبطات امتصاص نورأدريني (الهنود غير المقيمين) Reboxetine 12/08 اضطراب اكتئابي، والاكتئاب الموسمي، والاهتمام العجز / اضطراب فرط النشاط، اضطرابات القلق (اضطراب القلق العام) والشره المرضي، والعجز الجنسي (الاضطراب الجنسي ipoactive)، والفصام ويرجع ذلك أساسا إلى خصائص مضادات الكولين: جفاف الفم، والإمساك، والصداع، النعاس، والدوخة، والتعرق، واحتباس البول، والأرق اتومكيسيتين 40-100 نقص الانتباه / فرط النشاط آلام في البطن، وفقدان الشهية، والغثيان، والقيء مثبطات امتصاص السيروتونين النورادرينالين (اس اس اراي) الفينلافاكسين Desvenlafaxine 75-375 50-100 اضطراب والقلق والاضطرابات الاكتئابية الكبرى (اضطراب القلق الاجتماعي، واضطراب القلق العام واضطراب ما بعد الصدمة، اضطراب الهلع، واضطراب الوسواس القهري) الغثيان، والإسهال، جفاف الفم، والدوخة، ونعاس، والتعب، والأرق، والعجز الجنسي تناولوها 60-120 اضطراب اكتئابي، اضطراب القلق العام (بالإضافة إلى مؤشرات nonpsychiatric كما الطرفية ألم الاعتلال العصبي السكري والضغط الإناث سلس البول) الغثيان، وجفاف الفم، والصداع، والإمساك، والدوخة، والتعب Milnacipran 100-200 اضطراب والقلق واضطرابات الاكتئابية الرئيسية؛ مؤشرات nonpsychiatric مثل الألم العضلي الليفي العصبية، والغثيان، والإمساك، والتعرق والدوار مثبطات امتصاص النورادرينالين، الدوبامين (NDRIs) بوبروبيون 150-300 اضطراب اكتئابي مع ميزات الحزينة أو فرط النوم والتعب، واستراتيجيات الاكتئاب وزيادة الموسمية. الإقلاع عن التدخين مصادرة وارتفاع ضغط الدم، والأرق، والتعرق، والقلق، وسمية الكبد نورأدريني ومضادات الاكتئاب هرمون السيروتونين محددة (NaSSA) ميرتازابين 15-45 الاضطرابات الاكتئابية الرئيسية بشكل خاص للمرضى في منتصف العمر وكبار السن، واضطرابات القلق (الوسواس القهري) المفاضلة اضطراب جسدي النعاس، والتخدير، وزيادة الشهية وزيادة الوزن Mianserine 30-90 الاكتئاب المرتبطة القلق والانفعالات، ولا سيما في الحالات التي يتم فيها طلب التخدير نعاس، والتعب مثبطات امتصاص ثلاثية Brasofensine، Dichloropane، Diclofensine، Indatraline، Tesofensine في الدراسة الاكتئاب الشديد، على دراسة لحالة عصبية مثل مرض باركنسون ومرض الزهايمر، والألم المزمن، والسمنة، وإدمان الكحول، وإدمان الكوكايين في الدراسة مضادات الذهان غير التقليدية كيوتيابين 300-800 الاضطراب الثنائي القطب، الفصام، وخارج التسمية: الوسواس القهري، اضطراب ما بعد الصدمة، متلازمة تململ الساقين، ومرض التوحد، وإدمان الكحول، متلازمة توريت، اضطرابات النوم التخدير، وعدم انتظام دقات القلب، خلل الحركة المتأخر، المتلازمة الخبيثة للذهان
الجدول 2. الانجذاب لنقل نورادرينالين (NET) لبعض المركبات pronoradrenergic مجمعات سكنية تقارب لNET

TCA، مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات. SNRI، السيروتونين النورادرينالين reuptake المانع. الهنود غير المقيمين، نورادرينالين reuptake المانع.



اتومكيسيتين (NRI) ++++ Nortriptiline (TCA) ++++ تناولوها (SNRI) +++ Amitriptiline (TCA) +++ Norquetiapine (المستقلب من الكيوتيابين) +++ الفينلافاكسين (SNRI) ++ كيوتيابين (شاذة المضادة للذهان) -


الهدف من الدراسة


وتهدف هذه المادة إلى توفير نظرة شاملة ومحدثة فيما يتعلق العمل نورأدريني من مضادات الاكتئاب المتاحة حاليا، مع التركيز على آليات الدوائية العمل الرئيسية، الدوائية والخصائص الدوائية، والمؤشرات السريرية.


المواد والطرق


وقد تم تحديد مواد لإدراجها إجراء بحث الأدب في PubMed يشير، على وجه الخصوص، لالسنوات ال 10 الماضية (من يناير 2000 إلى يونيو 2010). تم البحث على النحو التالي قبل اثنين من المراجعين المستقلين: "النورادرينالين"، "مثبطات امتصاص النورادرينالين" (الهنود غير المقيمين)، "مضادات الاكتئاب نورأدريني"، "مضادات الاكتئاب العمل المزدوج"، "مثبطات امتصاص السيروتونين النورادرينالين" (اس اس اراي)، "مثبطات إعادة امتصاص الدوبامين النورادرينالين" (NDRIs)، و "تريس". أخذت الأبحاث المنشورة باللغة الإنجليزية فقط بعين الاعتبار. لغرض الدراسة، وتركز الاهتمام بشكل خاص على -analyses الفوقية، والدراسات التي تسيطر عليها وهمي، المراجعات المنهجية، والمبادئ التوجيهية للعلاج الدولية.


النتائج


وقد تم تحديد أكثر من 150 مقالة وتم فحص الفئات التالية من مضادات الاكتئاب والمركبات ذات الصلة بعناية: ثلاثية الحلقات مع النشاط نورأدريني بارز (أي Nortryptiline وديسيبرامين)، MAO-هو، الهنود غير المقيمين (Reboxetine واتومكيسيتين)، اس اس اراي (فينلافاكسين وDesmetylvenlafaxine، تناولوها وMilnacipran)، وقد صنف (بوبروبيون)، NASSAs (ميرتازابين وميانسيرين)، وتريس. كما تم استعراض الكيوتيابين المهدئة لفترة وجيزة. هنا، كل فئة محددة مع المركبات ذات الصلة يتم فحص تلخيص معالمه الدوائية الرئيسية والنشاط السريري.


ثلاثية الحلقات مع السائدة نورأدريني آخر


ديسيبرامين والنورتريبتيلين هي مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات مع النشاط السائد على النظام نورأدريني.

عندما يخضع أميتريبتيلين الأيض المؤكسدة في سلسلة الجانب، يتم إنتاج النورتريبتيلين أمين ثانوي [31]. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1755-5949.2010.00217.x/full&usg=ALkJrhhUZdj__XARIQiCzl-JToM1BtWUnA#b31) نورتريبتيلين له 100 مرة تقارب العالي للNAT من أجل نقل السيروتونين [32]. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1755-5949.2010.00217.x/full&usg=ALkJrhhUZdj__XARIQiCzl-JToM1BtWUnA#b32) في حين أميتريبتيلين هو واحد من مضادات الاكتئاب أكثر الكولين، ديسيبرامين، وهو المستقلب النشط للإميبرامين، هو أقل ثلاثية الحلقات المضادة للكولين [33]. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1755-5949.2010.00217.x/full&usg=ALkJrhhUZdj__XARIQiCzl-JToM1BtWUnA#b33)

كلا النورتريبتيلين وديسيبرامين استخدمت على نطاق واسع في المرضى الذين يعانون من الاكتئاب واضطرابات القلق، مع فعالية مختلفة. في دراسة مثيرة للاهتمام تحليل الشخصية من عمل ديسيبرامين مقابل SSRI الباروكستين في قدامى المحاربين في المستشفى، كان ديسيبرامين أكثر فعالية في الحد من تخلف حركي والعداء في حين الباروكستين تحسن في البداية القلق والعداء [34]. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1755-5949.2010.00217.x/full&usg=ALkJrhhUZdj__XARIQiCzl-JToM1BtWUnA#b34) وفي الآونة الأخيرة، في محاكمة متعددة المراكز (الجينوم القائم العلاجية أدوية لدراسة الاكتئاب)، تم علاج 811 البالغين الذين يعانون من معتدلة إلى شديدة من الاكتئاب أحادي القطب مع جرعات مرنة من إسيتالوبرام أو النورتريبتيلين لمدة 12 أسبوعا. وأظهرت النتائج عدم وجود فرق بين المركبين من حيث الفعالية. ومع ذلك، والمزاج وأعراض معرفية تحسنت أكثر مع إسيتالوبرام من مع النورتريبتيلين، في حين أن أعراض عصبي إنباتي تحسنت أكثر مع النورتريبتيلين [32]. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1755-5949.2010.00217.x/full&usg=ALkJrhhUZdj__XARIQiCzl-JToM1BtWUnA#b32)

على أساس عدة تجارب صغيرة في علاج الاكتئاب ثنائي القطب الحادة، إميبرامين وديسيبرامين أدى بالمثل أو أقل فعال من لا رجعة فيه اانتقائي MAO-هو، اس اس اراي (أي فلوكستين والباروكستين)، وبوبروبيون [35]. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1755-5949.2010.00217.x/full&usg=ALkJrhhUZdj__XARIQiCzl-JToM1BtWUnA#b35) ومع ذلك، فقد ارتبط استخدام ثلاثية الحلقات في الاضطراب الثنائي القطب مع أكثر عرضة للاكتئاب الناجم عن هوس [36]. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1755-5949.2010.00217.x/full&usg=ALkJrhhUZdj__XARIQiCzl-JToM1BtWUnA#b36) عند استخدامها في المرضى الذين يعانون من اضطراب القلق المعمم (GAD) والاكتئاب poststroke، أظهرت النورتريبتيلين تأثير أكبر من العلاج الوهمي [37]. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1755-5949.2010.00217.x/full&usg=ALkJrhhUZdj__XARIQiCzl-JToM1BtWUnA#b37) وفيما يتعلق علاج اضطراب الوسواس القهري (OCD)، تم العثور على مركبات مع النشاط نورأدريني السائد أن تكون أقل فعالية من الأدوية مع العمل proserotonergic، ويجري تثبيط امتصاص السيروتونين شرط أساسي لالأدوية الفعالة في الوسواس القهري [38]. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1755-5949.2010.00217.x/full&usg=ALkJrhhUZdj__XARIQiCzl-JToM1BtWUnA#b38) وقد أثبتت ثلاثية الحلقات مستويات عالية من الفاعلية في علاج اضطرابات المزاج، ويجري بالتأكيد ليست أقل فعالية من مضادات الاكتئاب من الجيل الثاني [33]. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1755-5949.2010.00217.x/full&usg=ALkJrhhUZdj__XARIQiCzl-JToM1BtWUnA#b33) على وجه الخصوص، بين ثلاثية الحلقات، والأمينات الثانوية مثل ديسيبرامين والنورتريبتيلين لها آثار جانبية أقل مقارنة مع الأمينات الثلاثية (على سبيل المثال، أميتريبتيلين، إميبرامين) [35]. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1755-5949.2010.00217.x/full&usg=ALkJrhhUZdj__XARIQiCzl-JToM1BtWUnA#b35) ومع ذلك، يتم تأسيس جيدا السمية المحتملة للمركبات ثلاثية الحلقات، ويتكون من تثبيط استثارة عضلة القلب، انخفاض ضغط الدم الشرياني، ومضادة للآثار المركزية والطرفية. كونها مضادات الاكتئاب من الجيل الثاني يحتمل أن تكون أقل سمية وأكثر تحملا من ثلاثية الحلقات، ويفضل على أنها علاج الخيار الأول في كل من القلق والاكتئاب [39]. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1755-5949.2010.00217.x/full&usg=ALkJrhhUZdj__XARIQiCzl-JToM1BtWUnA#b39)


مثبطات أوكسيديز


مثبطات أوكسيديز (MAOIs) التصرف عن طريق تثبيط نشاط انزيم مونوامين أوكسيديز، وبالتالي منع انهيار الناقلات العصبية مونوامين وزيادة مخازن المتاحة. اثنين إيسفورمس متميزة من أوكسيديز موجودة: MAO-A وMAO-B. السابق deaminates تفضيلي السيروتونين، الميلاتونين، ادرينالين، والنورادرينالين، في حين أن هذا الأخير deaminates تفضيلي phenylethylamine وتتبع الأمينات. وdeaminated الدوبامين بالتساوي كلا النوعين. MAOIs تختلف من الانتقائية لمستقبلات MAO. من حيث الفعالية السريرية، metanalyses مع عينات نية إلى علاج وكشفت آثار مماثلة عموما لMAOIs مثل فينيلزين، إيزوكربوكسازيد، وترانيلسيبرومين. بالإضافة إلى ذلك، على حد سواء فينيلزين وترانيلسيبرومين يبدو أن يكون أكثر فعالية من ثلاثية الحلقات في العيادات الخارجية الاكتئاب مع ميزات شاذة. MAOIs أيضا علاجات فعالة للمرضى الخارجيين الذين فشلوا في الرد على مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات [40]. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1755-5949.2010.00217.x/full&usg=ALkJrhhUZdj__XARIQiCzl-JToM1BtWUnA#b40) على الرغم من فعاليتها في MD وبعض اضطرابات القلق (على سبيل المثال، اضطراب القلق الاجتماعي) [41]، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1755-5949.2010.00217.x/full&usg=ALkJrhhUZdj__XARIQiCzl-JToM1BtWUnA#b41) قد تكون قضايا التحمل مزعجة. MAOIs، في الواقع، تتفاعل مع بعض الأطعمة والمشروبات الكحولية، وبعض الأدوية، لإنتاج رد فعل حاد والتي غالبا ما لا تظهر لعدة ساعات بعد تناول الدواء ويمكن أن تتضمن زيادة خطيرة في ضغط الدم، وكذلك الصداع والغثيان والقيء وعدم انتظام دقات القلب، والمضبوطات، والسكتة الدماغية، وغيبوبة.


Noradrenenaline امتصاص المانعون


Reboxetine

Reboxetine يتصرف ربط NAT ومنع امتصاص النورادرينالين من خارج الخلية إلى المحطات، مع تقارب منخفضة لنقل أو مستقبلات [أخرى 42]. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1755-5949.2010.00217.x/full&usg=ALkJrhhUZdj__XARIQiCzl-JToM1BtWUnA#b42) في الواقع، Reboxetine هو مركب مزيج من اثنين من أصل أربعة الفراغية ممكن من نفس الجزيء مع العمل العلاجي. فمن بيولوجيا معظمها (حوالي 95٪) مع نصف عمر 13 ح [43]. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1755-5949.2010.00217.x/full&usg=ALkJrhhUZdj__XARIQiCzl-JToM1BtWUnA#b43) Reboxetine "الأيض في الكبد بشكل رئيسي، وينطوي CYP3A4: تفرز عناصره الرئيسية مع البول [44]. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1755-5949.2010.00217.x/full&usg=ALkJrhhUZdj__XARIQiCzl-JToM1BtWUnA#b44) عادة ما تميل كل من فشل كلوي وكبدي تختلف ينبغي النظر نصف الحياة والدم مستويات Reboxetine 'حين البت في جرعة البداية [43]. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1755-5949.2010.00217.x/full&usg=ALkJrhhUZdj__XARIQiCzl-JToM1BtWUnA#b43) حتى الآن، الدراسات، على مستويات البلازما Reboxetine غير متوفرة ولكن يمكن أن تكون ذات فائدة في تقييم مجموعة علاجية آمنة. يوفر الاتحاد العالمي لجمعيات الطب النفسي البيولوجي (WFSBP) المبادئ التوجيهية حول الجرعة، والتوصية جرعة البداية بين 4-8 ملغ يوميا في كبار السن، و8-12 ملغ يوميا في جرعة قياسية. مع الاحترام لعمل المضادة للاكتئاب للجزيء في الاكتئاب أحادي القطب، وجدت تحليلها. الفوقية الأخيرة Reboxetine أقل فعالية من غيرها من مضادات الاكتئاب من الجيل الجديد [45]. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1755-5949.2010.00217.x/full&usg=ALkJrhhUZdj__XARIQiCzl-JToM1BtWUnA#b45) ومع ذلك، فقد Reboxetine استخدامها بشكل فعال لعلاج الاضطرابات النفسية المختلفة إلى جانب MD مثل الاكتئاب الموسمي، ADHD، GAD، الشره المرضي، اضطراب الجنسي قاصر النشاط، وحتى انفصام الشخصية [46]. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1755-5949.2010.00217.x/full&usg=ALkJrhhUZdj__XARIQiCzl-JToM1BtWUnA#b46) بالإضافة إلى ذلك، كما خارج التسمية، وقد أجريت دراسات سريرية مع Reboxetine لعلاج fibromialgia وألم الاعتلال العصبي [47]. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1755-5949.2010.00217.x/full&usg=ALkJrhhUZdj__XARIQiCzl-JToM1BtWUnA#b47)

وفيما يتعلق الاضطرابات العاطفية الموسمية، وجدت دراسة حديثة مقارنة إسيتالوبرام إلى Reboxetine أن معدلات الاستجابة ومغفرة كانت لا تختلف كثيرا في مجموعات العلاج اثنين. وقت بداية، ومع ذلك، كان أقصر مع Reboxetine، في حين أظهرت إسيتالوبرام آثار جانبية أقل [48]. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1755-5949.2010.00217.x/full&usg=ALkJrhhUZdj__XARIQiCzl-JToM1BtWUnA#b48) قد يكون Reboxetine مفيدة أيضا لاستراتيجيات زيادة لاس اس اراي، وفي هذا المنظور، يمكن مقارنة فعاليتها في اس اس اراي [49]. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1755-5949.2010.00217.x/full&usg=ALkJrhhUZdj__XARIQiCzl-JToM1BtWUnA#b49) الآثار الجانبية الشائعة لReboxetine تتفق مع خصائصه المضادة للكولين وتشمل جفاف الفم، والإمساك، والصداع، النعاس، والدوخة، والتعرق، والأرق [50]. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1755-5949.2010.00217.x/full&usg=ALkJrhhUZdj__XARIQiCzl-JToM1BtWUnA#b50) ومع ذلك، حيث أن معظم مضادات الاكتئاب من الجيل الثالث، Reboxetine عادة جيد التحمل أو على أي حال أفضل من tollerated MAO-IS و ثلاثية الحلقات، مع انخفاض معدل انقطاع [51]. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1755-5949.2010.00217.x/full&usg=ALkJrhhUZdj__XARIQiCzl-JToM1BtWUnA#b51) ويمكن الاطلاع على السلامة في جرعة زائدة من بعض البيانات.


اتومكيسيتين

اتومكيسيتين هو NRI انتقائية مع وجود تقارب طفيف للنقل العصبي الأخرى ومستقبلات [52]. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1755-5949.2010.00217.x/full&usg=ALkJrhhUZdj__XARIQiCzl-JToM1BtWUnA#b52) اتومكيسيتين يعمل على الغشاء قبل المشبكي من خلال إعاقة إعادة امتصاص النورادرينالين مضخة: في هذه الطريقة، زيادة توافر نتائج النورادرينالين intrasynaptic [53]. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1755-5949.2010.00217.x/full&usg=ALkJrhhUZdj__XARIQiCzl-JToM1BtWUnA#b53) لا هو المسمى اتومكيسيتين بمثابة منبه ومؤشر الرئيسي هو علاج ADHD [54]. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1755-5949.2010.00217.x/full&usg=ALkJrhhUZdj__XARIQiCzl-JToM1BtWUnA#b54)

يتم استقلاب اتومكيسيتين من قبل السيتوكروم P450 2D6 وإزالة أنواع أخرى من المخدرات استقلاب من الانزيمات CYP لا يتأثر اتومكيسيتين [55]. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1755-5949.2010.00217.x/full&usg=ALkJrhhUZdj__XARIQiCzl-JToM1BtWUnA#b55) وقد تم التحقيق في علاج الاكتئاب. ومع ذلك، فإن عدم وجود تأثير كبير مقارنة مع الدواء الوهمي لا يسمح للجزيء إلى أن تتم الموافقة لعلاج MD. ومع ذلك، هناك بعض الأدلة مؤخرا أن اتومكيسيتين قد يكون فعالا في علاج ADHD يعانون من الاكتئاب المرضية لدى المراهقين [56] (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1755-5949.2010.00217.x/full&usg=ALkJrhhUZdj__XARIQiCzl-JToM1BtWUnA#b56) وتكون استراتيجية زيادة ممكنة للمرضى المقاوم للعلاج [57]. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1755-5949.2010.00217.x/full&usg=ALkJrhhUZdj__XARIQiCzl-JToM1BtWUnA#b57) من حيث التحمل، آلام في البطن، وفقدان الشهية، والغثيان، والقيء هي الآثار الجانبية الأكثر شيوعا ذكرت من قبل المرضى الذين يعانون من ADHD على اتومكيسيتين [58]. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1755-5949.2010.00217.x/full&usg=ALkJrhhUZdj__XARIQiCzl-JToM1BtWUnA#b58) على الرغم من عدم الموافقة لاضطرابات المزاج، واستخدام اتومكيسيتين في ADHD، وهي حالة تتميز المهام التنفيذية ضعف، وفرط النشاط، والسلوكيات تفريط والتسرع، قد تساعد على فهم كيفية عمل على النظام نورأدريني يمكن أن تؤثر على المهارات الإدراكية والحركية.



السيروتونين النورادرينالين امتصاص المانعون


اس اس اراي زيادة مستويات السيروتونين والنورادرينالين على حد سواء داخل الجهاز العصبي المركزي عن طريق تثبيط انتقائي امتصاص في الشقوق متشابك. تدرج الفينلافاكسين والمستقلب النشط Desmetylvenlafaxine، تناولوها، وMilnacipran حاليا في فئة من اس اس اراي.

الفينلافاكسين وDesmetylvenlafaxine

كتل الفينلافاكسين على امتصاص السيروتونين متشابك في الجرعات المنخفضة، وامتصاص النورادرينالين في الجرعات الكبيرة وامتصاص الدوبامين في أعلى جرعات [59]. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1755-5949.2010.00217.x/full&usg=ALkJrhhUZdj__XARIQiCzl-JToM1BtWUnA#b59) الفينلافاكسين هو 2-فينيل-2- (1-hydroxycycloalkyl) إيثيلامين مشتق. المستقلب الرئيسي من فينلافاكسين هو O-desmethylvenlafaxine، الذي يشبه إلى فينلافاكسين في قوة لتثبيط 5HT وNE امتصاص وفي تقارب لنقل 5HT وNE. جرعة البداية لفينلافاكسين بشكل عام 75 ملغ / يوم والجرعة القصوى الموصى بها هي من 375 ملغ / يوم.

أظهرت عدة تجارب عشوائية محكومة فعالية وسلامة فينلافاكسين في علاج اضطرابات القلق بما في ذلك اضطراب القلق الاجتماعي، GAD، اضطراب ما بعد الصدمة، اضطراب الهلع، والوسواس القهري [60]. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1755-5949.2010.00217.x/full&usg=ALkJrhhUZdj__XARIQiCzl-JToM1BtWUnA#b60) عموما، فينلافاكسين جيد التحمل والآثار الجانبية لها عادة تنخفض مع استمرار العلاج [61]. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1755-5949.2010.00217.x/full&usg=ALkJrhhUZdj__XARIQiCzl-JToM1BtWUnA#b61) الرئيسية الآثار الجانبية ذكرت تخص الجهاز الهضمي (على سبيل المثال، والغثيان، وجفاف الفم)، العصبي (على سبيل المثال، والدوخة، ونعاس، والأرق)، والبولي (تأخر القذف) نظم [62]. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1755-5949.2010.00217.x/full&usg=ALkJrhhUZdj__XARIQiCzl-JToM1BtWUnA#b62) التعرق هو تعتمد على الجرعة الآثار الجانبية ذكرت في كثير من الأحيان. معدلات الانقطاع ليست أعلى من تلك التي ذكرت مع مضادات الاكتئاب الأخرى مثل فلوكستين أو الباروكستين [63]. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1755-5949.2010.00217.x/full&usg=ALkJrhhUZdj__XARIQiCzl-JToM1BtWUnA#b63)

وقد تمت الموافقة دي metil-الفينلافاكسين سوسينات من قبل إدارة الغذاء والدواء (FDA) في فبراير 2008 لعلاج المرضى البالغين الذين يعانون من اضطراب اكتئابي (MDD) وهذا هو SNRI الثالث مع موافقة ادارة الاغذية والعقاقير لهذا الشرط [64]، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1755-5949.2010.00217.x/full&usg=ALkJrhhUZdj__XARIQiCzl-JToM1BtWUnA#b64) على الرغم من عدم الموافقة على MD من قبل الوكالة الأوروبية للأدوية (EMEA). تحت نقطة الدوائية للعرض، DES-metil-الفينلافاكسين يختلف من المخدرات الأم لا سيما من حيث التمثيل الغذائي: يتم استقلاب فينلافاكسين في المقام الأول CYP2D6، في حين مترافق DES-metil-الفينلافاكسين عبر يوريدين ثنائي فسفات glucuronyl ترانسفيراز.لهذا السبب، قد يكون المحتملة المخدرات التفاعلات العالي للفينلافاكسين من لDesvenlafaxine خلال الادارة ما يصاحب ذلك مع الأدوية الأخرى التي تؤثر على مسار CYP 2D6 [65].

وجدت الدراسات السريرية التي تحقق في فعالية DES-metil-الفينلافاكسين لعلاج MD جرعة من 50 ملغ / يوم أكثر فعالية من العلاج الوهمي في الحد من أعراض الاكتئاب [66]. تعتبر مجموعة جرعة 50-100 ملغ / يوم واحد العلاجية، مع عدم وجود فائدة إضافية في جرعات أعلى وخطر أعلى بكثير من الآثار الجانبية [67]. وتشمل الآثار الجانبية الرئيسية الغثيان والأرق وقلة الشهية، والتعب، النعاس، والإمساك [68].


تناولوها

تناولوها هو المانع من امكانات السيروتونين والنورادرينالين امتصاص، مع آثار ضعيفة على امتصاص الدوبامين. أن لها قابلية منخفضة للمستقبلات أخرى. تناولوها هو المضادة للاكتئاب العمل المزدوج مع وافقت مجموعة جرعات عن طريق الفم من 40-60 ملغ / يوم [69]. الموافقة تناولوها حاليا لMD، آلام الأعصاب الطرفية السكري، الإناث الإجهاد سلس البول، وGAD [70]. عندما تمت مقارنة فينلافاكسين وتناولوها في علاج GAD، سواء نتج متفوقة على همي وفعالة على قدم المساواة [71].

تناولوها بشكل عام جيد التحمل والآثار الجانبية الأكثر شيوعا لوحظ والغثيان، وجفاف الفم، والصداع، والإمساك، والدوخة، والتعب. مع الاحترام لمخاطر القلب والأوعية الدموية، لا يبدو تناولوها لتترافق مع مخاطر كبيرة بما في ذلك الارتفاعات حقت ضغط الدم، إطالة qtc في الفاصل الزمني، أو التغييرات electrocardiographic أخرى [72].


Milnacipran

Milnacipran هو SNRI مع آثار طفيفة على أي مستقبلات قبل المشبكي أو بعد المشبكي [73].

وفيما يتعلق الدوائية ومكانتها الدوائية، Milnacipran يختلف بوضوح من اس اس اراي الأخرى. أنه يحتوي على مادة السيروتونين متساوية الفاعلية والنورادرينالين امتصاص تثبيط واتجاه العلاقة بين الجرعة والتركيز الخطي في الجرعات العلاجية. كما تفاعله مع السيتوكروم P-450 نظام محدود جدا، Milnacipran لديها مخاطر المنخفض للتفاعل الدواء. من ناحية أخرى، يتم القضاء عليها عن طريق إفراز الكلى، وبالتالي، ينبغي إيلاء اهتمام خاص لأولئك المرضى الذين يعانون من الفشل الكلوي أي. لها نصف عمر حوالي 8-12 ساعة. وقد تمت الموافقة على Milnacipran في بعض البلدان الآسيوية لعلاج MD وكما أنها فعالة في علاج أعراض الألم العضلي الليفي، والتعب، والقلق. الفعالية الشاملة والتحمل من Milnacipran مقابل لا يبدو مضادات الاكتئاب الأخرى تختلف في علاج الحادة MD؛ كلاهما متفوقة على تلك مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات ومماثلة لتلك التي من اس اس اراي.

ككل، اس اس اراي تمثل بديلا صالحا لاس اس اراي وأنها تستخدم بشكل متزايد في المرضى الذين يعانون من اضطرابات القلق. في علاج MD، قد اس اس اراي الجمع بين الكمون أقصر من بداية مع ارتفاع معدلات مغفرة الشاملة مقارنة اس اس اراي، ويمكن أن تكون ذات قيمة خاصة في المرضى الذين يعانون من أعراض جسدية المرضية [60].



النورادرينالين والدوبامين reuptake المانع


عدة جزيئات تشترك في عمل انتقائي نسبيا على النورادرينالين والدوبامين النقل، وتعزيز مستوياتها في الشق متشابك، مثل الأمينيبتين، ميثيل، Pipradol، ونوميفينزين [74]. ومع ذلك، فإن العديد من هذه المركبات أظهرت آثار جانبية كبيرة نظرا لهيكلها والعمل، والتي هي في الواقع مشابهة للعقاقير منبه نفسي. حتى اثنين المركبات النباتية، والمستمدة من نبتة سانت جون (بيرفوراتوم) تم Adhyperforin وجدت -Hyperforin والتصرف بشكل إيجابي على مستقبلات عابرة المحتملة القناة الايونية تسبب تثبيط مونوامين امتصاص بينما التدخل مع دخول الصوديوم والكالسيوم إلى داخل الخلية [75]. ويمثل المجمع الأكثر استخداما على نطاق واسع في هذه الفئة من قبل بوبروبيون.

بوبروبيون

التركيب الجزيئي بوبروبيون "هو aminoketon أحادي الحلقة، على غرار بطريقة أو بأخرى إلى الأمفيتامينات. كلاهما يتصرف على أحاديات الأمين امتصاص والأمفيتامينات من خلال تعزيز الإفراج عنهم، بوبروبيون عن طريق منع امتصاص ليس بشكل دائم بهم. في عام 1974، وكان يسمى في البداية بوبروبيون "amfebutamone" وبعد ذلك فقط منظمة الصحة العالمية غيرت اسم الجزيء في النظام الحالي. أعمال بوبروبيون كما انتقائي جدا الدوبامين reuptake المانع [76-78]، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1755-5949.2010.00217.x/full&usg=ALkJrhhUZdj__XARIQiCzl-JToM1BtWUnA#b76) على أي حال تقارب لها في المختبر أضعف من العديد من الأدوية أو حتى بعض اس اس اراي، مثل سيرترالين. وعلى الرغم من عدم وجود تقارب، بوبروبيون يزيد من التعبير عن نقل الدوبامين مرنا، وارتفاع تركيز الدوبامين [79-81]. ومع ذلك، والخصائص المضادة للاكتئاب الرئيسية بوبروبيون هي نتيجة لامتصاص النورادرينالين، على الرغم من تقارب لها لامتصاص النورادرينالين، بل هو أضعف من الدوبامين، لأنه هو امتصاص النورادرينالين الهائل من المقرر أن hydroxybupropion، وهو المستقلب زيادة مجمع السلف بنسبة 6 أضعاف. هذه الزيادة من النورادرينالين يعطل زيادة الدوبامين [82]. وأخيرا، بوبروبيون تعمل بشكل غير مباشر على عملية التمثيل الغذائي السيروتونين وربما يحول دون alpha3beta4 مستقبلات النيكوتين [83].

بوبروبيون ديه الاستقلاب الكبدي بسبب CYP2B6 و، ثانوي لCYP1A2، 2A6، 2C9، 3A4، و2E1. Hydroxybupropion هو المستقلب الرئيسي (Radafaxine)، ولكن كما أن لديها العديد من نواتج أخرى القضاء عليه من خلال إفراز الكلى. يتم التوصل إلى أقصى تركيز في 03/02 ساعة وحالة مستقرة في 5-8 أيام. نصف الحياة والجرعة الفعالة تظهر مجموعة واسعة نتيجة لعملية التمثيل الغذائي المتغير.

وMD مؤشرات العلاجية على نطاق واسع مع ميزات الحزينة والاكتئاب الموسمي، ولكن كان أول استخدام لها للإقلاع عن التدخين مع انخفاض الرغبة من معدل التدخين [83]. وتشمل وجهات النظر العلاج المقترح كذلك إدارة العجز الجنسي الناجم عن مضادات الاكتئاب هرمون السيروتونين، والعلاج الكيميائي، وحتى أولئك من الأصول الأولية وكذلك ADHD [84-86]. كما مضاد للاكتئاب، وأظهرت بوبروبيون معدل مغفرة أعلى بينما مقارنة مع الدواء الوهمي، ولكن تأثير بسيط قليلا بالمقارنة مع SSRI أو SNRI [87،88]. ومع ذلك، هذه النتيجة مثيرة للجدل كما ارتفاع معدل مغفرة من فينلافاكسين تم الإبلاغ كذلك [89].

وقد استخدمت البوبروبيون أيضا في زيادة لاس اس اراي، والتي تبين لمحة مواتية من التحمل [90]. لا يشار البوبروبيون للمرضى الذين لديهم تاريخ السريري للحجز و، حيث أن جميع مضادات الاكتئاب، ويجب أن تستخدم بحذر في حالات الاكتئاب ثنائي القطب نظرا لخطر الهوس الاستقراء. كان الاستيلاء التأثير السلبي الرئيسي الذي أثار إلغاء من السوق لمعظم NDRIs. في البداية، في الواقع، حتى ألغي بوبروبيون، كما خفضت بشكل كبير من الاستيلاء على عتبة عندما تعطى في جرعة من 450-600 ملغ / يوم. بهذا المعنى، ومع ذلك، وجدت لتكون بدقة الجرعة تعتمد وغير مألوف مع الجرعة المعتمدة حاليا من 150-300 ملغ / يوم [91]. ومع ذلك، يحتاج هذا الخطر المحتمل أن تؤخذ بعين الاعتبار عند يشرع مجمع في المرضى الذين يعانون من أورام الدماغ، ومادة الكحول أو التوقف، وفقدان الشهية أو الشره المرضي مع العصبي. وفيما يتعلق التمثيل الغذائي، وينبغي أن المرضى الذين يعانون من فشل في الكبد أو الكلى تلقي جرعة أقل من بوبروبيون. وتشمل الآثار الجانبية الأكثر شيوعا الغثيان، والأرق، والتعرق، والقلق. تم الإبلاغ عن ارتفاع ضغط الدم دون تأثير على معدل تردد القلب كذلك [92].



نورأدريني ومحددة هرمون السيروتونين مضادات الاكتئاب


ميانسيرين

ميانسيرين هو العقاقير المضادة للاكتئاب tetracyclic تدار كما راسيمات من R (-) وS (+) ميانسيرين هيدروكلوريد بجرعة 30-90 ملغ / يوم [93]. يفترض بعض عناصره للعب دور سواء في الآثار العلاجية والسامة [94]. وقد تم تصميم ميانسيرين أصلا باعتباره دواء مضاد الأرجية. لديها خصائص مهدئة والآثار الجانبية الأكثر تكرارا هو النعاس، الذي يقلل غالبا في غضون الأسبوع الأول من العلاج. كما لوحظ في التجارب السريرية، مضادة للآثار هامشية أقل تواترا من مع ثلاثية الحلقات. من المذكرة، وعدم وجود آثار جانبية القلب والأوعية الدموية مثل زيادة معدل ضربات القلب وانخفاض ضغط الدم هو ميزة أخرى هامة من ميانسيرين [95،96]. يشار ميانسيرين لعلاج الاكتئاب المرتبطة القلق والانفعالات، ومثل ميرتازابين، يشار إليه بشكل خاص للمرضى تجربة الأرق [97].


ميرتازابين

ميرتازابين هو خصم قوي للα المركزي (2) autoreceptors الأدرينالية وheteroreceptors. حصار autoreceptors قبل المشبكي يعزز في نهاية المطاف الإفراج النورادرينالين. من ناحية أخرى، والحصار المفروض على heteroreceptors على الخلايا العصبية السيروتونين يزيد إطلاق السيروتونين. الحصار المفروض على 5-HT2 ومستقبلات 5-HT3 يعزز إطلاق السيروتونين، مما أدى إلى زيادة في النقل العصبي 5-HT1 بوساطة. ميرتازابين ديها تقارب منخفضة لالمسكارينية، الكوليني، ومستقبلات الدوبامين، ولكن تقارب العالية لمستقبلات H1 histaminic يحدد آثاره الرئيسية antihistaminergic (على سبيل المثال، والنعاس، وزيادة الوزن، والتخدير)، التي تسود في الجرعات المنخفضة، في حين أن الزيادات العصبي نورأدريني مع الجرعات العالية، مواجهة بعض الآثار antihistaminergic. على عكس فينلافاكسين، ميرتازابين له آثار الدنيا على مثبطات إعادة امتصاص. جنبا إلى جنب مع الأمينيبتين، بوبروبيون، وموكلوبميد، ميرتازابين هو واحد من مضادات الاكتئاب مع أقل عرضة لخطر العجز الجنسي [98،99]. قد يكون ميرتازابين مناسبة بشكل خاص للمجموعات فرعية مختارة من المرضى مثل تلك متدنية جدا، وخاصة تلك التي في منتصف العمر وكبار السن. من الآثار الجانبية لا يزال إلى حد ما أكثر تفضيلا عن تلك التي ثلاثية الحلقات [100]. وقد أظهرت ميرتازابين أيضا قدر من الفعالية في علاج اضطرابات القلق (بما في ذلك اضطراب ما بعد الصدمة الإجهاد، واضطراب الهلع، اضطراب القلق الاجتماعي، وOCD) واضطراب جسدي غير متمايز [101].



الثلاثي امتصاص المانعون


مثبطات امتصاص السيروتونين، النورادرينالين، الدوبامين، والمعروف باسم تريس هي فئة من مضادات الاكتئاب قيد التطوير من أجل تثبيط انتقائي نقل السيروتونين، النورادرينالين، والدوبامين. على مدى السنوات ال 3 الماضية، وقد تم دراسة العديد من المركبات: دوف 216، 303، دوف 21947، PCR200-SS، NS-2359، وSEP-225289. ويتميز كل من هذه المركبات التي تقارب غريب لمختلف شركات النقل [102]. حتى الآن، أكثر المركبات درس هي Brasofensine (NS-2214)، Dichloropane (RTI-111، O-401)، Diclofensine (رو-8-4650)، Indatraline (لو-19-005)، وTesofensine (NS-2330) . كل من هذه الجزيئات لديها الأيض نشطة والتي، بدورها، قد يكون لها آثار مضادة للاكتئاب. وبداية أسرع من العمل هو التوقع الرئيسي للتريس [103]. وعلاوة على ذلك، وتحليل الشبكة من الدماغ واختلال وظيفي لها تشير إلى أن وكلاء وسائط متعددة مع ومتكاملة من العمل هم أكثر عرضة لإظهار فعالية على نطاق واسع ضد الأعراض الأساسية والمرضية للاكتئاب [104]. في نهاية المطاف، فإن الهدف الرئيسي للتريس يكون لتحقيق أكبر فعالية من حيث الاستجابة ومعدلات الشفاء مع الحفاظ على البيانات الشخصية مواتية من التحمل نتيجة لعمل انتقائي على الناقلين مونوامين.

في الوقت الحاضر لا TRI في السوق، في حين أن معظم منهم يخضعون لمحاكمات قبل السريرية.


مضادات الذهان غير التقليدية


كيوتيابين

كيوتيابين، وهي مضادات الذهان غير التقليدية المستخدمة لعلاج مرض الفصام، وقد استخدمت بنجاح على مدى السنوات الماضية في علاج الاكتئاب، والاكتئاب ثنائي القطب وخاصة [104]. اعتبارا من ديسمبر 2009، وافقت ادارة الاغذية والعقاقير الكيوتيابين XR لعلاج مساعد للMD. وفي الآونة الأخيرة، كما تم أثبتت فعالية الكيوتيابين 'في علاج الاكتئاب ثنائي القطب. إجراء Suppes وزملاء لها 8 أسابيع وهمي تسيطر عليها، والعشوائية محاكمة التعمية المزدوجة على مرضى الاكتئاب ثنائي القطب، مما يدل على درجة كبيرة من الكفاءة ومغفرة [105]. آثار الإجراءات المضادة للاكتئاب كيوتيابين "على 5-HT (2A)، 5-HT (1A)، الدوبامين والغلوتامات المستقبلات، وNAT [106107]. Norquetiapine (المستقلب الرئيسي للQuietiapine)، على وجه الخصوص، لديها تقارب قوي لNET وتمنع أكثر قدرة، في حين الكيوتيابين نفسها حتى لا ربط NET (Norquietiapine: كي = 34.8 مليمول؛ الكيوتيابين: كي> 10000) (جدول (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1755-5949.2010.00217.x/full&usg=ALkJrhhUZdj__XARIQiCzl-JToM1BtWUnA#t2)رقم 2 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1755-5949.2010.00217.x/full&usg=ALkJrhhUZdj__XARIQiCzl-JToM1BtWUnA#t2) ).



نقاش


التقاء في الأدلة أن المركبات المؤثرة على النقل العصبي نورأدريني هي أكثر فعالية من تلك التي مع عمل هرمون السيروتونين النقي موجودا. باور وزملاؤه في الفوقية، وجدت، تحليل كل التجارب المتوفرة مع فينلافاكسين في علاج MD، بما في ذلك الاكتئاب المقاوم للعلاج والوقاية من الانتكاس طويلة الأجل التي فينلافاكسين كان مرتبطا مع زيادة معدلات الاستجابة ومغفرة مقارنة مع اس اس اراي drop- مماثلة اسعار خارج. مقارنة ثلاثية الحلقات، وقدرت ردا على فينلافاكسين أن يكون أكبر ولكن ليس إلى حد يعتد به إحصائيا. لم يلاحظ أي فرق في معدلات الشفاء. ثلاثية الحلقات كانت أقل التسامح مع ارتفاع معدلات التسرب الإجمالية. وخلص الباحثون إلى أن فينلافاكسين يبدو أكثر فعالية من اس اس اراي، وعلى الأقل بنفس فعالية مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات، في علاج MDD [108109].

أندرسون وTomenson، في هم الفوقية تحليلها. تقييم فعالية اس اس اراي ومضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات، لاحظ أن هذه الأخيرة كانت أكثر فعالية من اس اس اراي في المرضى المنومين الذين يعانون من الاكتئاب الشديد [110]. هذه البيانات قد تشير إلى أن مضادات الاكتئاب مع العمل نورأدريني أكثر فعالية في علاج الاكتئاب الشديد من تلك التي مع عنصر هرمون السيروتونين الحصري. الى جانب ذلك، في الدراسة المذكورة، تلك مضادات الاكتئاب بدرجة أكبر من تثبيط نورأدريني أو العمل المزدوج (أي ميرتازابين، فينلافاكسين، وMilnacipran)، أظهر فعالية أكبر من اس اس اراي. فعالية متفوقة من هذه مضادات الاكتئاب قد تكون ذات صلة إلى عنصر نورأدريني بها [111].

كما واقع الأمر، في أكبر الفوقية تحليلها. أجريت حتى الآن، مقارنة فعالية من اس اس اراي مقابل سيروتونيني المفعول ونورأدريني مضادات الاكتئاب (بما في ذلك فينلافاكسين، تناولوها، Milnacipran، ميرتازابين، ميانسيرين، وموكلوبميد)، تم العثور على ميزة متواضعة في صالح هذه المركبات [112].

من حيث الفعالية والتحمل، ومؤخرا ميتا - تحليل ومقارنة Reboxetine مع اس اس اراي في علاج MD، وجد انخفاض معدل التوقف بسبب التعصب للاس اس اراي وفعاليتها الشاملة [112]. تم العثور على نتائج مماثلة النظر ميرتازابين مقابل اس اس اراي [113]. وفيما يتعلق علاج الاكتئاب المقاوم للSSRI، والتحول إلى a-SSRI غير الطبقة يبدو لإنتاج متواضعة، ولكن ذات دلالة إحصائية، ميزة من التحول إلى مختلف SSRI [115]. من ناحية أخرى، الدراسات المختلفة تشير إلى أن اس اس اراي (أي إسيتالوبرام) هي فعالة مثل فينلافاكسين أو تناولوها، وأفضل تسامحت [114]. أخيرا، بعض الفوقية -analyses تشير إسيتالوبرام لتكون متفوقة على غيرها اس اس اراي واس اس اراي [115].

فإنه سيكون من مصلحة سريرية كبيرة ليس فقط لمقارنة فعالية والتحمل من مضادات الاكتئاب نورأدريني والمختلط فيما بينها وبالمقارنة مع اس اس اراي في الاضطرابات الوجدانية، ولكن أيضا لتقييم مدى يترجم العمل نورأدريني من حيث تحسين الأعراض. على سبيل المثال، عندما تم ذلك في دراسات سابقة [13]، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1755-5949.2010.00217.x/full&usg=ALkJrhhUZdj__XARIQiCzl-JToM1BtWUnA#b13) ظهرت الارتباطات الهامة من حيث الإجراءات المضادة للاكتئاب معين وتحسين الأعراض الأولية (على سبيل المثال، عملت ديسيبرامين أفضل على التخلف السيارات والمزاج المكتئب حين الباروكستين على العداء والقلق). سيتم إجراء المزيد من الدراسات في هذا المنظور ولذلك محل تقدير كبير من أجل تطوير عقاقير جديدة بعقلانية وفهم أفضل لتأثير الأنظمة الحالية.

في الختام، على الرغم من التقدم لفتا في pathophisiology من الاضطرابات العاطفية في العقد الأخير، ونظام نورأدريني لا يزال لديه دور محوري في علم الادوية النفسية السريرية من مضادات الاكتئاب. على الرغم من المركبات pronoradrenergic نقية قد لا تكون فعالة كما اس اس اراي في علاج MD، عندما يتم الجمع بين باعتبارها تصرفات اثنين يحدث في كثير من مضادات الاكتئاب للعمل المختلط-تأثير تآزر على ذلك. يجب الدراسات Pharmacogenomic وpharmacogenetic في المستقبل القادم تساعد الأطباء على فهم والتي من المفترض المرضى على الاستجابة بشكل أفضل للالمضادة للاكتئاب محددة بدلا من واحد آخر.

تضارب المصالح

الكتاب ليس لديهم تضارب في المصالح.



المراجع




1 Bunney WE، الابن، ديفيس JM. بافراز في ردود فعل اكتئابية. مراجعة. قوس الجنرال الطب النفسي 1965؛ 13: 483 - 494.

CROSSREF،
مجلات،
CAS،
شبكة Science® تايمز تذكر: 826 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/resolve/reference/ISI%3Fid%3DA19657063900001&usg=ALkJrhizHppFNvMlw6aqv-X379NYJe-jOA)


2 Schildkraut JJ. الفرضية الكاتيكولامين من الاضطرابات العاطفية: استعراض الأدلة الداعمة. آم J الطب النفسي 1995؛ 122: 509 - 522.

CROSSREF (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/resolve/reference/XREF%3Fid%3D10.1176/ajp.122.5.509&usg=ALkJrhjeM091xGlvy4vOcMrdIO3I2u1Pog)


3 ميلان MJ. المزدوجة والوكلاء الذين يتصرفون الثلاثي لعلاج الأعراض الأساسية وشارك في المهووسين من الاكتئاب الشديد: مفاهيم جديدة، وعقاقير جديدة. Neurotherapeutics 2009؛ 6: +53 - 77.

CROSSREF،
مجلات،
CAS،
شبكة Science® تايمز تذكر: 47 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/resolve/reference/ISI%3Fid%3D000261983100006&usg=ALkJrhjjskcIOF3bQTUDjNC0d8a6L6V4fg)


4 شرم Mansari M، Guiard BP، Chernoloz O، قنبري R، كاتز N، Blier P. الأقرب للتفاعلات بافراز-الدوبامين في علاج اضطراب اكتئابي. CNS Neurosci ذر 2010؛ 16: +1 - +17. رابط مباشر:


ملخص (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1755-5949.2010.00146.x/abstract&usg=ALkJrhgM22_KDM0-WPZRJAN4Sl6nHSfROA)
المادة كاملة (HTML) (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1755-5949.2010.00146.x/full&usg=ALkJrhgm1H9_Ndm2-QyMfrbSijEF3RLW8g)

PDF (564K) (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1755-5949.2010.00146.x/pdf&usg=ALkJrhgxJf2ZcbkbQqB_6_69YeJNEYxLxA)
المراجع (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1755-5949.2010.00146.x/references&usg=ALkJrhjs8iC7T07i49s-6oeKXNJm6NLXow)
شبكة Science® تايمز تذكر: 10 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/resolve/reference/ISI%3Fid%3D000277403800001&usg=ALkJrhhvwnt6IRlvhxB3vC_A7ta9bLUYzg)



5 ميتشل ND، بيكر GB. تحديثا على دور الغلوتامات في الفيزيولوجيا المرضية للاكتئاب. اكتا Psychiatr Scand 2010؛ 122: 192 - 210. رابط مباشر:


ملخص (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1600-0447.2009.01529.x/abstract&usg=ALkJrhiBvYr5pjDbpnEuVVM9svQPKCnYvA)
المادة كاملة (HTML) (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1600-0447.2009.01529.x/full&usg=ALkJrhh9yPpAx06t70fQi3Cc_d9JmKHtjA)

PDF (192K) (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1600-0447.2009.01529.x/pdf&usg=ALkJrhhdMu7sk5131P2Y3L3ZzwjBJk7dqQ)
المراجع (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1600-0447.2009.01529.x/references&usg=ALkJrhjjFfths2BfphUF-MKmID0YdEVv3Q)
شبكة Science® تايمز تذكر: 13 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/resolve/reference/ISI%3Fid%3D000280366000003&usg=ALkJrhjFwT7gH7bfdO6V_8G9tTjFgSzJDQ)



6 ليفنسون AJ، فيتزجيرالد PB، فافالي G، Blumberger DM، ديغل] M، Daskalakis ZJ. والدليل على عجز المثبطة القشرية في اضطراب اكتئابي. بيول الطب النفسي 2010؛ 67: 458 - 464.

CROSSREF،
مجلات،
CAS،
شبكة Science® تايمز تذكر: 18 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/resolve/reference/ISI%3Fid%3D000275100300009&usg=ALkJrhikkBu1C5z9MhTsrkppHm5X5m0_Fg)


7 مولر N، شوارتز MJ. المتبادل Neuroimmune الغدد الصماء في اضطرابات الفصام والمزاج. الخبراء القس Neurother 2006؛ 6: 1017 - 1038.

CROSSREF،
مجلات (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/resolve/reference/PMED%3Fid%3D16831116&usg=ALkJrhiXpT3JC29tR9wJOFjbZHe7R9Xl5A)


8 وفتيس JM، Huckans M، Morasco BJ. آليات Neuroimmune التي يسببها خلوى الاكتئاب: النظريات الحالية واستراتيجيات العلاج الرواية. Neurobiol ديس 2010؛ 37: 519 - 533.

CROSSREF،
مجلات،
CAS،
شبكة Science® تايمز تذكر: 26 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/resolve/reference/ISI%3Fid%3D000274914100005&usg=ALkJrhiTtl74xovroiD50G2KZNM4puMG2A)


9 اسرمان D، واسرمان J، Sokolowski M. راثة HPA محور، والاكتئاب والانتحار. اليورو الطب النفسي 2010؛ 25: 278 - 280.

CROSSREF،
مجلات،
CAS،
شبكة Science® تايمز تذكر: 5 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/resolve/reference/ISI%3Fid%3D000280015100010&usg=ALkJrhgqu2py4Kwr1qXkL0TLRHRTOfihpg)


10 يانسن DG، Caniato RN، فيرستر JC، Baune BT. مراجعة psychoneuroimmunological على السيتوكينات تشارك في الاستجابة للعلاج المضاد للاكتئاب. همهمة Psychopharmacol 2010؛ 25: 201 - 215. رابط مباشر:


ملخص (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/hup.1103/abstract&usg=ALkJrhgxpcVH-dg0Y1Kz8_tcbu0i7COVAA)

PDF (152K) (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/hup.1103/pdf&usg=ALkJrhitg09-AHkdwr3TOjlaDOan89k2dw)
المراجع (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/hup.1103/references&usg=ALkJrhhAN5jGwIvrC_JKFyFYa8PwHouSyg)
شبكة Science® تايمز تذكر: 24 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/resolve/reference/ISI%3Fid%3D000277385000002&usg=ALkJrhhMe08uoahe-tvp5kr-cKvSyVnKjQ)



11 كاتانيو A، Sesta A، كالابريس F، نيلسن G، ريفا MA، Gennarelli M. يتم تخفيض تعبير عن VGF في الكريات البيض من مرضى الاكتئاب ويتم استعادة من قبل العلاج المضاد للاكتئاب فعالة. Neuropsychopharmacology 2010؛ 35: 1423 - 1428 ه.

CROSSREF،
مجلات،
CAS،
شبكة Science® تايمز تذكر: 9 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/resolve/reference/ISI%3Fid%3D000277624600003&usg=ALkJrhidlCtdAXvVYKEpQjTpNhejW1-eUQ)


12 Bocchio-Chiavetto L، Bagnardi V، Zanardini R، وآخرون. المصل والبلازما BDNF المستويات في الاكتئاب الشديد: دراسة التكرار والتحليلات الوصفية. العالم J بيول الطب النفسي 2010؛ 11: 763 - 773.

CROSSREF،
مجلات،
شبكة Science® تايمز تذكر: 27 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/resolve/reference/ISI%3Fid%3D000282190000002&usg=ALkJrhiBRj6fgQZlyW7_n_qYeQIr_1_I3g)


13 كاتز MM، بودين CL، فريزر A. إعادة النظر في الاكتئاب والإجراءات من مضادات الاكتئاب: كشف الروابط بين العصبية والعناصر السلوكية. J تؤثر Disord 2010؛ 120: +16 - +23.

CROSSREF،
مجلات،
CAS،
شبكة Science® تايمز تذكر: 7 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/resolve/reference/ISI%3Fid%3D000273907100003&usg=ALkJrhhVIUkKOdlX2Qesboz1i7LBwSCuRw)


14 Linnoila M، Virkkunen M، شينين M، Nuutila A، ريمون R، جودوين FK. يفرق انخفاض السائل النخاعي تركيز حمض 5-hydroxyindoleacetic التسرع من السلوك العنيف nonimpulsive. علوم الحياة 1983؛ 33: 2609 - 2614.

CROSSREF،
مجلات،
CAS،
شبكة Science® تايمز تذكر: 932 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/resolve/reference/ISI%3Fid%3DA1983RT57000004&usg=ALkJrhgL9kQFZcHegubeyqikVTfhcOsejg)


15 كاتز MM، ماس JW. علم الادوية النفسية والمسببات الدول psychopathologic: نبحث في الطريق الصحيح Neuropsychopharmacology 1994؛ 10: 139 - 144.

CROSSREF،
مجلات،
CAS،
شبكة Science® تايمز تذكر: 13 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/resolve/reference/ISI%3Fid%3DA1994NJ58900008&usg=ALkJrhivNjfjmuIwR3mLm2ZWY3Fmlxx3cA)


16 هاندلي SL. مسارات 5-هيدروكسي في القلق وعلاجه. Pharmacol ذر 1995؛ 66: 103 - 148.

CROSSREF،
مجلات،
CAS،
شبكة Science® تايمز تذكر: 146 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/resolve/reference/ISI%3Fid%3DA1995QW07800005&usg=ALkJrhgFgG-wVAkTZzzEspg1T9SoD8Nbng)


17 Morilak DA، فريزر A. مضادات الاكتئاب والنظم ذو مفعول أحادي الأمين الدماغ: نهج الأبعاد لفهم التأثيرات السلوكية في الاكتئاب واضطرابات القلق. الباحث J Neuropsychopharmacol 2004؛ 7: 193 - 218.

CROSSREF،
مجلات،
CAS،
شبكة Science® تايمز تذكر: 84 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/resolve/reference/ISI%3Fid%3D000221982600013&usg=ALkJrhhHpNwHd-dAxjpRoi5r7Wm1_VbmTw)


18 Racagni G، برونيللو N. الفسيولوجيا إلى وظيفة: نشاط المخ والموصلات العصبية. كثافة العمليات كلين Psychopharmacol 1999؛ 14 (ملحق 1): S3 - S7.

CROSSREF،
مجلات،
شبكة Science® تايمز تذكر: 22 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/resolve/reference/ISI%3Fid%3D000081665000002&usg=ALkJrhgr3OBd3B82XJmD_D7HqfUJgoYtQA)


19 Geerling JC، شين JW، شيمنتي PC، [لووي] م. مجاور للبطين نواة تحت المهاد البصري: التوقعات محور عصبي إلى الدماغ. J شركات Neurol 2009؛ 518: 1460 - 1499. رابط مباشر:


ملخص (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cne.22283/abstract&usg=ALkJrhhnQBsWodPmdn2wQVir2-PIjA-WNg)
المادة كاملة (HTML) (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cne.22283/full&usg=ALkJrhiwIJ0-1i0U3m7yjkcjGwqLoRQ3Ag)

PDF (15421K) (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cne.22283/pdf&usg=ALkJrhisR_rf-arF-xcQKtgMU8P_lCqDIg)
المراجع (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cne.22283/references&usg=ALkJrhiff7e-A6eBqvyejDVCdMMLDBsZsA)
شبكة Science® تايمز تذكر: 21 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/resolve/reference/ISI%3Fid%3D000275838700004&usg=ALkJrhh7Xr_RiAf1hSR4rf7_dMhWseTAJw)



20 يوان WX، تشن SR، تشن H، بان HL. تحفيز ألفا (1) -adrenoceptors يقلل من مدخلات متشابك glutamatergic من afferents الأولية من خلال GABA (A) مستقبلات وT-نوع كا (2+) قنوات. علم الأعصاب 2009؛ 158: 1616 - 1624.

CROSSREF،
مجلات،
CAS،
شبكة Science® تايمز تذكر: 7 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/resolve/reference/ISI%3Fid%3D000263775800043&usg=ALkJrhgpR2rvZR5BZgpet9Kjcadbjf24pA)


21 برول AB، Kaffenberger T، هيرفج U. هرمون السيروتونين وتعديل نورأدريني معالجة العاطفة مضادات الاكتئاب جرعة واحدة. Neuropsychopharmacology 2010؛ 35: 521 - 533.

CROSSREF،
مجلات،
CAS،
شبكة Science® تايمز تذكر: 15 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/resolve/reference/ISI%3Fid%3D000272757800016&usg=ALkJrhjoc375s5jIqnIttf04FnKN2ZcHUA)


22 Gorea E، أدريان J. تنظيم هرمون السيروتونين من الخلايا العصبية coerulean نورأدريني: أدلة الكهربية لإشراك مستقبلات 5-HT2. اليورو J Pharmacol 1988؛ 154: 285 - 291.

CROSSREF،
مجلات،
CAS،
شبكة Science® تايمز تذكر: 79 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/resolve/reference/ISI%3Fid%3DA1988Q583500008&usg=ALkJrhg5rxai0LoPUPU3bD-rOEWchrAkkw)


23 الذهب PW، Chrousos GP. منظمة النظام التوتر والتقلبات في السوداوي وغير نمطية الاكتئاب: ارتفاع مقابل انخفاض CRH / EN. مول الطب النفسي 2002؛ 7: 254 - 275.

CROSSREF،
مجلات،
CAS،
شبكة Science® تايمز تذكر: 447 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/resolve/reference/ISI%3Fid%3D000174820800006&usg=ALkJrhgl3JtguHYbFQ6_EtrXnqvOHrAusw)


24 ستال SM. علم الأدوية النفسية بسيطة من مضادات الاكتئاب، الجزء 1: مضادات الاكتئاب لديها سبع آليات متميزة للعمل. J كلين الطب النفسي 1998؛ 59 (ملحق 4): +5 - +14.

مجلات،
CAS،
شبكة Science® تايمز تذكر: 153 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/resolve/reference/ISI%3Fid%3D000072840800002&usg=ALkJrhjV5r38BBITpqqspgZ8jslAxIsfDw)


25 فريزر A. إشراك بافراز في العمل المضادة للاكتئاب. J كلين الطب النفسي 2000؛ 61 (ملحق 10): +25 - 30.

مجلات،
CAS،
شبكة Science® تايمز تذكر: 55 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/resolve/reference/ISI%3Fid%3D000088250200004&usg=ALkJrhjmN2C8RWmRpe9mThBN9i5s8cY0Vg)


26 هود SD، Melichar JK، تايلور LG، وآخرون. وظيفة نورأدريني في اضطراب القلق العام: تأثير العلاج مع الفينلافاكسين على الاستجابات الفسيولوجية والنفسية للطعن الكلونيدين. J Psychopharmacol 2010. دوى: 10.1177 / (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://dx.doi.org/10.1177/0269881109359099&usg=ALkJrhhrZhQuHNnEcwaB-k2d5Nk4u478iA)0269881109359099.
27 الشباب EA، أبيلسون JL، كاميرون OG. تفاعل الدماغ نظام نورأدريني والغدة النخامية، الغدة الكظرية (HPA) المحور في الإنسان. Psychoneuroendocrinology 2005؛ 30: 807 - 814.

CROSSREF،
مجلات،
CAS،
شبكة Science® تايمز تذكر: 17 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/resolve/reference/ISI%3Fid%3D000229842300009&usg=ALkJrhgj4OUsHkfMgKELH3Klrj4TQPAnxg)


28 برونيللو N، Blier P، جاد ليرة لبنانية، وآخرون. النورادرينالين في المزاج واضطرابات القلق: الدراسات الأساسية والسريرية. كثافة العمليات كلين Psychopharmacol 2003؛ 18: 191 - 202.

CROSSREF،
مجلات،
شبكة Science® تايمز تذكر: 49 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/resolve/reference/ISI%3Fid%3D000184195900001&usg=ALkJrhgl0HuzMCTIDXaflrGyGl2DHfSwpA)


29 Boudet C، Peyrin L. تأثير المقارن من tropolone وديوسمين على COMT الوريدي والنشاط متعاطفة في الفئران. القوس كثافة العمليات Pharmacodyn ذر 1986؛ 283: 312 - 320.

مجلات،
CAS،
شبكة Science® تايمز تذكر: 7 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/resolve/reference/ISI%3Fid%3DA1986E408000014&usg=ALkJrhi6xPu9envQRoEez96uyA0a2qj3jw)


30 أندرسون J، كريستنسن AS، بانج-أندرسون B، Strømgaard K. التطورات الحديثة في فهم التفاعل من العقاقير المضادة للاكتئاب مع السيروتونين والنورادرينالين النقل. تشيم COMMUN (Camb) 2009، 25: 3677 - 3692.

CROSSREF،
مجلات،
CAS،
شبكة Science® تايمز تذكر: 11 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/resolve/reference/ISI%3Fid%3D000267362200002&usg=ALkJrhgKgbQfAixRtgvrhaezTSKnEstPPQ)


31 براير-فاف U. مصير الأيضي أميتريبتيلين، نورتريبتيلين وamitriptylinoxide في الإنسان. المخدرات متعب القس 2004؛ 36: 723 - 746.

CROSSREF،
مجلات،
CAS،
شبكة Science® تايمز تذكر: 23 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/resolve/reference/ISI%3Fid%3D000224962000022&usg=ALkJrhiaRbi2xTbC9noW-QOfijugCTO6UQ)


32 UHER R، ماير W، هاوزر J، وآخرون. فعالية التفاضلية من إسيتالوبرام ونورتريبتيلين بشأن التدابير الأبعاد من الاكتئاب. برازيلي J الطب النفسي 2009؛ 194: 252 - 259.

CROSSREF،
مجلات،
شبكة Science® تايمز تذكر: 42 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/resolve/reference/ISI%3Fid%3D000264387100010&usg=ALkJrhghYden6WxeaSV39UIR-doZsmHgFA)


33 Holtzheimer PE، Nemeroff CB. العلاجات الناشئة عن الاكتئاب. الخبراء أوبان Pharmacother 2006؛ 7: 2323 - 2339.

CROSSREF،
مجلات،
CAS،
شبكة Science® تايمز تذكر: 16 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/resolve/reference/ISI%3Fid%3D000242303500001&usg=ALkJrhg5g1X9jA-cx5g79arfyQfrb8ZbSA)


34 كاتز MM، Tekell JL، بودين CL، برانان S، هيوستن JP، بيرمان N، فريزر A. ظهور والآثار السلوكية في وقت مبكر من مضادات الاكتئاب مختلفة دواء وهمي في الاكتئاب. Neuropsychopharmacology 2004؛ 29: 566 - 579.

CROSSREF،
مجلات،
CAS،
شبكة Science® تايمز تذكر: 93 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/resolve/reference/ISI%3Fid%3D000220013500015&usg=ALkJrhiWZlqSBkEfx_0PCf3o5xGFo-3nVg)


35 Grunze H، كاسبر S، جودوين G، وآخرون؛ لفرقة العمل WFSBP على إرشادات العلاج للاضطرابات القطبين. الاتحاد العالمي لجمعيات الطب النفسي البيولوجي (WFSBP) مبادئ توجيهية لالمعالجة البيولوجية للاضطرابات القطبين، الجزء الأول: علاج الاكتئاب الثنائي القطب . العالم J بيول الطب النفسي 2002؛ 3: 115 - 124.

CROSSREF،
مجلات (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/resolve/reference/PMED%3Fid%3D12478876&usg=ALkJrhjZRfw_R1z8MoDXsrnwYqrGN_2ThQ)


36 بييت M، بيترز S. الهوس الناجم عن المخدرات. المخدرات ساف 1995؛ 12: 146 - 153.

CROSSREF،
مجلات،
CAS،
شبكة Science® تايمز تذكر: 47 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/resolve/reference/ISI%3Fid%3DA1995QJ10500007&usg=ALkJrhjLX7nysZElwyxKqBobUrEvnccMJQ)


37 كيمورا M، Tateno A، روبنسون RG. علاج poststroke معمم اضطرابات القلق المرضية مع poststroke الاكتئاب: تحليل مدموجة المحاكمات نورتريبتيلين. آم J Geriatr الطب النفسي 2003؛ 11: 320 - 327.

CROSSREF،
مجلات،
شبكة Science® تايمز تذكر: 20 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/resolve/reference/ISI%3Fid%3D000182565300009&usg=ALkJrhifXMd3ipHichNcZOdtMtCKrI2KOg)


38 Bandelow B، زوهار J، هولاندر E، وآخرون؛ لقوة WFSBP العمل بشأن المبادئ التوجيهية لعلاج القلق، والوسواس القهري واضطرابات ما بعد الصدمة. الاتحاد العالمي لجمعيات الطب النفسي البيولوجي (WFSBP) المبادئ التوجيهية لعلاج الدوائي من القلق، الوسواس القهري واضطرابات ما بعد الصدمة. العالم J بيول الطب النفسي 2002؛ 3: 171 - 199.

CROSSREF،
مجلات (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/resolve/reference/PMED%3Fid%3D12516310&usg=ALkJrhiYk7yVw4_6mVrlRsEsclVJP9dMrw)


39 بودمير M. التسمم بمضادات الاكتئاب. ذر Umsch 2009؛ 66: 335 - 341.

رافت ابراهيم
12-06-2015, 06:15 PM
http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full

القسم التالي (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#sec-1)
ملخص

الكروموسوم البشري 15q11-13 هو مكان معقد يحتوي على جينات مطبوع، فضلا عن مجموعة من ثلاثة GABA A مستقبلات الوحيدات (جبر) GABRB3 genes-، GABRA5 وGABRG3. حذف أو ازدواجية 15q11-13 الجينات جبر يحدث في العديد من الاضطرابات العصبية النمائية الإنسان بما في ذلك متلازمة برادر ويلي (PWS)، متلازمة أنجلمان (AS) والتوحد. يتم تخفيض GABRB3 البروتين التعبير أيضا في متلازمة ريت (RTT)، التي تسببها طفرات في MECP2 على Xq28. على الرغم من Gabrb3 وأعرب عن biallelically في مخ الفأر، توجد بيانات متضاربة بشأن الوضع يطبع من الجينات 15q11-13 جبر في البشر. باستخدام الترميز الأشكال النووية المنفردة وتبين لنا أن كل الجينات جبر ثلاثة يتم التعبير عن biallelically في 21 عينة الدماغ السيطرة، مما يدل على أن هذه الجينات لا مطبوع في القشرة الإنسان العادي. ومن المثير للاهتمام، وأربعة من ثمانية التوحد واحدة من خمس عينات الدماغ RTT أظهرت monoallelic أو منحرفا للغاية التعبير أليلية واحد أو أكثر جبر الجيني، مما يشير إلى أن التقلبات جينية من هذه الجينات هو شائع لظهور هذه الاضطرابات السلوكية. كشف الكمي في الوقت الحقيقي تحليل RT-PCR من PWS وAS العينات مع الأب والحذف 15q11-13 الأمهات تحيز التعبير الأب من GABRB3، في حين أظهرت عينات الدماغ RTT انخفاض كبير في GABRB3 وUBE3A. أظهر مناعي لونين وتسلسل بيسلفيت في الخلايا العصبية SH-SY5Y أن MeCP2 بربط المواقع الدليل السياسي الشامل مثيلة داخل GABRB3. أظهرت دراساتنا السابقة أن الاقتران مثلي 15q11-13 في الخلايا العصبية يتوقف على MeCP2 وعطلت في RTT والتوحد القشرة. جنبا إلى جنب، وتشير هذه النتائج إلى أن MeCP2 بمثابة منظم لونين للتعبير الأمثل لكل من الأليلات من GABRB3 في الخلايا العصبية.

القسم السابق (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#abstract-1) القسم التالي (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#sec-2)
المقدمة

الكروموسوم البشري 15q11-13 هو مكان معقد يحتوي على جينات مطبوع تشارك في اثنين من العصبية متلازمة الاضطرابات برادر ويلي (PWS) ومتلازمة أنجلمان (AS). PWS، وهو اضطراب يتميز فرط الأكل مما يؤدي إلى السمنة مع خفيفة الى معتدلة التخلف العقلي، وينتج عن نقص الأب من 15q11-13. AS، تتميز التخلف العقلي الشديد مع عدم وجود الكلام والضحك غير مناسب المفرط، والناجمة عن الأمهات 15q11-13 نقص (1). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#ref-1) غالبية PWS وAS الحالات (~70٪) نتيجة من دي نوفو الحذف تمتد المنطقة 4 ميجا بايت من 15q11-13. disomy أحد الأبوين (UPD) من كروموسوم الأمهات سبب آخر شائع (~25٪ من الحالات) من PWS، في حين أن الأب UPD هو سبب نادر من AS. الطفرات داخل أعربت أمهات مطبوع UBE3A الجينات، كافية للتسبب AS (2، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#ref-2) 3)، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#ref-3) وتحدث في ~10٪ من الحالات (1). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#ref-1)
التوحد هو اضطراب النمو العصبي المعقدة التي تتميز ضعف في التفاعل الاجتماعي، والسلوكيات المحظورة والنمطية، والعجز في اللغة والتواصل (4). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#ref-4) بالرغم من وجود عنصر وراثي قوي لمرض التوحد، تم تحديد عدد قليل من الجينات المرشحة (5). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#ref-5) كروموسوم 15q11-13 هو واحد من المواضع الجينية المتورطين في التوحد، والازدواجية الأمهات في هذه المنطقة لا تزال واحدة من تشوهات الوراثية الخلوية الأكثر شيوعا وجدت في حالات التوحد مجهول السبب (6). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#ref-6) أدلة إضافية من الربط وجمعية دراسات متعددة تشير تشارك 15q11-13 الجينات في مرض التوحد (+7 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#ref-7) - 10). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#ref-10)
متلازمة ريت (RTT) هو اضطراب النمو العصبي الشديد الذي يؤثر في المقام الأول الإناث والتي تسببها طفرات في العاشر مرتبطة MECP2 الجيني، والميثيل الدليل السياسي الشامل بروتين 2 (11). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#ref-11) يتميز RTT في أوائل التنمية ما بعد الولادة الطبيعية تليها خسارة مفاجئة من المعالم التنموية حول 6-18 شهرا من العمر مما يؤدي إلى غياب الكلام، والتخلف العقلي الشديد وفقدان حركات اليد هادفة (12). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#ref-12) مثل التوحد، يتم تصنيفها RTT كاضطراب النمو المتفشي (PDD)، وهو الوحيد من خمسة ثائق تصميم المشاريع مع سبب وراثي معروف (4). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#ref-4) في دراسة جزيئية الأخيرة من الدماغ البشري بعد الوفاة، سواء RTT وعينات التوحد أظهرت عيوب التعبير في اثنين من الجينات 15q11-13، UBE3A وGABRB3، مما يشير إلى أن مسارات متداخلة وdysregulated في هذه الاضطرابات (13). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#ref-13)
كروموسوم 15q11-13 يحتوي على مجموعة من ثلاثة GABA A مستقبلات الجينات الوحيدات، GABRB3، GABRA5 وGABRG3، ترميز مفارز مستقبلات الناقل العصبي المثبط للالغاما غاما حمض (GABA). وorthologues الماوس، الواردة ضمن كتلة syntenic على الصبغي 7qB5، يتم التعبير عن biallelically في الدماغ (+14 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#ref-14) - +16)، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#ref-16) ومع ذلك، توجد بيانات متضاربة حول الوضع يطبع من البشر 15q11-13 GABA A جينات مستقبلة الوحيدات (17 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#ref-17) - 21). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#ref-21) اقترحت دراسة مبكرة من GABRB3 التعبير في الخلد عداري الشكل والأنسجة البشرية الزغب العادية تفضيلية التعبير الجيني الأم (20). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#ref-20) جبريل وآخرون. (21) (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#ref-21) الكشف في وقت لاحق 15q11-13 GABA تعبير مستقبلات في خطوط هجين بين الإنسان والفأر خلية جسدية متعددة تحتوي على الأم أو الأب الكروموسوم البشري 15، مما يشير إلى أن هذه الجينات هي غير مطبوع. ميغورو آخرون. (17) (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#ref-17) يقوم بنقل الخلية بوساطة microcell لخلق الماوس الهجينة A9 إيواء إما العادي الأب أو الأم الكروموسوم البشري 15. إن الإنسان أعربت أبويا الجينات مطبوع احتفظت يطبع طبيعية في الهجينة A9، ومع ذلك، فإن GABA وأعرب عن جينات مستقبلة فقط من كروموسوم الأب. Bittel وآخرون. (18، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#ref-18) 19) (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#ref-19) أثبتت أدلة تدعم الأب التحيز التعبير عن GABA الإنسان جينات مستقبلة مع ميكروأري تحليلات. كلتا الدراستين، مقارنة الحذف وUPD خطوط الخلايا lymphoblastoid من PWS وAS المرضى، وجد التحيز الأب ثابت من GABRB3 والتعبير GABRA5 الجينات.
أدلة توحي إضافي ليطبع من الإنسان 15q11-13 GABA A مستقبلات يأتي من الخلافات توقيت تكرار أليل معين من تسلسل الجينوم بالقرب من GABA A جينات مستقبلة (22)، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#ref-22) وفروق في التوقيت النسخ المتماثل بين المتماثلات الأبوية هي سمة من الجينات مطبوع (23) (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#ref-23) . كلاهما مطلوب مساهمات الكروموسومات الأبوية لتوقيت تكرار السليم لل15q11-13 GABA A جينات مستقبلة، مما يشير إلى التفاعلات العابرة بين homologs الوالدين (24). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#ref-24) وعلاوة على ذلك، جمعية مثلي من 15q11-13 المجالات يحدث في الخلايا الليمفاوية الطبيعية، ولكن ناقصة في PWS وAS العينات، مما يدل على أن التفاعل عبر ينطوي على جمعية المتماثلات مطبوع معاكس (25). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#ref-25) جمعية مثلي من 15q11-13 الأليلات GABRB3 يحدث في الخلايا العصبية الناضجة داخل الدماغ، وناقصة في RTT والتوحد (26). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#ref-26)
وبما أن تورط 15q11-13 GABA A مستقبلات الجينات في الإنسان اضطرابات متعددة، بما في ذلك مرض التوحد، وتحديد نهائيا الوضع يطبع من هذه الجينات في الدماغ البشري أمر بالغ الأهمية لفهم دورها المحتمل في التسبب في اضطرابات النمو العصبي. في هذه الدراسة، تم استخدام الأشكال النووية المنفردة (النيوكلوتايد) في المنطقة ترميز GABRB3، GABRA5 وGABRG3 للتحقيق في التعبير أليلية النصوص من القشرة الدماغية. منذ عدة جينات مطبوع، بما في ذلك UBE3A، يحمل الخلايا العصبية محددة يطبع (16، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#ref-16) 27 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#ref-27) - +29)، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#ref-29) وقد أجريت هذه الدراسة يطبع باستخدام ما بعد الوفاة أنسجة المخ البشري. والإنسان 15q11-13 GABA تم تحديد مستقبلات الجينات الوحيدات أن يكون التعبير biallelic على قدم المساواة في جميع العينات السيطرة، مما يدل على أن هذه الجينات لا مطبوع في العادية القشرة الأمامية. في المقابل، كشف تحليل التعبير أليلية أن أربع عينات التوحد مجهول السبب وعينة واحدة RTT أظهرت monoallelic أو منحرفا للغاية التعبير أليلية من GABA واحد أو أكثر من الجين المستقبل. وعلاوة على ذلك، أظهر التحليل الكمي للGABRB3 نص في PWS وAS عينات الدماغ دليل على وجود تحيز التعبير الأب عندما متحدر من والدين 15q11-13 مساهمة تفتقر. هذه النتائج تفسر الملاحظات السابقة بالانحياز الأب من GABRB3 التعبير، وتشير إلى أن تشوهات جينية في 15q11-13 التي تعمل على dysregulate GABRB3 التعبير قد يكون أمرا شائعا نسبيا في الأفراد المصابين بالتوحد دون التعديلات الوراثية الخلوية يمكن اكتشافها.

القسم السابق (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#sec-1) القسم التالي (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#sec-8)
النتائج

عادة يتم التعبير عن الجينات 15q11-13 GABA A مستقبلات biallelically في القشرة، ولكن monoallelically أعرب في بعض العينات RTT والتوحد

من أجل تحديد بشكل قاطع إذا 15q11-13 GABA تعبير جينات مستقبلات المعرض مطبوع، تم تحليل التعبير أليلية في عينات الدماغ السيطرة من القشرة الأمامية، أدرجت منطقة برودمان 9. RTT والتوحد عينات الدماغ أيضا في تحليل لاختبار دليل على جينية التقلبات. تم عزل DNA و RNA من المجمدة عينات الدماغ بعد الوفاة مع فاصل زمني بعد الوفاة (PMI) <30 ساعة (التفاصيل في المواد التكميلية، الجدول S1). تم تحليل نسخة من كروموسوم رقم 15q11-13 من قبل مضان DNA الموقع التهجين (FISH DNA) في استخدام مسبار GABRB3 (26)، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#ref-26) تهجين لعينات الدماغ على ميكروأري الأنسجة (30). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#ref-30) وتم التحقق العادية disomic 15q11-13 مساهمات في جميع السيطرة، RTT وAUT عينات الدماغ (لا تظهر البيانات).
لتحديد الأشكال للتمييز التعبير أليلية، تم فحص تعدد الأشكال في المنطقة ترميز GABRB3، GABRA5 وGABRG3 للتغاير في عينات من الحمض النووي الجيني من القشرة الدماغية الإنسان. تم تحديد المورثات التي أليل معين انزيم الهضم تقييد المنتجات PCR أو عن طريق التسلسل المباشر. وكانت الترددات أليل تحت سيطرة واضطراب طيف التوحد العينات التي تم تحليلها مقارنة بالقيم التي أعلن عنها في قاعدة البيانات SNP (http://www.ncbi.nlm.nih.gov) (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.ncbi.nlm.nih.gov/&usg=ALkJrhj9ik58i-TMMytEZKBYgxHnPqfsOA) لrs2912582، rs140679 وrs140682 (الجدول 1). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#T1) وكان تردد البيانات أليلية غير متوفر لrs20318 SNP داخل GABRB3، ومع ذلك تغاير لهذا SNP كان من الشائع في إطار دراسة السكان (الجدول 1). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#T1)
عرض هذا الجدول:

في هذا الإطار (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691/T1.expansion.html&usg=ALkJrhgE7b4kePofkv3YAPQPoE9hmSattQ)
في نافذة جديدة (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691/T1.expansion.html&usg=ALkJrhgE7b4kePofkv3YAPQPoE9hmSattQ)



الجدول 1. ملخص الترددات أليل لتعدد الأشكال المستخدمة في تحليل التعبير أليلية


تم تحديد التعبير أليلية في عينات متخالف بواسطة RT-PCR، تليها أليل معين تقييد الهضم أو كدنا] تسلسل (الشكل 1). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#F1) كل 21 الضوابط متخالف تحليلها أظهرت التعبير biallelic المساواة لكل GABA A بالمعلومات SNP جين مستقبلات الوحيدات (الجدول 2 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#T2) وبيانات تمثيلية في الشكل 1). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#F1) بالإضافة إلى ذلك، كما أظهرت العينة الضابطة واحد التعبير biallelic المتساوي للrs2912582 GABRB3 3'-UTR SNP (لا تظهر البيانات). حلل أظهرت معظم RTT (أربع من خمس سنوات) وأربعة من ثمانية عينات التوحد الدماغ التعبير biallelic المتساوي للGABA A جينات مستقبلات الوحيدات، ولكن أربعة من ثمانية التوحد بالمعلومات واحد من أصل خمسة عينات RTT بالمعلومات أظهرت التعبير monoallelic أو منحرفا للغاية، تلخيصها في الجدول 3 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#T3) مع بيانات تمثيلية هو مبين في الشكل 1. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#F1) كان التعبير عن GABA A مستقبلات النصوص لا يمكن كشفها في عدة RTT والتوحد عينات (ND، الجدول 3)، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#T3) على الأرجح بسبب مستويات منخفضة جدا من التعبير، التي سبق وصفها لGABRB3 (13). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#ref-13) تم التحقق من جودة النص بواسطة RT-PCR من الجينات التدبير المنزلي، GAPDH. جميع العينات، بما في ذلك RTT 1748، RTT 1815 وAUT 5173 أظهرت مستويات طبيعية من GAPDH بواسطة RT-PCR (لا تظهر البيانات)، مما يدل على أن مستويات GABA A مستقبلات نص لا يمكن اكتشافها على وجه التحديد في هذه العينات. العدد الكلي للعينات السيطرة تحليلها (21 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#ref-21) كان) أكبر من عدد RTT (5) (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#ref-5) أو التوحد (8) (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#ref-8) العينات التي تم تحليلها لكل الجينات، مما يشير إلى أن التعبير monoallelic من 15q11-13 GABA A جينات مستقبلة ليس متغير في عموم السكان ولكن محددة إلى RTT وعينات من مرض التوحد.
http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691/F1.small.gif (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691/F1.expansion.html&usg=ALkJrhjLnJMbCko8No4DqjyuUBQXlD_FEA) عرض نسخة أكبر:

في هذا الإطار (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691/F1.expansion.html&usg=ALkJrhjLnJMbCko8No4DqjyuUBQXlD_FEA)
في نافذة جديدة (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691/F1.expansion.html&usg=ALkJrhjLnJMbCko8No4DqjyuUBQXlD_FEA)



تحميل ك شريحة PowerPoint (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/powerpoint/16/6/691/F1&usg=ALkJrhjxM8Di2E_4rtwklSN3VZECglOhiw)



الشكل 1. يطبع تحليل 15q11-13 GABA A جينات مستقبلة. (A) الاستشرابية التسلسل تثبت التعبير biallelic متساو من GABRB3 (SNP rs20318) وGABRG3 في عينات السيطرة. تسلسل في لوحات العليا هي الحمض النووي ومتواليات في لوحات أقل الجيني هم من كدنا]. السهام السوداء تبرز SNP في كل اللوني. AUT 797 يظهر واضحا التعبير monoallelic من GABRB3 وGABRG3 وRTT 5214 قد انحرفت التعبير عن أليل T في GABRG3. والتسلسل كلا الاتجاهين الأمامي والخلفي لكل فرد وكانت الاستشرابية ثابت. (B) أليل محددة تحليل تقييد هضم GABRA5 يوضح العادي التعبير المساواة biallelic في الضوابط ومعظم التوحد والعينات RTT. تحتوي لوحة العليا لجنة التنسيق الإدارية I-هضم الحمض النووي الجيني من كل فرد ويحتوي على لوحة أقل المنتجات [كدنا لجنة التنسيق الإدارية I هضمها. لجنة التنسيق الإدارية I يقطع أليل C ولكن لا قطع أليل T من GABRA5 SNP. الضوابط والعديد من التوحد والعينات RTT تثبت التعبير biallelic على قدم المساواة، تم الكشف عن ولكن فقط أليل C من GABRA5 في AUT 5173.


عرض هذا الجدول:

في هذا الإطار (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691/T2.expansion.html&usg=ALkJrhhBKWM6k8TRYgdocTg5Aa42q33CKQ)
في نافذة جديدة (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691/T2.expansion.html&usg=ALkJrhhBKWM6k8TRYgdocTg5Aa42q33CKQ)



الجدول 2. النمط الجيني وأليلية التعبير النتائج للعينات سيطرة الدماغ


عرض هذا الجدول:

في هذا الإطار (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691/T3.expansion.html&usg=ALkJrhisx6T_4SQPCajyAbUsZ9-qyzzpmg)
في نافذة جديدة (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691/T3.expansion.html&usg=ALkJrhisx6T_4SQPCajyAbUsZ9-qyzzpmg)



الجدول 3. النمط الجيني والتعبير أليلية النتائج للعينات الدماغ RTT وAUT



15q11-13 GABA A مستقبلات الخسارة من biallelic التعبير يرتبط مع بروتين العيوب GABRB3 في عينات التوحد الدماغ

سابقا، وجدنا انخفاض كبير في البروتين GABRB3 في مجموعة فرعية من عينات التوحد الدماغ (13). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#ref-13) لتحديد ما إذا كانت الخسارة من وbiallelic (لوب) تعبيرا عن GABA A جينات مستقبلات الوحيدات في عينات التوحد يرتبط مع انخفاض مستويات البروتين GABRB3، قارنا القيم البروتين السابقة GABRB3 تطبيع يحددها طخة مناعية شبه الكمي (13) (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#ref-13) بين مجموعات من الأفراد بناء في حالة التعبير أليلية. عينات التوحد مع لوب تعبير عن واحد أو أكثر 15q11-13 GABA A مستقبلات الوحيدات الجينات قد خفضت بشكل ملحوظ للغاية نسبة البروتين GABRB3 مقارنة مع الضوابط والتعبير عن biallelically عينات التوحد (الشكل 2 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#F2) A). لم يكن هناك اختلاف في البروتين GABRB3 بين عينات الرقابة وعينات التوحد مع GABA biallelic تعبير مستقبلات (الشكل 2 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#F2) A). وتشير هذه النتائج إلى أن الوضع أليلية التعبير عن 15q11-13 GABA A مستقبلات الجينات الوحيدات تتوقع العيوب البروتين التعبير عن GABRB3 في التوحد.
http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691/F2.small.gif (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691/F2.expansion.html&usg=ALkJrhjckMqSUqfGX2_MlUrvtYBvnOLN2Q) عرض نسخة أكبر:

في هذا الإطار (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691/F2.expansion.html&usg=ALkJrhjckMqSUqfGX2_MlUrvtYBvnOLN2Q)
في نافذة جديدة (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691/F2.expansion.html&usg=ALkJrhjckMqSUqfGX2_MlUrvtYBvnOLN2Q)



تحميل ك شريحة PowerPoint (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/powerpoint/16/6/691/F2&usg=ALkJrhgaeRiHz-zKfaav2QaMWckmLuDcAQ)



الرقم 2. GABRB3 البروتين ونص المستويات في عينات التوحد الدماغ. (A) مستويات البروتين GABRB3 المنشورة سابقا (13) (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#ref-13) كنسبة يعني ± SEM من جميع العينات في كل فئة وتمت مقارنة بين الضوابط (شريط أبيض)، وعينات من التوحد مع التعبير biallelic (شريط رمادي فاتح) وعينات من التوحد مع لوب 15q11-13 GABA تعبير مستقبلات واحد على الأقل الجينات جبر (لوب، شريط رمادي غامق). عدد الأفراد المدرجة في كل فئة يظهر بين قوسين إلى جانب تسمية كل خ -axis. عينات لوب التوحد أظهرت أقل بكثير تعبير البروتين GABRB3 من الضوابط (P = 0.0004) وعينات التوحد biallelic (P = 0.004)، ولكن لم يكن هناك اختلاف كبير (NS) بين الضوابط وعينات التوحد biallelic. تم قياس (B) مستويات النص GABRB3 في التوحد والسيطرة على عينات القشرة المخية التي كتبها الكمي في الوقت الحقيقي وأظهرت مستويات RT-PCR. GABRB3 نسخة طبيعية لGAPDH لعناصر (شريط أبيض، تمثل متوسط ​​± SEM من سبع عينات) وعينات التوحد الفردية تمثل يعني ± SEM من مكررات ثلاثة لكل عينة التوحد. يشار إلى عينات لوب التوحد مع أشرطة رمادية داكنة والحانات رمادي فاتح تمثل عينات التوحد مع التعبير biallelic. اثنين من أربع عينات لوب التوحد، AUT 1174 وAUT 5173، عرضت بشكل ملحوظ انخفضت مستويات النص مقارنة مع الضوابط.


الكمي في الوقت الحقيقي RT-PCR ثم يقوم بنفس عينات [كدنا التوحد الدماغ تحليلها في الجدولين 2 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#T2) و 3 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#T3) لتحديد ما إذا كان الوضع التعبير أليلية يعكس مستوى النص الكامل. وعلى النقيض من اختلافات واضحة في بروتين GABRB3، كانت مستويات النص GABRB3 المتغيرة في عينات التوحد لوب التعبير. شخصين (AUT 1174 وAUT 5173) أظهرت انخفاضا كبيرا GABRB3 نسخة وشخصين (AUT 797 وAUT 4925) أظهرت مستويات النص لا تختلف كثيرا من الضوابط (الشكل 2 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#F2) B). تم تنفيذ الكمية RT-PCR أيضا لGABRG3 وGABRA5. وكانت مستويات التعبير عن GABRG3 وGABRA5 على ما يبدو 1000 أضعاف أقل من GABRB3 عندما تطبيع GAPDH، ولكن الضوابط والتوحد والعينات RTT أظهرت انخفاض مستويات مماثلة من التعبير عن كل من GABRG3 وGABRA5 (التكميلي المواد، الشكل S1).

الكمية RT-PCR يكشف عن التحيز الأب في GABRB3 التعبير في 15q11-13 عينات الحذف وانخفاض كبير GABRB3 التعبير في RTT

لمزيد من التحقيق يطبع الآثار على GABRB3 التعبير، تم تنفيذ الكمي في الوقت الحقيقي تحليل RT-PCR على PWS وAS [كدنا الدماغ مع الحذف 15q11-13 الأب أو الأم، على التوالي (الشكل 3 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#F3) A). كانت تسيطر الاختلافات في نوعية الحمض النووي الريبي لتطبيع GAPDH الجينات التدبير المنزلي. كان GABRB3 نسخة أقل بكثير من عينات مراقبة في كل PWS وAS عينات الحذف، ولكن كان عينات حذف PWS التعبير أقل بكثير من عينات AS الحذف، مما يشير إلى وجود تحيز الأب في التعبير الجيني عند منطقة 15q11-13 واحدة موجودة. PWS عينات UPD الأمهات، على الرغم من وجود نسختين من GABRB3، عرضت انخفاضا كبيرا التعبير GABRB3 بالمقارنة مع الضوابط، مما يشير إلى وجود تحيز التعبير الأب في حالة عدم وجود متحدر من والدين كروموسوم 15 مساهمة.
http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691/F3.small.gif (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691/F3.expansion.html&usg=ALkJrhhlN_RI_SWERgrRJ0KiogaYWuN--w) عرض نسخة أكبر:

في هذا الإطار (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691/F3.expansion.html&usg=ALkJrhhlN_RI_SWERgrRJ0KiogaYWuN--w)
في نافذة جديدة (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691/F3.expansion.html&usg=ALkJrhhlN_RI_SWERgrRJ0KiogaYWuN--w)



تحميل ك شريحة PowerPoint (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/powerpoint/16/6/691/F3&usg=ALkJrhgFi5tdYO6Y-6sndTk6aNvOZzvYnw)



الرقم 3. الكمية RT-PCR من 15q11-13 الجينات في القشرة الإنسان. تم إجراء الكمي التضخيم RT-PCR من GABRB3، UBE3A وSNRPN في التجارب ثلاث نسخ على بعد الوفاة كدنا] دماغ الإنسان من السيطرة، RTT، AS الحذف، PWS الحذف وPWS عينات UPD الأمهات. يتم عرض عدد من الأفراد تحليل لكل فئة بين قوسين تحت تسمية س -axis. تم تطبيع جميع الجينات ضد GAPDH تحكم الجينات التدبير المنزلي والقيم -axis ص تمثل يعني ± SEM من كل يعيد لجميع الأفراد في كل فئة. و(A) مستويات GABRB3 نسخة انخفاضا كبيرا في جميع الفئات اضطراب مقارنة مع الضوابط (يشار -values ​​P مع العلامات النجمية ومدرجة أدناه الشكل). AS الحذف وعينات حذف PWS تمت مقارنة وكانت أيضا مختلفة إلى حد كبير. (B) UBE3A التعبير كان أقل من ذلك بكثير في RTT وAS عينات الحذف وأعلى بكثير في عينات PWS UPD. (C) SNRPN التعبير كان غائبا في PWS الحذف وعينات UPD وانخفاض كبير في AS عينات الحذف.


UBE3A، جينة مطبوع أعربت أمهات، وSNRPN، وقد تم تحليل الجينات مطبوع أعرب أبويا كما جينات التحكم لالكمي RT-PCR مقايسة (الشكل 3 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#F3) B و C). وعينات حذف AS أظهرت انخفاضا كبيرا التعبير UBE3A، أظهرت كما هو متوقع بالمقارنة مع الضوابط العينات حذف PWS أي تغيير في UBE3A التعبير، وكان PWS عينات UPD الأمهات ارتفاع كبير في مستويات UBE3A (الشكل 3 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#F3) B). كما هو متوقع، كان SNRPN غائبة في PWS الحذف وعينات UPD (الشكل 3 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#F3) C). AS عينات الحذف، ومع ذلك، أظهرت وجود خلل خفية لكنه مهم من المستغرب في SNRPN (الشكل 3 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#F3) C).
وقد أظهرت عينات مخ الفأر -deficient كلا RTT وMecp2 سابقا من نقص في البروتين كبيرة GABRB3 (13). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#ref-13) كما عرضت Mecp2 الماوس -deficient الدماغ عيب النسخي في Gabrb3، ولذلك أدرجت عينات الدماغ RTT في التحليل GABRB3 نسخة الكمي. كما هو متوقع من الدراسات الماوس، لوحظ وجود خلل كبير في GABRB3 نص في RTT المخ بالمقارنة مع التحكم (الشكل 3 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#F3) A). على الرغم من أن تم الإبلاغ عن بيانات متضاربة حول التقلبات من Ube3a في Mecp2 الماوس -deficient (13، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#ref-13) 31، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#ref-31) 32)، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#ref-32) وقد وجد انخفاض ملحوظ في UBE3A التعبير في RTT الدماغ (الشكل 3 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#F3) B)، بما يتفق مع البروتين انخفضت لوحظ سابقا ( 13). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#ref-13) على الرغم من MeCP2 بربط المروج من SNRPN (13، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#ref-13) 26)، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#ref-26) لم يلاحظ أي فرق في SNRPN نص (الشكل 3، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#F3) بما يتفق مع صيانة يطبع العادية للSNRPN في RTT (C) 33)، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#ref-33) والتعبير العادي في Mecp2 - الدماغ نقص الماوس (13، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#ref-13) 34). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#ref-34)

MeCP2 بربط تسلسل الحمض النووي intronic المصب من الجزر 5'-CPG في GABRB3 وGABRG3

العيوب GABRB3 التعبير في RTT وMecp2 دماغ الفأر -deficient (13) (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#ref-13) وقد تورط MeCP2 في تنظيم جينية من 15q11-13 GABA A مستقبلات. بالإضافة إلى ذلك، لوب التعبير عن 15q11-13 GABA A المستقبلات في عينة RTT واحدة وعينات التوحد متعددة مع وصف سابقا MeCP2 عيوب التعبير (30) (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#ref-30) تشير إلى أن MeCP2 يلعب دورا في تنظيم هذه الجينات. لتحديد ما إذا MeCP2 تشارك مباشرة في تنظيم GABA 15q11-13 A مستقبلات الجينات الوحيدات، لونين مناعي (رقاقة) قد أنجز على لونين عزل من خلايا العصبية SH-SH5Y الإنسان سلطة النقد الفلسطينية متباينة. وقد سبق أن أظهرت MeCP2 لربط المواقع الدليل السياسي الشامل مميثل بزخارف المجاورة تسلسل A / T (35)، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#ref-35) لذلك تم تصميم الاشعال الشذرة بناء على هذه المعايير. وقد تبين المروج الميثيلي وأمهات من SNRPN أن يكون الهدف من MeCP2، وكان يستخدم كعنصر تحكم إيجابية (13، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#ref-13) 26). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#ref-26) وقد تم تحديد منطقتين داخل 5 'نهاية GABRB3 ومنطقة واحدة ضمن 5 "نهاية GABRG3 إيجابية بالنسبة للMeCP2 ملزمة الشذرة (الشكل 4 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#F4) A). مواقع ملزمة رقاقة إيجابي ضمن المناطق intronic نحو 5 "نهاية الجينات. التجليد كان MeCP2 لا يمكن كشفها في موقع مماثل قرب نهاية 5 'من GABRA5.
http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691/F4.small.gif (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691/F4.expansion.html&usg=ALkJrhg3ix-71LIaLa6GyEeM614vwiDoFw) عرض نسخة أكبر:

في هذا الإطار (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691/F4.expansion.html&usg=ALkJrhg3ix-71LIaLa6GyEeM614vwiDoFw)
في نافذة جديدة (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691/F4.expansion.html&usg=ALkJrhg3ix-71LIaLa6GyEeM614vwiDoFw)



تحميل ك شريحة PowerPoint (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/powerpoint/16/6/691/F4&usg=ALkJrhjJsUA5bJkNEAXlZ4t9jBqCeLu63g)



الرقم 4. MeCP2 بربط المواقع الدليل السياسي الشامل مثيلة داخل سلاسل intron من GABRB3 وGABRG3. (A) لونين مناعي من 48 ساعة التفريق بين الخلايا SH-SY5Y. DNA يمثل مساهمة لونين قبل مناعي، MeCP2 أب يمثل ونين immunoprecipitated مع MeCP2 الضد-C المحطة، وقبل المناعي (سلبي) مراقبة الأجسام المضادة. وتظهر الجينات يعاير للربط إلى يسار اللوحة. وقد استخدم المروج SNRPN كعنصر تحكم إيجابية (26). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#ref-26) تظهر منطقتين من GABRB3 ومنطقة intronic من GABRG3 كشف MeCP2 ملزمة، ومع ذلك، MeCP2 ملزمة لGABRA5 كان لا يمكن كشفها. (B) تخطيطي من 2.5 كيلوبايت من 5 'نهاية GABRB3. يشار إلى الإكسونات الترميز مع مربعات مرقمة سوداء وصناديق رمادية تمثل 5'-UTR. خط متقطع فوق التخطيطي الجين يمثل موقع الجزيرة الدليل السياسي الشامل "نهاية 5. خطوط سوداء مع السهام أقل من الجينات تظهر الوضع النسبي للمنتجات الشذرة PCR (A) وخطوط مع الدوائر المرقمة أعلاه تظهر الجينات الوضع النسبي للمنتجات التسلسل بيسلفيت. وأظهرت نتائج التسلسل بيسلفيت من 48 ساعة متباينة الخلايا SH-SY5Y أدناه التخطيطي الجينات. كل سطر يمثل استنساخ الأفراد والدوائر وتشير المواقع الدليل السياسي الشامل. الدوائر مليئة تمثل المواقع الدليل السياسي الشامل للمثيلة ودوائر شاغرة تمثل المواقع الدليل السياسي الشامل unmethylated. النجوم فوق مواقع مثيلة بينت المواقع الدليل السياسي الشامل بزخارف تسلسل A / T المجاورة التي هي مواقع الربط قابلية عالية MeCP2 (35). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#ref-35) (C) تخطيطي من 2.0 كيلوبايت من 5 'نهاية GABRG3 تبين تسلسل intronic ميثليته للغاية، كما هو موضح أن تكون إيجابية لMeCP2 ملزمة في (A).


للتأكد من أن النتائج الإيجابية الشذرة كان من المقرر أن ربط MeCP2 إلى المواقع الدليل السياسي الشامل ميثليته، تم إجراء التسلسل بيسلفيت. كان الحمض النووي الجيني من الخلايا SH-SH5Y بيسلفيت تحويلها وصممت الاشعال داخل المناطق رقاقة إيجابي عندما يكون ذلك ممكنا. الرقم 4 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#F4) B و C توضح مناطق GABRB3 وGABRG3 التي تم تحليلها. على الرغم من أن المناطق تحليلها من الجزيرة GABRB3 الدليل السياسي الشامل كانت unmethylated تماما تقريبا، ومنطقة محددة MeCP2 المجاورة إنترون 3 أظهرت مثيلة الجزئي (الشكل 4 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#F4) B). وبالمثل، التسلسل بيسلفيت المنطقة متجهة MeCP2 من GABRG3 أظهرت مستويات عالية من الدليل السياسي الشامل مثيلة (الشكل 4 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#F4) C) كذلك يشير إلى أن كل من هذه السلاسل الجينومية وأهداف MeCP2.

الميثيلي مناطق محددة MeCP2 من GABRB3 وGABRG3 في الدماغ البشري

تم تحليل الحمض النووي الجيني الدماغ البشري من خلال التسلسل بيسلفيت لتحديد ما إذا كان مثيلة لوحظ في الخلايا SH-SY5Y موجود أيضا في الدماغ. وقد تم تحليل 10 على الأقل الحيوانات المستنسخة لكل فرد وعدد من الأفراد المدرجة في كل فئة والمدرجة أسفل كل رسم بياني (الشكل 5). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#F5) النسبة المئوية للمواقع مثيلة تعكس عدد من المواقع الدليل السياسي الشامل مميثل مقسوما على جميع المواقع مثيلة المحتملة التي تم تحليلها. عينات الدماغ السيطرة أظهرت أنماط مثيلة مماثلة لمثيلة لوحظ في الخلايا SH-SY5Y (الشكل 4 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#F4) B و C)، كما هو موضح في الشكل رقم 5 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#F5) أ و ب.
http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691/F5.small.gif (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691/F5.expansion.html&usg=ALkJrhjTGR8lXd_K3PdAMggNBFxAGpQc4g) عرض نسخة أكبر:

في هذا الإطار (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691/F5.expansion.html&usg=ALkJrhjTGR8lXd_K3PdAMggNBFxAGpQc4g)
في نافذة جديدة (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691/F5.expansion.html&usg=ALkJrhjTGR8lXd_K3PdAMggNBFxAGpQc4g)



تحميل ك شريحة PowerPoint (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/powerpoint/16/6/691/F5&usg=ALkJrhjK1o4Fwx8XteTeHBJSQZKzAVmx-w)



الرقم 5. التسلسل بيسلفيت من الدماغ البشري والحمض النووي الدم. تم تنفيذ التسلسل بيسلفيت على الحمض النووي الجيني البشري من السيطرة، PWS، AS والأفراد التوحد. وقد تم تحليل 10 على الأقل الحيوانات المستنسخة لكل فرد المدرجة، ويعكس في المئة مثيلة نسبة المواقع الدليل السياسي الشامل مثيلة من العدد الإجمالي للمواقع الدليل السياسي الشامل يعاير لجميع الحيوانات المستنسخة من كل عينة. يتم رسم النتائج على النحو يعني ± SEM من مثيلة في المئة لجميع العينات المدرجة في كل فئة. يتم عرض عدد من الأفراد تحليلها في كل فئة تحت تسمية س -axis. (A) GABRB3 تسلسل intronic ميثليته هو مبين في الشكل 4 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#F4) كان (B) بيسلفيت التسلسل في الدماغ الحمض النووي الجيني من السيطرة، PWS الذكور، PWS أنثى، AS وعينات من مرض التوحد. لم PWS عينات الذكور وعينات التوحد ليس لديها مثيلة تختلف كثيرا من الضوابط. في المقابل، فإن الأنثى عينات PWS وAS العينات أظهرت انخفاضا كبيرا مثيلة GABRB3. (B) تسلسل ميثليته من GABRG3 إنترون 1 هو مبين في الشكل 4 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#F4) كان (C) بيسلفيت التسلسل في السيطرة، PWS، AS والتوحد عينات الدماغ البشري. جميع العينات التي تم تحليلها أظهرت مماثل مستوى عال من مثيلة. ومقارنة (C) التحكم في الدماغ الحامض النووي من GABRB3 إنترون 3 مع مثيلة في عينات الدم سيطرة الإنسان وعينة من الحيوانات المنوية واحد. عينات الدم والسائل المنوي انخفاضا في مثيلة مقارنة مع الدماغ (P <0.02 في الدم). وتمت مقارنة (D) التحكم في الدماغ ومثيلة الدم المستويات لGABRG3 إنترون 1 و لم يلاحظ أي اختلاف كبير.


لتحديد ما إذا كان مثيلة لاحظ الوالدين، PWS الحذف، AS الحذف وPWS الأم عينات UPD تم تحليل أليل معين. الخلافات البارزة ومن المثير للاهتمام، وعينات PWS معروضة في GABRB3 مثيلة على أساس الجنس، لم تراع الفوارق بين الجنسين ولكن مشابهة لعناصر أو فئات اضطرابات أخرى. كل من الإناث PWS وAS عينات (الذكور والإناث) أظهرت أوجه قصور مهمة في مثيلة لGABRB3 إنترون 3 بالمقارنة مع عينات التحكم (الشكل 5 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#F5) أ)، مما يوحي بأن مثيلة GABRB3 ليس بين الوالدين ومن أصل معين ولكن قد تعتمد على وضعها الطبيعي مساهمة الكروموسومات متحدر من والدين. وعلى النقيض من GABRB3، لم استنساخ GABRG3 لا تظهر فروق ذات دلالة إحصائية في مثيلة بين الضوابط وPWS / AS العينات، على الرغم من أن المستويات العامة للمثيلة كانت عالية (الشكل 5 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#F5) B). وقد تم تحليل عينات التوحد الدماغ للتحقيق في احتمال تشوهات الحامض المساهمة في التعبير لوب في بعض هذه العينات. لم يلاحظ أي فرق في مثيلة بين العينات التوحد وضوابط لGABRB3 أو GABRG3 (الشكل 5 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#F5) أ و ب).
لاختبار الفرضية القائلة بأن مثيلة intronic من GABRB3 يرتبط بشكل إيجابي مع التعبير، ونحن ننظر في أنماط مثيلة في مصادر الأنسجة الإضافية. تحليل GABRB3 مثيلة في الدم والسائل المنوي وكشف مستوى أقل بكثير من مثيلة مقارنة مع القشرة (الشكل 5 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#F5) C)، مما يعني أن زيادة مثيلة من GABRB3 إنترون 3 تكتسب biallelically في الدماغ. وعلى النقيض من الأنسجة محددة GABRB3 مثيلة، كان GABRG3 مثيلة عالية على قدم المساواة في الدماغ والدم (الشكل 5 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#F5) D).


القسم السابق (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#sec-2) القسم التالي (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#sec-9)
نقاش

لأن الكروموسوم البشري 15q11-13 متورط في الاضطرابات العصبية النمائية متعددة، فمن الأهمية بمكان أن نفهم كيف يتم تنظيم الجينات في هذا الموضع والتعبير عنها. في هذه الدراسة، لدينا حل النزاع حول يطبع من 15q11-13 GABA كتلة المستقبل من خلال إظهار أن هذه الجينات يتم التعبير عن biallelically في القشرة الجبهية الإنسان حتى الآن يتم التعبير عن aberrantly في الاضطرابات العصبية النمائية متعددة. كما توفر البيانات لدينا أدلة على التأثيرات العابرة مثلي على مستويات التعبير عن GABRB3، كعينات مع الوالدين إظهار مساهمة التعبير دون المستوى الأمثل واحد. حددنا كل من الآثار العابرة والجنس على مثيلة الدماغ محددة من تسلسل intronic من GABRB3 التي هي بمثابة موقع ملزم للMeCP2. وأخيرا، قدمنا ​​الأدلة الداعمة التي MeCP2 غير منظم الإيجابي للGABRB3 التعبير واقتراح دور الآلية رواية لMeCP2 كمنشط في التعبير الجيني.
بينما يطبع يتميز جيدا لبعض 15q11-13 الجينات، مثل SNRPN (36) (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#ref-36) وUBE3A (27، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#ref-27) 28)، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#ref-28) ووضع يطبع من GABA قد شكك كتلة مستقبلات (+18 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#ref-18) - 21). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#ref-21) قمنا بتحليل مباشرة التعبير أليلية من 15q11-13 GABA A مستقبلات الجينات الوحيدات في الدماغ البشري وأفيد بأن GABRB3، GABRA5 وGABRG3 يتم عادة أعرب biallelically في القشرة المخية الجبهية، ودعم النتائج السابقة في الماوس (14، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#ref-14) 15). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#ref-15) ومن المثير للاهتمام، اكتشفنا وجود تحيز الأب تعبيرا عن GABRB3 في عينات الدماغ مع واحدة 15q11-13 المساهمات الأبوية، كما لوحظ سابقا في PWS الإنسان وخطوط الخلايا AS lymphoblastoid (18، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#ref-18) 19) (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#ref-19) وبوساطة microcell نقل كروموسوم (17). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#ref-17) نحن نفترض أن يتم التعبير عن GABRB3 أكثر كفاءة من كروموسوم الأب من كروموسوم الأمهات في عزلة لأن كروموسوم الأب، تحتوي على العديد من الجينات مطبوع أعرب أبويا، لديها بطبيعتها تكوين لونين أكثر نشاطا من الكروموسوم الأمهات. لم يكن هناك أي دليل على وجود تحيز الأب في سبع عينات مختلفة تحكم متخالف مع المساواة التعبير GABRB3 biallelic (الجدول 2)، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#T2) مما يشير إلى أن الأمهات عيب GABRB3 التعبير انقاذهم من قبل تكامل مع الأب 15q11-13 أليل.
على الرغم من وجود 15q11-13 المساهمات متحدر من والدين، RTT واحدة وأربع عينات التوحد الدماغ أظهرت خسارة التعبير biallelic متساو من واحد أو أكثر من GABA 15q11-13 A جينات مستقبلات الوحيدات (الجدول 3). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#T3) على الرغم من أن لوحظ لوب التعبير عن كل ثلاثة من 15q11-13 GABA A مستقبلات الجينات الوحيدات، كان GABRB3 وأعرب معظم غاية وهي الأكثر ملاءمة لاضطرابات التوحد. عينات التوحد مع لوب التعبير عن أي واحد من GABA 15q11-13 وكان مستقبلات الجينات الوحيدات انخفاض كبير في مستويات البروتين GABRB3 مقارنة العينات مع التعبير biallelic. وعلاوة على ذلك، عينة واحدة، AUT 797، متخالف لجميع GABA A ثلاثة جينات مستقبلة، أظهر لوب التعبير لكلا GABRB3 وGABRG3 (الشكل 1). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#F1) هذه الملاحظات تشير إلى أن العيوب في عينات التوحد موجودة في جميع أنحاء GABA 15q11-13 كتلة المستقبل وربما يرجع ذلك إلى التقلبات جينية من أليل واحد الوالدين. وكانت عينات من الحمض النووي الأبوية غير متوفرة لعينات الدماغ بعد الوفاة، وبالتالي فإن أصل الوالدين من أليل أعرب غير معروف حاليا.
كنا نتوقع GABRB3 نص على أن تخفض بشكل كبير في العينات مع لوب التعبير، ومع ذلك، مستويات النص المترابطة للبروتين انخفاض في اثنين فقط من أربع عينات التوحد مع لوب التعبير. هذا التناقض يمكن تفسير جزئيا خلفيات وراثية معقدة من عينات التوحد. تم الكشف عن أية طفرات ضمن تسلسل ترميز GABRB3 في عينات مرض التوحد، ولكن الاختلافات في تسلسل التنظيمية قد يؤثر بشكل كبير النسخ والاستقرار النصوص. ومن المثير للاهتمام، وGABRB3 أفيد تعدد الأشكال المروج مؤخرا لإضعاف النشاط النسخي في مقايسة luciferase المراسل (37)، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#ref-37) ولكن تم العثور على هذا التعدد في كثير من الأحيان ضمن عينات لدينا، ولا يمكن تفسير الاختلافات في GABRB3 التعبير (لا تظهر البيانات). بدلا من ذلك، الفروق الفردية في التنظيم بعد النسخي من GABRB3 داخل عينات التوحد قد يفسر الاختلافات بين النص والبروتين. بالإضافة إلى ذلك، GABA A وقد ثبت مستقبلات الوحيدات الجينات لعرض مجمع تنسيق تنظيم (38)، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#ref-38) وبالتالي قد تكون مسؤولة آلية التعويض عن الاختلافات النسخي لوحظ في بعض العينات التوحد الدماغ.
وتمشيا مع الجينات وأعرب بنشاط، والمروج من GABRB3 كان hypomethylated، ولكن منطقة intronic المجاورة ومميثل أكثر شدة في الدماغ البشري مما كانت عليه في الدم (الشكل 5 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#F5) C). وتبين لدينا بيانات الوقت الحقيقي RT-PCR الكمية التي القشرة الدماغية لديها مستويات عالية من GABRB3 التعبير (الشكل 3 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#F3) أ)، في حين أن الخلايا lymphoblastoid لها بالكاد يمكن كشفها GABRB3 مستويات التعبير أقل من 1/1000 من مستويات النص الدماغ (لا تظهر البيانات) . الحامض النووي داخل المناطق intronic أو بين الجينات وقد وصفت سابقا لإضفاء تأثير إيجابي على التعبير الجيني (39، 40)، ولذا فإننا نقترح أن مثيلة intronic من (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#ref-40)GABRB3 يرتبط بشكل إيجابي مع التعبير. في حين PWS وAS عينات الدماغ لم تكشف الأم المنشأ أنماط مثيلة محددة في GABRB3 وGABRG3، AS عينات الحذف وعينات الإناث PWS خفضت بشكل ملحوظ من مستويات GABRB3 إنترون مثيلة. وhypomethylation كل من عينات AS وPWS تشير إلى أن العابرة الآثار بين الأليلات الأبوية تعمل على تنظيم مستويات الحامض المناسبة في هذا الموضع في القشرة. الفرق بين الجنسين في عينات PWS لGABRB3 كان غير متوقع، ولكن، Liljelund وآخرون. (41)، كما وجدت بين الجنسين وبين الوالدين والمنشأ الآثار على Gabrb3 تعبير البروتين في الفئران متخالف لصغير Gabrb3 الحذف التي تضم منطقة syntenic للمواقع مثيلة إنترون 3. لم عينات السيطرة والتوحد الدماغ لا يحمل آثار الجنسين على مثيلة والتوحد العينات مع لوب التعبير لم يكن لديهم عيوب مثيلة داخل المناطق يعاير من GABRB3 أو GABRG3 (الشكل 5). ربما، وانخفاض كبير في التعبير MeCP2 الملاحظة في عينات التوحد مع التعبير لوب (30، 42 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#ref-42) قد) يكون الخلل الجيني الرئيسي مما تسبب dysregulated التعبير GABRB3. بالإضافة إلى ذلك، عيوب مثيلة قد تكون موجودة في المناطق البعيدة داخل أو بالقرب GABRB3 باستخدام تقنيات عالية الإنتاجية في عينات التوحد مع لوب GABA 15q11-13 A التعبير مستقبلات في الدراسات المستقبلية.
وصفناها سابقا عملية تنظيم تنمويا من الاقتران مثلي من الإنسان 15q11-13 GABRB3 الأليلات في الدماغ الطبيعي أن تعاني من عجز في PWS، AS، RTT وعينات التوحد (26). أوجه القصور في الخلايا العصبية عبر تم تفاعلات 15q11-13 المجالات ارتباطا مباشرا MeCP2 التي كتبها الاجتثاث من MeCP2 ملزمة في الخلايا العصبية SH-SY5Y أن يخفف كثيرا من الاقتران من GABRB3 الأليلات (26). على الرغم من MeCP2 طفرة أو نقص ليست كافية للتسبب لوب التعبير عن 15q11-13 GABA A جينات مستقبلات في جميع العينات RTT والتوحد، نتائجنا تشير إلى أن عبر التفاعلات بين المتماثلات 15q11-13 الوالدين تسهم في السليم العادي التعبير الجيني biallelic داخل GABA A مجال مستقبلات. الانخفاض الكبير غير المتوقع للSNRPN التعبير في عينات AS الحذف (الشكل 3 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#F3) C) تشير إلى أن عبر تفاعلات مهمة للحصول على أفضل مستويات التعبير الجيني داخل 15q11-13. وتشير البيانات المتوفرة لدينا أن التعبير monoallelic من GABRB3 لا تحدث في الدماغ العادي، مما يوحي بأن التعبير biallelic من GABRB3 يتم الاحتفاظ بنشاط. نحن نفترض أن قربها من الكتلة مستقبلات GABA 15q11-13 إلى الجينات مطبوع يتطلب عملية نشطة فيه كل GABRB3 الأليلات المنتسبين فعليا من أجل أن تتجلى على النحو الأمثل من كل الأليلات.
عينات RTT مع التعبير biallelic أيضا خفضت بشكل ملحوظ GABRB3 التعبير (الشكل 3 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#F3) أ)، تورط دورا إيجابيا لMeCP2 في تنظيم GABRB3 التعبير عن طريق الربط بين المواقع الدليل السياسي الشامل مثيلة في كل من رابطة الدول المستقلة والعابرة. نموذج هو موضح في الشكل 6 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#F6) يوضح احتمالين لتفسير انخفاض biallelic والتعبير monoallelic من GABRB3 في RTT الدماغ. في الدماغ العادي، MeCP2 ملزمة لINTRON 3 مواقع مثيلة يعمل على تنظيم إيجابيا GABRB3 التعبير من خلال جلب كل من الأليلات الأبوية إلى موقع نووي مع الآلات النسخي المثلى، مثل مصنع النسخ (43). في حالات انخفاض التعبير biallelic، لا يتم إقران 15q11-13 المتماثلات بسبب النقص في MeCP2، ونسخه لا كروموسوم الوالدين على النحو الأمثل. وبالمثل، Mecp2 الفئران -deficient أيضا يحمل انخفاض شقين كبير في Gabrb3 على الرغم من التعبير biallelic العادي (13). في التوحد والعينات RTT مع التعبير monoallelic، وتعطلت الاقتران، ولكن جينية إضافية أو خلل جيني يمنع النسخ من أليل واحد (الشكل 6). على الرغم من أننا التكهن بأن أليل الأمهات صامت، وذلك بسبب أدلة على وجود تحيز الأب في التعبير (الشكل 3 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#F3) أ)، وأصل الوالدين من الأليلات في التوحد وRTT عينات بعد الوفاة الدماغ غير معروف حاليا.
http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691/F6.small.gif (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691/F6.expansion.html&usg=ALkJrhh6IFb_Ye_QPL_oSpN5KDNSgQ-O9g) عرض نسخة أكبر:

في هذا الإطار (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691/F6.expansion.html&usg=ALkJrhh6IFb_Ye_QPL_oSpN5KDNSgQ-O9g)
في نافذة جديدة (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691/F6.expansion.html&usg=ALkJrhh6IFb_Ye_QPL_oSpN5KDNSgQ-O9g)



تحميل ك شريحة PowerPoint (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/powerpoint/16/6/691/F6&usg=ALkJrhj4jsm9OHy1ER9-zjKgraIHAbnPkg)



الرقم 6. نموذج للمشاركة MeCP2 في التنظيم الإيجابي للGABRB3 التعبير في الدماغ. وتظهر الصبغيات الأبوية للأم وكما الوردي (الأم) والأزرق (الأب) الخطوط المنقطة، على التوالي. حجم السهام يمثل المستويات النسبية في التعبير الجيني. وحدة النسخ الأب محددة كبيرة من SNRPN من خلال نص العقاقير من UBE3A هو مبين في شكل سحابة. في عينات المخ المعتادة MeCP2 بربط المواقع الدليل السياسي الشامل مثيلة داخل إنترون من GABRB3 على كل من الكروموسومات ويعزز GABRB3 التعبير والاقتران مثلي كتبها توطين كل من الأليلات لمساحة النسخ نشط مثل مصنع النسخ. في المرضى الذين يعانون متلازمة ريت مع طفرة MeCP2 أو نقص، وتعطلت الاقتران مثلي من 15q11-13، كما هو موضح سابقا في ثاتشر وآخرون. (26). في RTT الأفراد مع انخفاض التعبير biallelic الأليلات كل من الأم والأب وكتب عند مستويات منخفضة بسبب موقعها النووي دون المستوى الأمثل. الأفراد مع لوب التعبير قد يكون لها عيب جينية إضافية مما يؤدي إلى تخفيض الانتقائي للأليل واحد (ممثلة في X). لأن 15q11-13 الحذف يؤدي إلى فقدان الاقتران مثلي والتحيز الأب في GABRB3 التعبير، ونحن نفترض أن الأليل الأب وأعرب عن تفضيلي في مثل هذه الحالات.


في هذا التقرير نعرض بواسطة رقاقة وتسلسل بيسلفيت أن MeCP2 بربط intronic متواليات الدليل السياسي الشامل مثيلة داخل GABRB3 في خلايا SH-SH5Y الإنسان متباينة (الشكل 4). على الرغم من أن ينظر إليها عادة على أنها قامع النسخي (44، 45)، وقد تم مؤخرا أظهرت MeCP2 غير مباشر لتنظيم إيجابا على الجينات المستهدفة (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#ref-45)عامل التغذية العصبية الدماغي (46) والتعبير الجينوم على نطاق التنميط التحليلات أثبتت العديد يحتمل أن تكون أسفل تنظيم الجينات مع MeCP2 نقص (47 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#ref-47) - 49). في نموذجنا (الشكل 6)، نقترح أن ربط MeCP2 إلى مواقع الدليل السياسي الشامل مميثل الدماغ محددة داخل (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#F6)GABRB3 يؤثر إيجابيا التعبير من خلال الترويج عبر التفاعلات بين المتماثلات وتنظيم إيجابيا لونين في رابطة الدول المستقلة. Horike وآخرون. (34) سبق وصفها دور للMeCP2 كمنظم لونين حلقات هذا التعبير الصمت الجينات. نحن نفترض أن ملزمة لمواقع متعددة في رابطة الدول المستقلة في GABA A كتلة المستقبل، MeCP2 يعزز تشكيل هياكل لونين مواتية للنسخ النشط، كما يتضح من قربها من مصنع النسخ النشط في النموذج في الشكل 6.
GABA هو الناقل العصبي المثبط الرئيسي في الدماغ، ويلعب دورا مهما في وظيفة الدماغ. انقطاع جزئي من الخلايا العصبية GABAergic في القشرة من الفئران يسبب نوبات والقلق والسلوك الاجتماعي ضعاف، بما يتفق مع GABA مما يشير إلى عيوب المساهمة في مسببات اضطرابات التوحد (50). على عكس GABRB3، GABRA5 وGABRG3 البروتينات لا توطين في المقام الأول في القشرة المخية (+51 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#ref-51) - 53)، بما يتفق مع البيانات التعبير لدينا (المواد التكميلية، الشكل S1). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#ref-53)حذف كل من Gabra5 وGabrg3 لا يسبب النمط الظاهري واضح في الفئران (54، 55)، ومع ذلك، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#ref-55)Gabrb3 الفئران -deficient الظواهر المعرض مثل المضبوطات، وتشوهات النوم والسلوكيات النمطية تتفق مع خصائص AS، RTT والتوحد (55).
التداخل الوراثي والمظهري في RTT والتوحد وAS تشير إلى أن تداخل المسارات الجزيئية وdysregulated في هذه الاضطرابات النمائية العصبية مماثلة. وإن كان نادرا، MECP2 تم الإبلاغ عن الطفرات في الأفراد المشخصة سريريا مع AS أو التوحد (56، 57)، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#ref-57)وMECP2 تم الإبلاغ عن الطفرات جنبا إلى جنب مع إعادة ترتيب في 15q11-13 في الأشخاص الذين يعانون RTT (58). في هذه الدراسة تبين لنا أن GABRB3، جين 15q11-13، وينظم إيجابيا MeCP2 وبشكل ملحوظ انخفاض في كل من RTT وAS. الملاحظات السريرية للشذوذ EEG نموذجية من AS في المرضى الذين يعانون RTT دعم مشاركة GABRB3 في الظواهر الصرع المشتركة في هذه الاضطرابات (59، 60). الازدواجية الأمهات من 15q11-13، بما في ذلك GABRB3 تحدث في نسبة صغيرة من الأفراد المصابين بالتوحد، إلا أنه من غير الواضح كيفية تأثير هذه الازدواجية GABRB3 التعبير في الدماغ. وعلى الرغم من توقع زيادة عدد النسخ لزيادة التعبير، بياناتنا تظهر معقدة عبر تنظيم GABRB3 في الدماغ البشري مما يدل على أن الانحراف عن العادي مساهمة الكروموسومات متحدر من والدين قد يؤثر سلبا GABRB3 التعبير. كما يوفر دراستنا الحالية دليل على التقلبات جينية معقدة من GABA 15q11-13 A كتلة المستقبل في عينات التوحد مجهول السبب مع العيوب البروتين GABRB3، مما يشير إلى أن المسارات الجزيئية المشتركة وdysregulated في الاضطرابات العصبية النمائية ذات الصلة.

القسم السابق (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#sec-8) القسم التالي (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#sec-15)
المواد والأساليب

عينات الدماغ بعد الوفاة الإنسان

أمامي المجمدة قشرة الدماغ (منطقة برودمان 9) تم الحصول على عينات من الأنسجة برنامج التوحد من جامعة ماريلاند الدماغ والأنسجة بنك الاضطرابات العصبية النمائية، ومركز هارفارد نسيج الدماغ الموارد وجامعة ميامي الدماغ والأنسجة بنك الاضطرابات العصبية النمائية. وقد تم اختيار عينات الدماغ من الجثث البشرية حيث كان PMI <30 ساعة. وتقدم سبب الوفاة، وPMI معلومات إضافية حول كل عينة الأنسجة في المواد التكميلية، الجدول S1. تم تخزين جميع العينات في -80 ° C إلى الحفاظ على سلامة الحمض النووي الريبي.

تحليل البصمة الدماغ البشري

تم عزل الحمض النووي الجيني الدماغ البشري من قشرة الدماغ المجمدة مع Puregene ® DNA كيت تنقية (نظم Gentra). وقد تم تحديد تعدد الأشكال داخل المناطق ترميز كل الجينات باستخدام متصفح UC سانتا كروز الجينوم (http://genome.ucsc.edu) (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://genome.ucsc.edu/&usg=ALkJrhiylnk5u_kiG-UgsTxTeoplFeY_HQ) وقاعدة بيانات NCBI SNP (http://www.ncbi.nlm.nih.gov). الاشعال تستخدم لتضخيم PCR تم العثور على عينات من الحمض النووي الجينومية لالتنميط الجيني في المواد التكميلية، الجدول S2. تسبب rs2912582 تعدد الأشكال وrs140682 تم تحديد الفرق انزيم الهضم قيود الانقسام والمورثات بعد 3 ساعات من الهضم مع وجود فائض من ScrFI (rs2912582) أو ACCI (rs140682). تم استخدام التسلسل المباشر لالوراثي rs20318 تعدد الأشكال وrs140679 (UC قسم ديفيس من مرفق العلوم البيولوجية تسلسل الحمض النووي).
تم تحليل التعبير أليلية كل SNP في الأفراد متخالف من قبل نفس الأساليب المذكورة أعلاه لالتنميط الجيني. تم استخراج الحمض النووي الريبي من الأنسجة القشرة الدماغية الإنسان المجمدة باستخدام TRIzol كاشف (إينفيتروجن). تم قياس تركيزات RNA مع معمل NanoDrop ® استخدمت-D 1000 معمل وذات جودة عالية RNA لتخليق [كدنا]. تم تصنيعه [كدنا من واحد أو اثنين ميكروغرام من الدناز I (إينفيتروجن) RNA المعالجة، مع بنسبة ضئيلة (DT) التمهيدي وSS II الناسخ العكسي (إينفيتروجن). تم إنشاء ضوابط السلبية لكل فرد دون إضافة الإنزيم SS II الناسخ العكسي لضمان التلوث الجيني DNA أو التضخيم غير محددة لم يحدث. حوالي 50-100 نانوغرام من [كدنا الدماغ وPCR تضخيم مع ظروف التفاعل القياسية باستخدام الحدود إنترون-إكسون تمتد الاشعال وجدت في المواد التكميلية، الجدول S2. نفس الاشعال DNA الجينومية تستخدم لتضخيم GABRB3 استخدمت 3'-UTR لكدنا] التضخيم. واستخدمت عينات سلبي السيطرة كدنا] (-RT) لجميع ردود الفعل RT-PCR لضمان التضخيم محددة من المنتجات كدنا].

الكمي في الوقت الحقيقي RT-PCR من [كدنا الدماغ البشري

تم تنفيذ الكمي في الوقت الحقيقي RT-PCR باستخدام نظام روش LightCycler وفقا لتعليمات الشركة الصانعة مع 1 × DNA سيد SYBR الأخضر I العازلة رد فعل (روش)، 3 م م MgCl 2، 0،5 μ م الاشعال و20-25 نانوغرام من كدنا]. لتأكيد التضخيم التحديد، كانت منتجات PCR تخضع لتحليل منحنى ذوبان، والتي لوحظ قمة واحدة فقط. تم قياس القيم المعبر مع تحليل LightCycler برنامج الإصدار 2.0 وأجريت الكمي النهائي باستخدام طريقة CT المقارن (النظم البيولوجية التطبيقية). تم تنفيذ ثلاثة ردود الفعل تكرار لكل فرد في الجينات تحليلها وكانت القيم تطبيع إلى الجينات التدبير المنزلي GAPDH. وقد صممت الاشعال تمتد واحد على الأقل الحدود إنترون-إكسون والمذكورة في المواد التكميلية، الجدول S2.

مناعي لونين

وقد أعد لونين من الخلايا العصبية SH-SY5Y الإنسان وتنقيته بواسطة اليوريا التدرج الطرد المركزي كما هو موضح سابقا (61، 62). أجريت مناعي، عكس يشابك وPCR التضخيم كما هو موضح سابقا (26، 63) مع تعديلات طفيفة. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#ref-63)لفترة وجيزة، وهضم لونين مع فريق من الانزيمات التقييد (نيو إنجلاند Biolabs) إلى 100-700 شظايا غليان الحمض النووي. وprecleared لونين يتفاعل مع PrecipHen الخرز agarose (إيفس مختبرات) وحدها، ثم مع استيعابها قبل IGY الدجاج (إيفس مختبرات)، يليه الخرز agarose. وقد حضنت لونين Precleared بين عشية وضحاها مع 5 ميكروغرام من-C محطة مكافحة MeCP2 (26) أو مع المبالغ المعادلة من IGY قبل المناعة كجهاز تحكم عن غير محددة وملزمة. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#ref-26)تم تنفيذ PCR التضخيم لمدة 31 دورات مع واحد على عشرين من المنتجات IP في رد فعل تحتوي على 1 متر البيتين، 1 × إينفيتروجن العازلة، 1 U طق (إينفيتروجن)، 4 م م MgCl 2، 2،5 م م dNTPs و 0.4 μ م من الاشعال التالية: GABRB3 5'-F: CCAGAATCTCTTTCCAAACGA. R: CATCGACATGGTTTCCGA)، GABRB3 إنترون 3 (F: CTTGGGGTCCCTGCATTTAA؛ R: AACAGCTTGGCGTGGTCAAA)، GABRG3 (F: GGAGTGTGGGGACTCAGATTA؛ R: TGGAAGGTGTGTGTGTGTGTT)، GABRA5 (F: CATCACGTTTTCAGTGGCTTT؛ R: TCTGGGGGTTTTCTGAAGTT)، SNRPN (26).

التسلسل بيسلفيت

تم عزل الحمض النووي الجيني من الخلايا SH-SY5Y والأنسجة البشرية مع Puregene ® DNA كيت تنقية (نظم Gentra) وفقا لبروتوكول الشركة الصانعة. وقد تم قياس العائد DNA مع معمل NanoDrop ®-D 1000 معمل وكانت تستخدم 1 ميكروغرام من الحمض النووي الجيني لتحويل بيسلفيت مع مجموعة CpGenome ™ DNA تعديل التالية بروتوكول الشركة المصنعة (Chemicon الدولية). وقد صممت الاشعال بيسلفيت PCR باستخدام MethPrimer (www.urogene.org/methprimer/index1.htm) (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.urogene.org/methprimer/index1.htm&usg=ALkJrhg2yd_gV8r_wZkDTzNsbLrFKQF5Fw) (64) وكما يلي: GABRB3 المنطقة 1 (F: GAGGGATATTTTGGAAGGAGTATTT؛ R: CAAAACTCCAACCTATCTTAATCAAA)، GABRB3 المنطقة 2 (F: GGATTTAATATTTTGATTTGTGGGA؛ R : AAAAAAACCATCCTTCTCCTAATTC)، GABRB3 المنطقة 3 (F: GTTTTGAGGATTGGGGGTTAT؛ R: AAAACATATCCTTTATAAAAAAAAC)، GABRB3 المنطقة 4 (F: GTTTAGGAGGTAGTTTTGGAAAAAT؛ R: TAAACTC CCAACTCCTCCAAC)، GABRG3 المنطقة 1 (F: GTAGGGGTTATTTTTGGTTTTTTAT؛ R: ATTTAACCCTTTAAATCCCACTATC). تم تنفيذ PCR التضخيم لمدة 38 دورات مع ظروف التفاعل القياسية و~25 نانوغرام من الحمض النووي الجيني تحويل بيسلفيت. المنتجات PCR وتنقيته هلام مع عدة تنقية Qiaquick جل (QIAGEN) وligated في ناقلات الاستنساخ pGEM T-سهل (PROMEGA). تم تحويل خلايا المختصة JM109 (PROMEGA) مع منتجات بيسلفيت ligated ومطلي على LB وحات الأمبيسلين أجار مع IPTG وX-غال. وقد تم اختيار المستعمرات بيضاء واحدة، ونمت في LB مع الأمبيسلين بين عشية وضحاها وتمت تنقية البلازميدات استخدام عدة Qiaprep (QIAGEN). هضم البلازميدات مع عدم I التحقق من وجود إدراج الصحيح ثم والتسلسل إدراج البلازميد في قسم ديفيس UC من مرفق العلوم البيولوجية تسلسل الحمض النووي. والتسلسل لا يقل عن 10 مستعمرات لكل عينة الدماغ تحليلها.


القسم السابق (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#sec-9) القسم التالي (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#ack-1)
المواد التكميلية

المواد التكميلية متوفرة في HMG على الانترنت.

القسم السابق (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#sec-15) القسم التالي (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#ref-list-1)
المراجع



↵ (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#xref-ref-1-1)

نيكولز RD،
نيبر JL

منظمة الجينوم، وظيفة، ويطبع في برادر ويلي والمتلازمات Angelman. أنو. القس الجينوم هوم. جينيه. 2001؛ 2: 153 - 175.
CROSSREF (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/external-ref%3Faccess_num%3D10.1146/annurev.genom.2.1.153%26link_type%3DDOI&usg=ALkJrhiL9_aSPh-1WabqB9QrslmNJ2aaaQ) ميدلاين (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/external-ref%3Faccess_num%3D11701647%26link_type%3DMED&usg=ALkJrhjeJCqt-oOW4e7eWkM3gW6ZIM8vnQ) ويب للعلوم (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/external-ref%3Faccess_num%3D000171204200008%26link_type%3DI SI&usg=ALkJrhiQzL02rcr4M4o0xvf7L_RZvwP_bQ) الباحث العلمي من Google (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://scholar.google.com/scholar_lookup%3Ftitle%3DGenome%2520organization%2 52C%2520function%252C%2520and%2520imprinting%2520i n%2520Prader-Willi%2520and%2520Angelman%2520syndromes%26author% 3DR.D.%2520Nicholls%26author%3DJ.L.%2520Knepper%26 publication_year%3D2001%26journal%3DAnnu.%2520Rev. %2520Genomics%2520Hum.%2520Genet.%26volume%3D2%26p ages%3D153-175&usg=ALkJrhgb8hdzAlsm2cjvDLUUgyrruOrMHg)

↵ (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#xref-ref-2-1)

Kishino T.،
لند M.،
اغستاف J.

الطفرات UBE3A / E6-AP تسبب متلازمة أنجلمان. نات. جينيه. 1997؛ 15: 70 - 73.
CROSSREF (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/external-ref%3Faccess_num%3D10.1038/ng0197-70%26link_type%3DDOI&usg=ALkJrhilBOv0C2cueO-AiZtG8gh8Ma3-6Q) ميدلاين (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/external-ref%3Faccess_num%3D8988171%26link_type%3DMED&usg=ALkJrhiKxr5xjkMJ1mDYYRERt6IBUUtpoA) ويب للعلوم (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/external-ref%3Faccess_num%3DA1997WA37300023%26link_type%3DI SI&usg=ALkJrhgzPq8P-KC8OKaq7NWzfskjoZU_hQ) الباحث العلمي من Google (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://scholar.google.com/scholar_lookup%3Ftitle%3DUBE3A%252FE6-AP%2520mutations%2520cause%2520Angelman%2520syndro me%26author%3DT.%2520Kishino%26author%3DM.%2520Lal ande%26author%3DJ.%2520Wagstaff%26publication_year %3D1997%26journal%3DNat.%2520Genet.%26volume%3D15% 26pages%3D70-73&usg=ALkJrhi-nnTWN8hrP9qWnwWdf594ZXLm2w)

↵ (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#xref-ref-3-1)

ماتسورا T.،
ساتكليف JS،
فانغ P.،
Galjaard RJ،
جيانغ YH،
بينتون CS،
Rommens JM،
Beaudet AL

دي نوفو اقتطاع الطفرات في E6-AP بتحول البروتين يغاز الجين (UBE3A) في متلازمة أنجلمان. نات. جينيه. 1997؛ 15: 74 - 77.
CROSSREF (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/external-ref%3Faccess_num%3D10.1038/ng0197-74%26link_type%3DDOI&usg=ALkJrhgCWfwsxlD9zaI8BnqBgDwUrL4vzg) ميدلاين (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/external-ref%3Faccess_num%3D8988172%26link_type%3DMED&usg=ALkJrhjYu5sKhskQlRKKYXp3ijKFzIWHQA) ويب للعلوم (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/external-ref%3Faccess_num%3DA1997WA37300024%26link_type%3DI SI&usg=ALkJrhiWYVSQ8ZOBDrpwBlFxxtakFrQrYw) الباحث العلمي من Google (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://scholar.google.com/scholar_lookup%3Ftitle%3DDe%2520novo%2520truncatin g%2520mutations%2520in%2520E6-AP%2520ubiquitin-protein%2520ligase%2520gene%2520%28UBE3A%29%2520in %2520Angelman%2520syndrome%26author%3DT.%2520Matsu ura%26author%3DJ.S.%2520Sutcliffe%26author%3DP.%25 20Fang%26author%3DR.J.%2520Galjaard%26author%3DY.H .%2520Jiang%26author%3DC.S.%2520Benton%26author%3D J.M.%2520Rommens%26author%3DA.L.%2520Beaudet%26pub lication_year%3D1997%26journal%3DNat.%2520Genet.%2 6volume%3D15%26pages%3D74-77&usg=ALkJrhjccMYHxLaxD5BEe6nI2aHI92bdkg)

↵ (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#xref-ref-4-1)

فولكمار FR،
بولس D.

مرض التوحد. انسيت 2003؛ 362: 1133 - 1141.
CROSSREF (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/external-ref%3Faccess_num%3D10.1016/S0140-6736%2803%2914471-6%26link_type%3DDOI&usg=ALkJrhgw4r5ZO80AFs1oIAJcx2oF2Pcqug) ميدلاين (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/external-ref%3Faccess_num%3D14550703%26link_type%3DMED&usg=ALkJrhgrMZv-mro1KAeKPUf6TQfuSFQdqg) ويب للعلوم (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/external-ref%3Faccess_num%3D000185710700024%26link_type%3DI SI&usg=ALkJrhjAXmi4XYRUcp0bXYkqxWUzHfMzzw) الباحث العلمي من Google (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://scholar.google.com/scholar_lookup%3Ftitle%3DAutism%26author%3DF.R.%25 20Volkmar%26author%3DD.%2520Pauls%26publication_ye ar%3D2003%26journal%3DLancet%26volume%3D362%26page s%3D1133-1141&usg=ALkJrhjFy1P8UXYZc88IFFESaS8ZR2j-qQ)

↵ (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#xref-ref-5-1)

MUHLE R.،
Trentacoste SV،
رابين I.

جينات التوحد. لطب الأطفال 2004؛ 113: 472 - 486.
CROSSREF (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/external-ref%3Faccess_num%3D10.1542/peds.113.5.e472%26link_type%3DDOI&usg=ALkJrhhSp5RmejascS2pBB8zqZixtFzf7w) الباحث العلمي من Google (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://scholar.google.com/scholar_lookup%3Ftitle%3DThe%2520genetics%2520of%2 520autism%26author%3DR.%2520Muhle%26author%3DS.V.% 2520Trentacoste%26author%3DI.%2520Rapin%26publicat ion_year%3D2004%26journal%3DPediatrics%26volume%3D 113%26pages%3D472-486&usg=ALkJrhiGG-a5lNZLTmzlQEhvU-SZekQxSw)

↵ (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#xref-ref-6-1)

كوك EH،
الابن،
يندغرين V.،
يفينثال BL،
Courchesne R.،
لينكولن A.،
شولمان C.،
اللورد جيم،
Courchesne E.

التوحد أو مرض التوحد شاذة في أمهات لكن ليس مشتقا أبويا القريبة 15q الازدواجية. آم. J. هوم. جينيه. 1997؛ 60: 928 - 934.
ميدلاين (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/external-ref%3Faccess_num%3D9106540%26link_type%3DMED&usg=ALkJrhikh0JV6AUGZqDH6Jz3sxTuGnVrPg) ويب للعلوم (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/external-ref%3Faccess_num%3DA1997WT61400023%26link_type%3DI SI&usg=ALkJrhg2gDRtGi4fJhmmPMMROvWm0lguUg) الباحث العلمي من Google (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://scholar.google.com/scholar_lookup%3Ftitle%3DAutism%2520or%2520atypica l%2520autism%2520in%2520maternally%2520but%2520not %2520paternally%2520derived%2520proximal%252015q%2 520duplication%26author%3DE.H.%2520Cook%26author%3 DJr%26author%3DV.%2520Lindgren%26author%3DB.L.%252 0Leventhal%26author%3DR.%2520Courchesne%26author%3 DA.%2520Lincoln%26author%3DC.%2520Shulman%26author %3DC.%2520Lord%26author%3DE.%2520Courchesne%26publ ication_year%3D1997%26journal%3DAm.%2520J.%2520Hum .%2520Genet.%26volume%3D60%26pages%3D928-934&usg=ALkJrhhu9yH3MtxsXUevqTGh-JIokpnRrg)

↵ (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#xref-ref-7-1)

ماكولي JL،
أولسون LM،
Delahanty R.،
أمين T.،
نورمي EL،
جهاز EL،
يعقوب MM،
Folstein SE،
هينز JL،
ساتكليف JS

خريطة الربط اختلال التوازن من 1 ميغابايت 15q12 GABA (A) كتلة مستقبلات الوحيدات وجمعية لمرض التوحد. آم. J. ميد. جينيه 2004؛ 131: +51 - +59.
منحة جوجل (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://scholar.google.com/scholar_lookup%3Ftitle%3DA%2520linkage%2520disequi librium%2520map%2520of%2520the%25201-Mb%252015q12%2520GABA%28A%29%2520receptor%2520subu nit%2520cluster%2520and%2520association%2520to%252 0autism%26author%3DJ.L.%2520McCauley%26author%3DL. M.%2520Olson%26author%3DR.%2520Delahanty%26author% 3DT.%2520Amin%26author%3DE.L.%2520Nurmi%26author%3 DE.L.%2520Organ%26author%3DM.M.%2520Jacobs%26autho r%3DS.E.%2520Folstein%26author%3DJ.L.%2520Haines%2 6author%3DJ.S.%2520Sutcliffe%26publication_year%3D 2004%26journal%3DAm.%2520J.%2520Med.%2520Genet%26v olume%3D131%26pages%3D51-59&usg=ALkJrhjBZ_r-UvLvAkUtkVj-4UafvJLfFA)

↵ (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#xref-ref-8-1)

نورمي EL،
أمين T.،
أولسون LM،
يعقوب MM،
ماكولي JL،
لام AY،
جهاز EL،
Folstein SE،
هينز JL،
ساتكليف JS

كثيفة خرائط الربط اختلال التوازن في 15q11-Q13 الأمهات مجال التعبير ينتج الدليل على الجمعيات في التوحد. مول. الطب النفسي 2003؛ 8: 624 - 634.
CROSSREF (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/external-ref%3Faccess_num%3D10.1038/sj.mp.4001283%26link_type%3DDOI&usg=ALkJrhgfX44XWZpaM5iiccVSK3I2Tg189g) ميدلاين (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/external-ref%3Faccess_num%3D12851639%26link_type%3DMED&usg=ALkJrhiZ3j0lekyzR-ru62k9lVapWZ3xXQ) ويب للعلوم (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/external-ref%3Faccess_num%3D000184069000006%26link_type%3DI SI&usg=ALkJrhjidWx6leYM6aGa1uHnRopIR0lh1Q) الباحث العلمي من Google (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://scholar.google.com/scholar_lookup%3Ftitle%3DDense%2520linkage%2520dis equilibrium%2520mapping%2520in%2520the%252015q11-q13%2520maternal%2520expression%2520domain%2520yie lds%2520evidence%2520for%2520association%2520in%25 20autism%26author%3DE.L.%2520Nurmi%26author%3DT.%2 520Amin%26author%3DL.M.%2520Olson%26author%3DM.M.% 2520Jacobs%26author%3DJ.L.%2520McCauley%26author%3 DA.Y.%2520Lam%26author%3DE.L.%2520Organ%26author%3 DS.E.%2520Folstein%26author%3DJ.L.%2520Haines%26au thor%3DJ.S.%2520Sutcliffe%26publication_year%3D200 3%26journal%3DMol.%2520Psychiatry%26volume%3D8%26p ages%3D624-634&usg=ALkJrhgGHdxWIi6SFNYh-5wqNWv7mQbWvg)



شاو Y.،
Cuccaro ML،
هاوزر ER،
رايفورد KL،
Menold MM،
ولبرت CM،
رافان SA،
إيلستون L.،
Decena K.،
دونلي SL،
وآخرون

. رسم الخرائط الجميلة من اضطراب التوحد لكروموسوم 15q11-Q13 عن طريق استخدام أنواع فرعية المظهرية. آم. J. هوم. جينيه. 2003؛ 72: 539 - 548.
CROSSREF (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/external-ref%3Faccess_num%3D10.1086/367846%26link_type%3DDOI&usg=ALkJrhgXviJ510WS5lf-uQe5ZCFtUyYK6Q) ميدلاين (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/external-ref%3Faccess_num%3D12567325%26link_type%3DMED&usg=ALkJrhiLXK8pGhlV0VSAZwQSW5BzExGKvQ) ويب للعلوم (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/external-ref%3Faccess_num%3D000181152600004%26link_type%3DI SI&usg=ALkJrhiehnhM2mfIW-ciBojnhFJhRbcdjA) الباحث العلمي من Google (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://scholar.google.com/scholar_lookup%3Ftitle%3DFine%2520mapping%2520of%2 520autistic%2520disorder%2520to%2520chromosome%252 015q11-q13%2520by%2520use%2520of%2520phenotypic%2520subty pes%26author%3DY.%2520Shao%26author%3DM.L.%2520Cuc caro%26author%3DE.R.%2520Hauser%26author%3DK.L.%25 20Raiford%26author%3DM.M.%2520Menold%26author%3DC. M.%2520Wolpert%26author%3DS.A.%2520Ravan%26author% 3DL.%2520Elston%26author%3DK.%2520Decena%26author% 3DS.L.%2520Donnelly%26publication_year%3D2003%26jo urnal%3DAm.%2520J.%2520Hum.%2520Genet.%26volume%3D 72%26pages%3D539-548&usg=ALkJrhjr7H3SybSq4dLqsDWDEFtFlq24bA)

↵ (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#xref-ref-10-1)

Menold MM،
شاو Y.،
ولبرت CM،
دونلي SL،
رايفورد KL،
مارتن ER،
رافان SA،
أبرامسون RK،
رايت HH،
ديلونغ GR،
وآخرون

. تحليل رابطة كروموسوم 15 جبعة جينات مستقبلات الوحيدات في اضطراب التوحد. J. Neurogenet. 2001؛ 15: 245 - 259.
ميدلاين (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/external-ref%3Faccess_num%3D12092907%26link_type%3DMED&usg=ALkJrhhJ_JK32x2LYAeQQNfq4kv79De6MQ) ويب للعلوم (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/external-ref%3Faccess_num%3D000175151000009%26link_type%3DI SI&usg=ALkJrhj96me7hSyVrnUXKaH7-NYP9Mnzbw) الباحث العلمي من Google (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://scholar.google.com/scholar_lookup%3Ftitle%3DAssociation%2520analysis% 2520of%2520chromosome%252015%2520gabaa%2520recepto r%2520subunit%2520genes%2520in%2520autistic%2520di sorder%26author%3DM.M.%2520Menold%26author%3DY.%25 20Shao%26author%3DC.M.%2520Wolpert%26author%3DS.L. %2520Donnelly%26author%3DK.L.%2520Raiford%26author %3DE.R.%2520Martin%26author%3DS.A.%2520Ravan%26aut hor%3DR.K.%2520Abramson%26author%3DH.H.%2520Wright %26author%3DG.R.%2520Delong%26publication_year%3D2 001%26journal%3DJ.%2520Neurogenet.%26volume%3D15%2 6pages%3D245-259&usg=ALkJrhh3PqiIejnxn9YJOYXHNxzbRfj-uA)

↵ (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#xref-ref-11-1)

أمير RE،
فان دن Veyver IB،
وان M.،
تران CQ،
فرانك U.،
الزغبي HY

هو سبب متلازمة ريت بواسطة الطفرات في X-ربط MECP2، الترميز ميثيل الدليل السياسي الشامل ملزم البروتين 2. نات. جينيه. 1999؛ 23: 185 - 188.
CROSSREF (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/external-ref%3Faccess_num%3D10.1038/13810%26link_type%3DDOI&usg=ALkJrhge_P0dOzcRf9kMD29EQTQd98tHRg) ميدلاين (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/external-ref%3Faccess_num%3D10508514%26link_type%3DMED&usg=ALkJrhhesX7l4VnZN8Sfrbi2aY_UjLZQAA) ويب للعلوم (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/external-ref%3Faccess_num%3D000082827500017%26link_type%3DI SI&usg=ALkJrhgylh952LvEgFgP0V57EONXCIrAmg) الباحث العلمي من Google (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://scholar.google.com/scholar_lookup%3Ftitle%3DRett%2520syndrome%2520is% 2520caused%2520by%2520mutations%2520in%2520X-linked%2520MECP2%252C%2520encoding%2520methyl-%2520CpG-binding%2520protein%25202%26author%3DR.E.%2520Amir %26author%3DI.B.%2520Van%2520den%2520Veyver%26auth or%3DM.%2520Wan%26author%3DC.Q.%2520Tran%26author% 3DU.%2520Francke%26author%3DH.Y.%2520Zoghbi%26publ ication_year%3D1999%26journal%3DNat.%2520Genet.%26 volume%3D23%26pages%3D185-188&usg=ALkJrhixBtaomiHL0NKj4JURoSc6CkZhkg)

↵ (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#xref-ref-12-1)

الزغبي HY

لقاء في المشبك: اضطرابات النمو العصبي ما بعد الولادة؟ العلوم 2003؛ 302: 826 - 830.
الملخص / الحرة النص الكامل (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/cgi/ijlink%3FlinkType%3DABST%26journalCode%3Dsci%26res id%3D302/5646/826&usg=ALkJrhhO4uwyc31lTr4sebMxJpB29yhRAg)

↵ (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#xref-ref-13-1)

ساماكو RC،
Hogart A.،
اسال JM

تداخل جينية في التوحد اضطرابات النمو العصبي: أسباب نقص MECP2 تخفيض تعبير عن UBE3A وGABRB3. همهمة. مول. جينيه. 2005؛ 14: 483 - 492.
الملخص / الحرة النص الكامل (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/cgi/ijlink%3FlinkType%3DABST%26journalCode%3Dhmg%26res id%3D14/4/483&usg=ALkJrhhwaXL1VnG53-f2HmcUDIcy_T2sFA)

↵ (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#xref-ref-14-1)

بوتنر VL،
Longmate JA،
باريش ME،
مان JR،
المغني وسام J.

تحليل البصمة في الفئران مع الازدواجية أحد الأبوين من الكروموسومات الداني 7 و 15 عن طريق استخدام ميكروأري قليل النوكليوتيد العرف. Mamm. الجينوم 2004؛ 15: 199 - 209.
CROSSREF (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/external-ref%3Faccess_num%3D10.1007/s00335-003-2322-8%26link_type%3DDOI&usg=ALkJrhhyp1ls8auc3CHIN3T8iX-So2IXwQ) ميدلاين (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/external-ref%3Faccess_num%3D15014969%26link_type%3DMED&usg=ALkJrhiNH45wsPZMhh6DlXbiizBce5Pw1Q) ويب للعلوم (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/external-ref%3Faccess_num%3D000220131900005%26link_type%3DI SI&usg=ALkJrhi6SKBcg3WZxCVHSZZXJk_BEsce7g) الباحث العلمي من Google (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://scholar.google.com/scholar_lookup%3Ftitle%3DAnalysis%2520of%2520impri nting%2520in%2520mice%2520with%2520uniparental%252 0duplication%2520of%2520proximal%2520chromosomes%2 5207%2520and%252015%2520by%2520use%2520of%2520a%25 20custom%2520oligonucleotide%2520microarray%26auth or%3DV.L.%2520Buettner%26author%3DJ.A.%2520Longmat e%26author%3DM.E.%2520Barish%26author%3DJ.R.%2520M ann%26author%3DJ.%2520Singer-Sam%26publication_year%3D2004%26journal%3DMamm.%25 20Genome%26volume%3D15%26pages%3D199-209&usg=ALkJrhj42p9WIyzHkqiGXtFNBi86CG5kkA)

↵ (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#xref-ref-15-1)

نيكولز RD،
غوتليب W.،
راسيل LB،
Davda M.،
Horsthemke B.،
Rinchik EM

تقييم النماذج المحتملة لمكونات مطبوع وnonimprinted من كروموسوم المتلازمات 15q11-Q13 الإنسان من خلال رسم الخرائط تناظر غرامة هيكل في الماوس. بروك. Natl أكاد. الخيال العلمي. الولايات المتحدة الأمريكية 1993؛ 90: عام 2050 - 2054.
الملخص / الحرة النص الكامل (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/cgi/ijlink%3FlinkType%3DABST%26journalCode%3Dpnas%26re sid%3D90/5/2050&usg=ALkJrhjK6UwK_ypeoJvUMgjL7N192zuYTw)

↵ (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#xref-ref-16-1)

ياماساكي K.،
جون ماير عادوا K.،
أوتا T.،
Masuzaki H.،
Ishimaru T.،
موكاي T.،
Niikawa N.،
اوجاوا M.،
اغستاف J.،
Kishino T.

الخلايا العصبية ولكن ليس الخلايا الدبقية تظهر يطبع متبادلة من الحس والعقاقير محاضر Ube3a. همهمة. مول. جينيه. 2003؛ 12: 837 - 847.
الملخص / الحرة النص الكامل (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/cgi/ijlink%3FlinkType%3DABST%26journalCode%3Dhmg%26res id%3D12/8/837&usg=ALkJrhhg2h3fkLpiwb0vSOa_HAeqwPcvJg)

↵ (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#xref-ref-17-1)

ميغورو M.،
Mitsuya K.،
سوي H.،
Shigenami K.،
Kugoh H.،
ناكاو M.،
Oshimura M.

دليل لأحد الأبوين، والتعبير الأب من GABAA مستقبلات الجينات الوحيدات الإنسان، وذلك باستخدام بوساطة microcell نقل كروموسوم. همهمة. مول. جينيه. 1997؛ 6: 2127 - 2133.
الملخص / الحرة النص الكامل (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/cgi/ijlink%3FlinkType%3DABST%26journalCode%3Dhmg%26res id%3D6/12/2127&usg=ALkJrhgoCU-ocrbVLGdNB6vK2TvU59fzLg)

↵ (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#xref-ref-18-1)

Bittel DC،
Kibiryeva N.،
Talebizadeh Z.،
بتلر MG

تحليل ميكروأري التعبير الجيني / نسخة في متلازمة برادر ويلي: حذف مقابل UPD. J. ميد. جينيه. 2003؛ 40: 568 - 574.
الملخص / الحرة النص الكامل (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/cgi/ijlink%3FlinkType%3DABST%26journalCode%3Djmedgenet %26resid%3D40/8/568&usg=ALkJrhjnudxONmTX1cJxLvGCdaUfNzC5lA)

↵ (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#xref-ref-19-1)

Bittel DC،
Kibiryeva N.،
Talebizadeh Z.،
دريسكول DJ،
بتلر MG

تحليل ميكروأري التعبير الجيني / نسخة في متلازمة أنجلمان: الحذف مقابل UPD. جينوم 2005؛ 85: 85 - 91.
CROSSREF (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/external-ref%3Faccess_num%3D10.1016/j.ygeno.2004.10.010%26link_type%3DDOI&usg=ALkJrhjBTyEdAba3I4-lbEZv04p_7uYekw) ميدلاين (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/external-ref%3Faccess_num%3D15607424%26link_type%3DMED&usg=ALkJrhhD2JPjDRi7k9ySkeif1KqtbijZQg) ويب للعلوم (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/external-ref%3Faccess_num%3D000226265100008%26link_type%3DI SI&usg=ALkJrhiFC4BQBTqCxwIlF_UW0PRArXlLEA) الباحث العلمي من Google (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://scholar.google.com/scholar_lookup%3Ftitle%3DMicroarray%2520analysis%2 520of%2520gene%252Ftranscript%2520expression%2520i n%2520Angelman%2520syndrome%253A%2520deletion%2520 versus%2520UPD%26author%3DD.C.%2520Bittel%26author %3DN.%2520Kibiryeva%26author%3DZ.%2520Talebizadeh% 26author%3DD.J.%2520Driscoll%26author%3DM.G.%2520B utler%26publication_year%3D2005%26journal%3DGenomi cs%26volume%3D85%26pages%3D85-91&usg=ALkJrhgf6P0C2ZQzy89Cs1ZbphSINRUVQQ)

↵ (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#xref-ref-20-1)

كوبوتا T.،
Niikawa N.،
Jinno Y.،
Ishimaru T.

وربما مطبوع GABAA مستقبلات بيتا 3 الوحيدات الجينات أبويا في البشر. آم. J. ميد. جينيه. 1994؛ 49: 452 - 453.
CROSSREF (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/external-ref%3Faccess_num%3D10.1002/ajmg.1320490422%26link_type%3DDOI&usg=ALkJrhga9i6lm3Gtqy6lWS_Ba9vykFRD2Q) ميدلاين (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/external-ref%3Faccess_num%3D8160743%26link_type%3DMED&usg=ALkJrhgyRoVdseCgyboH3JZjtk2aYH4kBw) ويب للعلوم (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/external-ref%3Faccess_num%3DA1994MU54400020%26link_type%3DI SI&usg=ALkJrhjJM-TL9d0IpU6W1rBoqjqVxVd95Q) الباحث العلمي من Google (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://scholar.google.com/scholar_lookup%3Ftitle%3DGABAA%2520receptor%2520be ta%25203%2520subunit%2520gene%2520is%2520possibly% 2520paternally%2520imprinted%2520in%2520humans%26a uthor%3DT.%2520Kubota%26author%3DN.%2520Niikawa%26 author%3DY.%2520Jinno%26author%3DT.%2520Ishimaru%2 6publication_year%3D1994%26journal%3DAm.%2520J.%25 20Med.%2520Genet.%26volume%3D49%26pages%3D452-453&usg=ALkJrhizioBqjMt4TRxrCQ2LMoAkhidjVQ)

↵ (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#xref-ref-21-1)

غابرييل JM،
هيغنز MJ،
Gebuhr TC،
يظهر مرض السل،
Saitoh S.،
نيكولز RD

نظام نموذجي لدراسة البصمة الجينومية من الجينات البشرية. بروك. Natl أكاد. الخيال العلمي. الولايات المتحدة الأمريكية 1998؛ 95: 14857 - 14862.
الملخص / الحرة النص الكامل (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/cgi/ijlink%3FlinkType%3DABST%26journalCode%3Dpnas%26re sid%3D95/25/14857&usg=ALkJrhg3bsPsF5MiJ0w8aTcoOITcyBkSoQ)

↵ (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#xref-ref-22-1)

الربوة JHM،
تشنغ S.-D.،
لند M.

أليل speificity من توقيت تكرار الحمض النووي في Angelman /-برادر ويلي متلازمة مطبوع المنطقة الكروموسومات. نات. جينيه. 1994؛ 6: +41 - +46.
CROSSREF (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/external-ref%3Faccess_num%3D10.1038/ng0194-41%26link_type%3DDOI&usg=ALkJrhiueRZNuC6mCaU4volUmiOWRjzYDQ) ميدلاين (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/external-ref%3Faccess_num%3D8136833%26link_type%3DMED&usg=ALkJrhim1kPz67k-fjHknDcMhhVj4qO_tQ) ويب للعلوم (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/external-ref%3Faccess_num%3DA1994MQ17700012%26link_type%3DI SI&usg=ALkJrhgPV_NgDG5VqDejmNpEVu8HOwqxyg) الباحث العلمي من Google (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://scholar.google.com/scholar_lookup%3Ftitle%3DAllele-speificity%2520of%2520DNA%2520replication%2520timi ng%2520in%2520the%2520Angelman%252FPrader-Willi%2520syndrome%2520imprinted%2520chromosomal%2 520region%26author%3DJ.H.M.%2520Knoll%26author%3DS .-D.%2520Cheng%26author%3DM.%2520Lalande%26publicati on_year%3D1994%26journal%3DNat.%2520Genet.%26volum e%3D6%26pages%3D41-46&usg=ALkJrhiE-hBAsK7TzFqoPuWElPN2PKTXPA)

↵ (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#xref-ref-23-1)

Kitsberg D.،
سيليج S.،
برانديز M.،
سيمون أولا،
كيشت أولا،
دريسكول DJ،
نيكولز RD،
الأرز H.

أليل معين توقيت تكرار المناطق الجينات مطبوع. الطبيعة 1994؛ 364: 459 - 463.
منحة جوجل (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://scholar.google.com/scholar_lookup%3Ftitle%3DAllele-specific%2520replication%2520timing%2520of%2520imp rinted%2520gene%2520regions%26author%3DD.%2520Kits berg%26author%3DS.%2520Selig%26author%3DM.%2520Bra ndeis%26author%3DI.%2520Simon%26author%3DI.%2520Ke shet%26author%3DD.J.%2520Driscoll%26author%3DR.D.% 2520Nicholls%26author%3DH.%2520Cedar%26publication _year%3D1994%26journal%3DNature%26volume%3D364%26p ages%3D459-463&usg=ALkJrhgHGc6QQJ-A4zPDnA63nTtcGv6D6A)

↵ (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#xref-ref-24-1)

اسال JM،
لند M.

تنظيم المجال من تكرار أليل معين داخل الكتلة GABRB3 الجين تتطلب متحدر من والدين 15q11-13 مساهمة. نات. جينيه. 1995؛ 9: 386 - 394.
CROSSREF (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/external-ref%3Faccess_num%3D10.1038/ng0495-386%26link_type%3DDOI&usg=ALkJrhjdplyQe_APCWRHqxbTScnjOqPkrw) ميدلاين (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/external-ref%3Faccess_num%3D7795644%26link_type%3DMED&usg=ALkJrhh9rrrsIPCNtso9IyGHNB55YKAVXg) ويب للعلوم (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/external-ref%3Faccess_num%3DA1995QQ75300016%26link_type%3DI SI&usg=ALkJrhjEVd68H30qIsSDTTbx2U8t8lvncg) الباحث العلمي من Google (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://scholar.google.com/scholar_lookup%3Ftitle%3DDomain%2520organization%2 520of%2520allele-specific%2520replication%2520within%2520the%2520GA BRB3%2520gene%2520cluster%2520requires%2520a%2520b iparental%252015q11-13%2520contribution%26author%3DJ.M.%2520LaSalle%26 author%3DM.%2520Lalande%26publication_year%3D1995% 26journal%3DNat.%2520Genet.%26volume%3D9%26pages%3 D386-394&usg=ALkJrhhN1iU2TKCMKx7_fgTyzJbIlXvL6g)

↵ (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#xref-ref-25-1)

اسال J.،
لند M.

جمعية مثلي من المجالات الكروموسومات مطبوع معاكس. العلوم 1996؛ 272: 725 - 728.
الملخص / الحرة النص الكامل (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/cgi/ijlink%3FlinkType%3DABST%26journalCode%3Dsci%26res id%3D272/5262/725&usg=ALkJrhhEA0A68rvbeeYDr1fYDh6TywIvog)

↵ (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#xref-ref-26-1)

تاتشر KN،
Peddada S.،
ياسوي DH،
اسال JM

وينظم الاقتران مثلي من 15q11-13 المجالات مطبوع في الدماغ تنمويا كنه يعاني من نقص في ريت وعينات من مرض التوحد. همهمة. مول. جينيه. 2005؛ 14: 785 - 797.
الملخص / الحرة النص الكامل (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/cgi/ijlink%3FlinkType%3DABST%26journalCode%3Dhmg%26res id%3D14/6/785&usg=ALkJrhjkxmYGCokKkld06GzEt_g5xBhqcA)

↵ (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#xref-ref-27-1)

Rougeulle C.،
جلات H.،
لند M.

هو مطبوع على Angelman متلازمة الجينات مرشح، UBE3A / E6-AP، في الدماغ. نات. جينيه. 1997؛ 17: +14 - 15.
CROSSREF (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/external-ref%3Faccess_num%3D10.1038/ng0997-14%26link_type%3DDOI&usg=ALkJrhgDncGxq64Jij2bkJh3WiGygq2y7Q) ميدلاين (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/external-ref%3Faccess_num%3D9288088%26link_type%3DMED&usg=ALkJrhjoYB-LTBe3DpMTXhPR5lreWl0TPQ) ويب للعلوم (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/external-ref%3Faccess_num%3DA1997XU72400008%26link_type%3DI SI&usg=ALkJrhh7lLx5fhaV9o95lO9Z0astZyd6wQ) الباحث العلمي من Google (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://scholar.google.com/scholar_lookup%3Ftitle%3DThe%2520Angelman%2520synd rome%2520candidate%2520gene%252C%2520UBE3A%252FE6-AP%252C%2520is%2520imprinted%2520in%2520brain%26au thor%3DC.%2520Rougeulle%26author%3DH.%2520Glatt%26 author%3DM.%2520Lalande%26publication_year%3D1997% 26journal%3DNat.%2520Genet.%26volume%3D17%26pages% 3D14-15&usg=ALkJrhh3fP4KkRq30k5KrMtbLnOwkBPziQ)

↵ (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#xref-ref-28-1)

فو T.،
هوفمان A.

يقتصر يطبع من هذا الجين متلازمة أنجلمان، UBE3A، إلى الدماغ. نات. جينيه. 1997؛ 17: 12 - 13.
CROSSREF (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/external-ref%3Faccess_num%3D10.1038/ng0997-12%26link_type%3DDOI&usg=ALkJrhhDLOjEKg0_GQUgFpzEf7ZEO_5fZA) ميدلاين (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/external-ref%3Faccess_num%3D9288087%26link_type%3DMED&usg=ALkJrhj1ptJT3du92cq4eNjp40KEkJDxmA) ويب للعلوم (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/external-ref%3Faccess_num%3DA1997XU72400007%26link_type%3DI SI&usg=ALkJrhhhnbl89x2lYpQ3PcnXJh7CnHJn9Q) الباحث العلمي من Google (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://scholar.google.com/scholar_lookup%3Ftitle%3DImprinting%2520of%2520the %2520Angelman%2520syndrome%2520gene%252C%2520UBE3A %252C%2520is%2520restricted%2520to%2520brain%26aut hor%3DT.%2520Vu%26author%3DA.%2520Hoffman%26public ation_year%3D1997%26journal%3DNat.%2520Genet.%26vo lume%3D17%26pages%3D12-13&usg=ALkJrhhdftTUo-8BTO9IYTusdiv55Lw2KQ)

↵ (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#xref-ref-29-1)

ألبرخت U.،
ساتكليف JS،
Cattanach BM،
بيتشي CV،
ارمسترونغ D.،
ايشيل G.،
Beaudet AL

التعبير مطبوع من الفئران الجينات متلازمة أنجلمان، Ube3a، في قرن آمون والخلايا العصبية العصبية. نات. جينيه. 1997؛ 17: 75 - 78.
CROSSREF (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/external-ref%3Faccess_num%3D10.1038/ng0997-75%26link_type%3DDOI&usg=ALkJrhi6gX-W-gDgn0yrmA4XldORT63Fgg) ميدلاين (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/external-ref%3Faccess_num%3D9288101%26link_type%3DMED&usg=ALkJrhj8PxiTNdSRbWKjL4nz-OYEokfaaQ) ويب للعلوم (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/external-ref%3Faccess_num%3DA1997XU72400021%26link_type%3DI SI&usg=ALkJrhhipXn9Lnxc0lK_iHiZtJ9utpeEHQ) الباحث العلمي من Google (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://scholar.google.com/scholar_lookup%3Ftitle%3DImprinted%2520expression% 2520of%2520the%2520murine%2520Angelman%2520syndrom e%2520gene%252C%2520Ube3a%252C%2520in%2520hippocam pal%2520and%2520Purkinje%2520neurons%26author%3DU. %2520Albrecht%26author%3DJ.S.%2520Sutcliffe%26auth or%3DB.M.%2520Cattanach%26author%3DC.V.%2520Beeche y%26author%3DD.%2520Armstrong%26author%3DG.%2520Ei chele%26author%3DA.L.%2520Beaudet%26publication_ye ar%3D1997%26journal%3DNat.%2520Genet.%26volume%3D1 7%26pages%3D75-78&usg=ALkJrhgzPTb5AdjcimcNNDmWPUEuocgcMg)

↵ (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#xref-ref-30-1)

Nagarajan RP،
Hogart A.،
Gwye Y.،
مارتن MR،
اسال JM

انخفاض التعبير MeCP2 متكرر في التوحد القشرة الأمامية ويرتبط الشاذة MECP2 المروج مثيلة. علم التخلق 2006؛ 1: 172 - 182.
ميدلاين (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/external-ref%3Faccess_num%3D17486179%26link_type%3DMED&usg=ALkJrhhA_PVE_w6s7ntpvyH9nnpnuokX7g) الباحث العلمي من Google (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://scholar.google.com/scholar_lookup%3Ftitle%3DReduced%2520MeCP2%2520exp ression%2520is%2520frequent%2520in%2520autism%2520 frontal%2520cortex%2520and%2520correlates%2520with %2520aberrant%2520MECP2%2520promoter%2520methylati on%26author%3DR.P.%2520Nagarajan%26author%3DA.%252 0Hogart%26author%3DY.%2520Gwye%26author%3DM.R.%252 0Martin%26author%3DJ.M.%2520LaSalle%26publication_ year%3D2006%26journal%3DEpigenetics%26volume%3D1%2 6pages%3D172-182&usg=ALkJrhgnCclwjPwdeuJk7EiwlibMxNdJpA)

↵ (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/6/691.full&usg=ALkJrhg7fQyltapry_8u8-emYNSq6vIhQQ#xref-ref-31-1)

ماكيدونسكي K.،
Abuhatzira L.،
كوفمان Y.،
رازين A.،
شيمر R.

نقص MeCP2 في متلازمة ريت يسبب انحرافات جينية في / AS مركز PWS يطبع أن يؤثر UBE3A التعبير. همهمة. مو

رافت ابراهيم
12-06-2015, 06:22 PM
http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/14/1682.full



التوحد هو حالة غير المتجانسة التي يرجح أن يترتب من آثار جنبا إلى جنب العوامل الوراثية متعددة تتفاعل مع العوامل البيئية. وفي ضوء تعقيده، ودراسة التوحد المصاحب للاضطرابات جين واحد مندل أو مسببات الصبغية المعروفة تقدم وجهة نظر هامة. واستخدم الباحثون تحليل ميكروأري لمقارنة الشخصي التعبير مرنا في الخلايا lymphoblastoid من الذكور المصابين بالتوحد نتيجة لطفرة X الهشة (FMR1-FM)، أو الازدواجية 15q11-Q13 (الحزب الاتحادي الديمقراطي (15q))، والضوابط غير التوحد. ملامح التعبير الجيني التمييز بوضوح التوحد من الضوابط وفصل الأفراد المصابين بالتوحد على أساس المسببات الجيني. حددنا 68 الجينات التي تم dysregulated مشتركة بين التوحد مع FMR1-FM والحزب الاتحادي الديمقراطي (15q). حددنا أيضا وصلة الجزيئي المحتمل بين FMR1-FM والحزب الاتحادي الديمقراطي (15q)، وFMR1 حشوية التفاعل البروتين 1 (CYFIP1)، والتي كانت تصل التنظيم في الحزب الاتحادي الديمقراطي (15q) من المرضى. كنا قادرين على تأكيد هذا الرابط في المختبر من خلال إظهار التنظيم المشترك لاثنين من الجينات dysregulated أخرى، JAKMIP1 وGPR155، المصب FMR1 أو CYFIP1. نحن أيضا أكد الحد من البروتين Jakmip1 في Fmr1 الفئران خروج المغلوب، مما يدل على أهمية في الجسم الحي. وأخيرا، أظهرنا تأكيد مستقل لأدوار JAKMIP1 وGPR155 في اضطرابات طيف التوحد (أي إس دي إس) بإظهار التعبير عنها التفاضلية في أزواج السيب الذكور المتنافرة لASD مجهول السبب. وتوفر هذه النتائج دليل على أن التعبير خلايا الدم lymphoblastoid مشتقة الجينات من المرجح أن تكون مفيدة لتحديد مجموعات فرعية المسببة لمرض التوحد واستكشاف الفيزيولوجيا المرضية لها.
القسم السابق (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/14/1682.full&usg=ALkJrhgccqyyZOdVOWQC2-TyuPl2PbFN1g#abstract-1) القسم التالي (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/14/1682.full&usg=ALkJrhgccqyyZOdVOWQC2-TyuPl2PbFN1g#sec-2)
المقدمة

العوامل الوراثية هي المحددات الهامة من اضطرابات طيف التوحد (أي إس دي إس) الفيزيولوجيا المرضية (1 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/14/1682.full&usg=ALkJrhgccqyyZOdVOWQC2-TyuPl2PbFN1g#ref-1) - 4). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/14/1682.full&usg=ALkJrhgccqyyZOdVOWQC2-TyuPl2PbFN1g#ref-4) الآن، وقد أعاق تحديد الجينات المسببة بواسطة التجانس الوراثي والمظهري (1 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/14/1682.full&usg=ALkJrhgccqyyZOdVOWQC2-TyuPl2PbFN1g#ref-1) - 18). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/14/1682.full&usg=ALkJrhgccqyyZOdVOWQC2-TyuPl2PbFN1g#ref-18) وهكذا، فإنه يبدو من المعقول لتسريع عملية اكتشاف الجينات باستخدام مزيج من النهج التجريبية، مثل دراسة "جين واحد" أو أكثر من الأسباب بسيطة، مثل الاختلالات عدد نسخ الكروموسومات التي تشمل ASD (الظواهر 1 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/14/1682.full&usg=ALkJrhgccqyyZOdVOWQC2-TyuPl2PbFN1g#ref-1) - +4). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/14/1682.full&usg=ALkJrhgccqyyZOdVOWQC2-TyuPl2PbFN1g#ref-4) واحدة من هذه الفوضى هي متلازمة X الهش (FXS) (1 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/14/1682.full&usg=ALkJrhgccqyyZOdVOWQC2-TyuPl2PbFN1g#ref-1) - 4، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/14/1682.full&usg=ALkJrhgccqyyZOdVOWQC2-TyuPl2PbFN1g#ref-4) 19)، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/14/1682.full&usg=ALkJrhgccqyyZOdVOWQC2-TyuPl2PbFN1g#ref-19) والذي كان سببه التوسع في تسلسل المتكررة ثلاثي النوكليوتيد (CGG) ن في منطقة المروج للX التخلف العقلي الهش يقع 1 (FMR1) الجينات في Xq27.3 (20). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/14/1682.full&usg=ALkJrhgccqyyZOdVOWQC2-TyuPl2PbFN1g#ref-20) هذا التحول يؤدي إلى عجز كبير من البروتين FMR1 (FMRP) والنمط الظاهري بما في ذلك ضعف الادراك والانحرافات السلوكية الأخرى التي تتداخل مع ASD. ويقدر انتشار ASD بين الحالات FXS في 15-33٪ (21، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/14/1682.full&usg=ALkJrhgccqyyZOdVOWQC2-TyuPl2PbFN1g#ref-21) 22) (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/14/1682.full&usg=ALkJrhgccqyyZOdVOWQC2-TyuPl2PbFN1g#ref-22) و~1-3٪ من الذين يعانون من مرض التوحد وليس الخصائص الفيزيائية واضحة من FXS وجدت لديك FMR1-FM (19، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/14/1682.full&usg=ALkJrhgccqyyZOdVOWQC2-TyuPl2PbFN1g#ref-19) 23). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/14/1682.full&usg=ALkJrhgccqyyZOdVOWQC2-TyuPl2PbFN1g#ref-23)
اضطراب آخر يرتبط التعرض للASD هو الازدواجية الموروثة للأمهات من 15q11-Q13 (الحزب الاتحادي الديمقراطي (15q)) (+1 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/14/1682.full&usg=ALkJrhgccqyyZOdVOWQC2-TyuPl2PbFN1g#ref-1) - +4، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/14/1682.full&usg=ALkJrhgccqyyZOdVOWQC2-TyuPl2PbFN1g#ref-4) 24). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/14/1682.full&usg=ALkJrhgccqyyZOdVOWQC2-TyuPl2PbFN1g#ref-24) عناصر تكرار متعددة داخل منطقة تتوسط مجموعة متنوعة من إعادة ترتيب، بما في ذلك الازدواجية الخلالي، triplications فراغي والزائدة الكروموسومات علامة isodicentric (25). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/14/1682.full&usg=ALkJrhgccqyyZOdVOWQC2-TyuPl2PbFN1g#ref-25) الحزب الاتحادي الديمقراطي (15q) يحدث مع تردد المقدرة 1: 600 طفل مع تأخر في النمو (26)، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/14/1682.full&usg=ALkJrhgccqyyZOdVOWQC2-TyuPl2PbFN1g#ref-26) وهو الأكثر شيوعا التباين في عدد النسخ تسبب ASD (3، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/14/1682.full&usg=ALkJrhgccqyyZOdVOWQC2-TyuPl2PbFN1g#ref-3) 24). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/14/1682.full&usg=ALkJrhgccqyyZOdVOWQC2-TyuPl2PbFN1g#ref-24) عدة أسطر من الأدلة (24، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/14/1682.full&usg=ALkJrhgccqyyZOdVOWQC2-TyuPl2PbFN1g#ref-24) 27) (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/14/1682.full&usg=ALkJrhgccqyyZOdVOWQC2-TyuPl2PbFN1g#ref-27) تشير إلى أن التقلبات الجينات غير مطبوع في المنطقة تكرار يمكن أن تسهم في النمط الظاهري يعانون من التوحد لوحظ في الحزب الاتحادي الديمقراطي (15q).
ولذلك، فإننا مسبب أن تحديد الجينات التي يتم dysregulated من قبل كل من FMR1-FM والحزب الاتحادي الديمقراطي (15q) التعبير قد تكون ذات صلة ASD، منذ عقدين من تشوهات وراثية تمثل حالات الطفرات حيث واحدة، وإما تكرار ثلاثي النوكليوتيد أو نسخ تباين عدد (28 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/14/1682.full&usg=ALkJrhgccqyyZOdVOWQC2-TyuPl2PbFN1g#ref-28) )، تسبب ASD. أردنا أيضا أن تدرس، كدليل على المبدأ، سواء ملامح التعبير lymphoblast الجينات التي حددها المجهرية يمكن أن تفرق أسباب هذه طفرة واحدة 'بسيطة' التوحد من بعضها البعض والضوابط. وهذا من شأنه توفير أساس لمواصلة تطبيق هذه الأساليب في التوحد مجهول السبب، حيث يمكن أن تشارك الميراث والبيئية التأثيرات مزيد من multigenic (1 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/14/1682.full&usg=ALkJrhgccqyyZOdVOWQC2-TyuPl2PbFN1g#ref-1) - +4). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/14/1682.full&usg=ALkJrhgccqyyZOdVOWQC2-TyuPl2PbFN1g#ref-4)
في الآونة الأخيرة، وأشارت العديد من الدراسات أن خلايا lymphoblastoid يمكن استخدامها للكشف عن الارتباطات معقولة بيولوجيا بين الجينات المرشحة والأمراض العصبية والنفسية، بما في ذلك متلازمة ريت (29)، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/14/1682.full&usg=ALkJrhgccqyyZOdVOWQC2-TyuPl2PbFN1g#ref-29) مرتبطة X التخلف العقلي غير محدد (30)، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/14/1682.full&usg=ALkJrhgccqyyZOdVOWQC2-TyuPl2PbFN1g#ref-30) والهوس الاكتئابي (31)، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/14/1682.full&usg=ALkJrhgccqyyZOdVOWQC2-TyuPl2PbFN1g#ref-31) FXS (32) (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/14/1682.full&usg=ALkJrhgccqyyZOdVOWQC2-TyuPl2PbFN1g#ref-32) والحزب الاتحادي الديمقراطي (15q) (27). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/14/1682.full&usg=ALkJrhgccqyyZOdVOWQC2-TyuPl2PbFN1g#ref-27) في هذه الدراسة، ونحن التحقيق ما إذا كانت ملامح التعبير الجيني للخلايا lymphoblastoid يمكن استخدامها ل: (ط) تمييز موضوعات التوحد الذين تم التحقق من وتشخيص وجود ASD في بورصة التوحد الوراثية الموارد (أوافق) (33) (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/14/1682.full&usg=ALkJrhgccqyyZOdVOWQC2-TyuPl2PbFN1g#ref-33) مستودع في فئات المسببة ( FMR1-FM والحزب الاتحادي الديمقراطي (15q)) و (ب) تحديد الجينات والممرات المشتركة بين FMR1-FM والحزب الاتحادي الديمقراطي (15q) التي قد تكون ذات صلة بمرض التوحد الفيزيولوجيا المرضية. هنا، علينا أن نبرهن على ملامح التعبير الجيني كانت قادرة على التمييز بوضوح الأفراد على أساس المسببات الخاصة بهم. حددنا أيضا 68 الجينات dysregulated في كل من التوحد مع FMR1-FM والحزب الاتحادي الديمقراطي (15q). ومن المثير للاهتمام، حددنا اتصال الجزيئي بين FMR1-FM والحزب الاتحادي الديمقراطي (15q)، CYFIP1، الذي يتسبب بشكل كبير في الحزب الاتحادي الديمقراطي (15q) وكما هو معروف لاستعداء بعض جوانب وظيفة FMRP (34). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/14/1682.full&usg=ALkJrhgccqyyZOdVOWQC2-TyuPl2PbFN1g#ref-34) أثبتنا أيضا أن التعبير عن يانوس كيناز وأنيبيب التفاعل البروتين 1 (JAKMIP1) وG البروتين يقترن مستقبلات 155 (GPR155) تم dysregulated عادة من قبل الحد من FMR1 أو تحريض CYFIP1 في المختبر. وdysregulated التعبير عن Jakmip1 أيضا في الدماغ من Fmr1 خروج المغلوب الماوس. وأخيرا، كنا قادرين على إظهار أن JAKMIP1 وGPR155 تم dysregulated في الذكور مع أي إس دي إس النسبية لأشقائهم غير المتضررة، وتوفير تأكيد مستقل لاقتراح ترتبط هذه الجينات مع ASD.

القسم السابق (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/14/1682.full&usg=ALkJrhgccqyyZOdVOWQC2-TyuPl2PbFN1g#sec-1) القسم التالي (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/14/1682.full&usg=ALkJrhgccqyyZOdVOWQC2-TyuPl2PbFN1g#sec-10)
النتائج

المجموعات الهرمية وتحليل المكون الرئيسي الأفراد المتميزين بناء على مسببات وراثية

قمنا بتحليل كامل الجينوم الشخصي التعبير مرنا في الخلايا lymphoblastoid من 15 من الذكور التوحد (8 ذكور التوحد مع FMR1-FM و 7 ذكور التوحد مع الحزب الاتحادي الديمقراطي (15q)) و 15 من الذكور السيطرة غير التوحد من اغري (المواد التكميلية، الجدول S1) باستخدام اجيلنت الجامع الجينوم ميكروأرس الإنسان. وعموما، من 41 000 تحقيقات تحليلها، 31 044 تحقيقات، وهو ما يمثل 23 822 الجينات، وأعرب في الخلايا lymphoblastoid. للعثور على الجينات التي أعرب تفاضلي عبر المجموعات الخاضعة ثلاثة، تعرض ملف تعبير عن خلايا lymphoblastoid لتحليل التباين (ANOVA) (35). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/14/1682.full&usg=ALkJrhgccqyyZOdVOWQC2-TyuPl2PbFN1g#ref-35) حددت ANOVA 293 المسابير (277 الجينات) أقل من معدل اكتشاف كاذبة محددة (FDR) عتبة 5٪ (المواد التكميلية، الجدول S2). وقد تبين أن التعبير عن FMR1 ينخفض ​​في الخلايا lymphoblastoid مع FMR1-FM (36)، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/14/1682.full&usg=ALkJrhgccqyyZOdVOWQC2-TyuPl2PbFN1g#ref-36) وأنه تعبير عن UBE3A هو زيادة في الخلايا lymphoblastoid مع الحزب الاتحادي الديمقراطي (15q) (37). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/14/1682.full&usg=ALkJrhgccqyyZOdVOWQC2-TyuPl2PbFN1g#ref-37) متطابقة مع هذه التقارير، كانت FMR1 وUBE3A بين 293 تحقيقات أعرب تفاضلي، وتوفير ضوابط مستقلة لتحليل ميكروأري.
كما هو مبين في الشكل 1 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/14/1682.full&usg=ALkJrhgccqyyZOdVOWQC2-TyuPl2PbFN1g#F1) A و B، المجموعات الهرمية باستخدام 293 تحقيقات تصنف بشكل واضح الأفراد على أساس التركيب الوراثي بهم. تعرضوا للتحقيقات 293 أيضا إلى تحليل المكون الرئيسي (PCA). كما هو مبين في الشكل 1 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/14/1682.full&usg=ALkJrhgccqyyZOdVOWQC2-TyuPl2PbFN1g#F1) C، ثلاثة عناصر PCA المهيمنة التي تحتوي على 70٪ من التباين في مصفوفة بيانات الأفراد فصل واضح على أساس المسببات الجينية. في هذه المؤامرة، وشكلت أول محور المكون الرئيسي ل56٪ من التباين في مجموعة البيانات وفصلها بشكل واضح التوحد مع FMR1-FM والحزب الاتحادي الديمقراطي (15q) من الضوابط، في حين بلغت نسبة المكون الرئيسي الثاني (PC2) عن 10٪ من التباين والتوحد منفصل مع FMR1-FM من التوحد مع الحزب الاتحادي الديمقراطي (15q). أفضل 10 الجينات التي تسهم في PC2 تشمل FMR1، UBE3A، CYFIP1، غير مطبوع في برادر ويلي / Angelman متلازمة 2 (NIPA2) ومجال وكان الحاخام هيشت وRLD 2 (HERC2). وتقع جميع الأخيرة أربع جينات في 15q11-Q13. وتشير هذه النتائج إلى أن تخفيض الانتقائي للFMR1 والحث الانتقائي لأربعة جينات تقع في 15q11-Q13 متباينة التوحد مع FMR1-FM من التوحد مع الحزب الاتحادي الديمقراطي (15q). وتوفر هذه البيانات دليلا حاسما من حيث المبدأ أن ملامح التعبير الجيني للخلايا lymphoblastoid مفيد في دراسة مرض التوحد.
http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/14/1682/F1.small.gif (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/14/1682/F1.expansion.html&usg=ALkJrhif2rnnRrFe_XBRUQ_pxsflooKL6Q) عرض نسخة أكبر:

في هذا الإطار (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/14/1682/F1.expansion.html&usg=ALkJrhif2rnnRrFe_XBRUQ_pxsflooKL6Q)
في نافذة جديدة (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/14/1682/F1.expansion.html&usg=ALkJrhif2rnnRrFe_XBRUQ_pxsflooKL6Q)



تحميل ك شريحة PowerPoint (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/powerpoint/16/14/1682/F1&usg=ALkJrhh0SduIRGs_AB9NVSRQVw3r0yNiLA)



الشكل 1. المجموعات الهرمية وPCA تفرق الأفراد على أساس المسببات الخاصة بهم. حددت ANOVA 293 تحقيقات مع التعبير يختلف كثيرا بين التوحد مع FMR1-FM (ن = 8)، التوحد مع الحزب الاتحادي الديمقراطي (15q) (ن = 7) والسيطرة (ن = 15). تعرضوا للتحقيقات إلى المجموعات الهرمية وPCA. (A) التجميع الهرمي من 30 شخصا والجينات. يمثل كل صف الفرد ويمثل كل عمود واحد للتحقيقات 293. ويرد تمثيل الملونة الزائفة من كثافة نسبية، مثل أن اللون الأحمر يشير تعبير عالية واللون الأخضر التعبير منخفضة، مع حجم هو مبين أدناه. وأظهرت أيضا المسافة النسبية لكل التحقيق (المحور الأفقي) والأفراد (المحور الرأسي). (B) زيادة عدد أعضاء dendrogram المجموعات الهرمية من العينة في (A). كل ثمانية التوحد مع FMR1-FM، سبعة التوحد مع الحزب الاتحادي الديمقراطي (15q) و 15 الضوابط تتجمع بشكل صحيح ضمن فئاتها المسببة. يبين مقياس سبيرمان معامل ارتباط الرتب المستخدمة لبناء dendrogram. (C) PCA ملف التعريف التعبير عن تحقيقات 293 من 30 فردا. يظهر هنا ثلاثة عناصر رئيسية. وصفت التوحد مع FMR1-FM كما البرتقال، التوحد مع الحزب الاتحادي الديمقراطي (15q) كما أرجواني والسيطرة كما السماوي. تتجمع الأفراد وفقا لمسببات وراثية.



ميكروأري التحليلات كشف تداخل كبير من FMR1-FM والحزب الاتحادي الديمقراطي (15q)

لتحديد مجموعة من الجينات الأكثر بقوة وأعرب تفاضلي في كل مجموعة، طبقنا ثلاثة الأساليب الإحصائية المختلفة، ANOVA، تحليل كبير من ميكروأري (SAM) (38) (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/14/1682.full&usg=ALkJrhgccqyyZOdVOWQC2-TyuPl2PbFN1g#ref-38) والرتبة تحليل المنتج (RankProd) (39). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/14/1682.full&usg=ALkJrhgccqyyZOdVOWQC2-TyuPl2PbFN1g#ref-39) SAM هو تعديل الإحصائية ر -test، في حين RankProd هو إحصائية غير المعلمية التي يكشف العناصر التي يتم باستمرار مرتبة عالية في عدد من القوائم. حددت SAM 5139 تحقيقات وتحقيقات 1281 بالمهم (روزفلت <5٪) في التوحد مع FMR1-FM والحزب الاتحادي الديمقراطي (15q)، على التوالي (الشكل 2 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/14/1682.full&usg=ALkJrhgccqyyZOdVOWQC2-TyuPl2PbFN1g#F2) ألف وباء، التكميلية المواد، جداول S3 و S4). حددت RankProd 2281 تحقيقات و 1444 تحقيقات بالمهم (روزفلت <5٪) في التوحد مع FMR1-FM والحزب الاتحادي الديمقراطي (15q)، على التوالي (الشكل 2 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/14/1682.full&usg=ALkJrhgccqyyZOdVOWQC2-TyuPl2PbFN1g#F2) ألف وباء، التكميلية المواد، جداول S5 وS6). حددت مجموعة من ANOVA، SAM وRankProd 146 المسابير (120 الجينات) في التوحد مع FMR1-FM و 97 المسابير (80 الجينات) في التوحد مع الحزب الاتحادي الديمقراطي (15q) (الشكل 2 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/14/1682.full&usg=ALkJrhgccqyyZOdVOWQC2-TyuPl2PbFN1g#F2) C). تم dysregulated ثلاثة وثمانين تحقيقات يمثلون 68 جينات في كل من التوحد مع FMR1-FM ومع الحزب الاتحادي الديمقراطي (15q) (الجدول 1). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/14/1682.full&usg=ALkJrhgccqyyZOdVOWQC2-TyuPl2PbFN1g#T1) وكانت هذه الدرجة من التداخل هامة للغاية (احتمال فوق الهندسي، P = 1.2 × 10 -153). تم dysregulated الخمسين اثنين من الجينات و 12 الجينات بشكل انتقائي في أي التوحد مع FMR1-FM والتوحد مع الحزب الاتحادي الديمقراطي (15q)، على التوالي (الجدول 2)، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/14/1682.full&usg=ALkJrhgccqyyZOdVOWQC2-TyuPl2PbFN1g#T2) مع التغييرات أضعاف تتراوح بين 0.54 و 1.98 أضعاف.
http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/14/1682/F2.small.gif (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/14/1682/F2.expansion.html&usg=ALkJrhj-ofUgZBr3WiXoOHT6FpDL4G5Wvg) عرض نسخة أكبر:

في هذا الإطار (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/14/1682/F2.expansion.html&usg=ALkJrhj-ofUgZBr3WiXoOHT6FpDL4G5Wvg)
في نافذة جديدة (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/14/1682/F2.expansion.html&usg=ALkJrhj-ofUgZBr3WiXoOHT6FpDL4G5Wvg)



تحميل ك شريحة PowerPoint (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/powerpoint/16/14/1682/F2&usg=ALkJrhgO2dAwIIzgUq4d-dYC_bDnxwqa3A)



الرقم 2. وأعرب تفاضلي تحقيقات التي حددها ثلاثة الأساليب الإحصائية المختلفة، ANOVA، SAM وRankProd. فين الرسم البياني يبين عدد من التحقيقات التي تم تحديدها كما أعرب تفاضلي بين (A) التوحد مع FMR1-FM (ن = 8) والسيطرة (ن = 15) و (B) التوحد مع الحزب الاتحادي الديمقراطي (15q) (ن = 7) والسيطرة ( ن = 15). (C) تداخل تحقيقات أعرب تفاضلي (الجينات) في التوحد مع FMR1-FM والحزب الاتحادي الديمقراطي (15q).


عرض هذا الجدول:

في هذا الإطار (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/14/1682/T1.expansion.html&usg=ALkJrhixY0dnWwr0BhTr7dZCieNEYwZp5g)
في نافذة جديدة (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/14/1682/T1.expansion.html&usg=ALkJrhixY0dnWwr0BhTr7dZCieNEYwZp5g)



الجدول 1. الجينات dysregulated في كل من التوحد مع FMR1-FM والحزب الاتحادي الديمقراطي (15q)


عرض هذا الجدول:

في هذا الإطار (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/14/1682/T2.expansion.html&usg=ALkJrhhxU7q-peykoTE-6OewSDb24Td-bw)
في نافذة جديدة (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/14/1682/T2.expansion.html&usg=ALkJrhhxU7q-peykoTE-6OewSDb24Td-bw)



الجدول 2. الجينات dysregulated بشكل انتقائي في التوحد مع FMR1-FM أو الحزب الاتحادي الديمقراطي (15q)



أكد الكمي في الوقت الحقيقي PCR التعبير التفاضلية التي حددها تحليل ميكروأري

للتحقق من صحة التعبير التفاضلية التي حددها تحليل ميكروأري باستخدام أساليب مستقلة، أجرينا الكمي في الوقت الحقيقي PCR (qRTPCR) تحليل 19 الجينات اختيرت المقطع العرضي باستخدام نفس العينات المستخدمة في تحليل ميكروأري. أكد qRTPCR أن 17 من أصل 19 الجينات وأعرب تفاضلي كما هو متوقع من التحليل ميكروأري (الشكل 3 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/14/1682.full&usg=ALkJrhgccqyyZOdVOWQC2-TyuPl2PbFN1g#F3) A-C). كان هناك ارتباط كبير للغاية الشامل بين ميكروأري والنتائج qRTPCR (ارتباط بيرسون، ص = 0.57، P <0.0001). وكانت أضعاف التغيرات الملحوظة مع qRTPCR أعلى عادة أن التغيير أضعاف أصغر لوحظ على المصفوفات.
http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/14/1682/F3.small.gif (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/14/1682/F3.expansion.html&usg=ALkJrhgeus4GjwAt4wpH07whHayz_G2K-g) عرض نسخة أكبر:

في هذا الإطار (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/14/1682/F3.expansion.html&usg=ALkJrhgeus4GjwAt4wpH07whHayz_G2K-g)
في نافذة جديدة (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/14/1682/F3.expansion.html&usg=ALkJrhgeus4GjwAt4wpH07whHayz_G2K-g)



تحميل ك شريحة PowerPoint (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/powerpoint/16/14/1682/F3&usg=ALkJrhjSRMSdzmPUQrzUVk79KiCfZA4NmQ)



الرقم 3. تأكيد التعبير التفاضلي الجينات التي qRTPCR. تم استخراج الحمض النووي الريبي مجموع من خلايا lymphoblastoid مع FMR1-FM، الحزب الاتحادي الديمقراطي (15q) أو السيطرة وqRTPCR أجريت للتأكد من التعبير التفاضلية التي حددها تحليل ميكروأري. (A) الجينات dysregulated تحديدا في التوحد مع FMR1-FM أو الحزب الاتحادي الديمقراطي (15q). (B) الجينات التنظيم صعودا في كل من التوحد مع FMR1-FM والحزب الاتحادي الديمقراطي (15q). (C) الجينات downregulated في كل من التوحد مع FMR1-FM والحزب الاتحادي الديمقراطي (15q). وتمثل نتائج سائل ± SD من كل مجموعة. تم تعيين متوسط ​​قيمة الضابطة كما تم حساب 1. P -value التي كتبها مان ويتني U اختبار استخدام جهاز التحكم (N = 15) مقابل التوحد مع FMR1-FM (N = 8) أو التوحد مع الحزب الاتحادي الديمقراطي (15q) ( N = 7). * P <0.05، ** P <0.01 *** P <0.001.


كان CYFIP1 واحد من الجينات التي يسببها بشكل انتقائي في التوحد مع الحزب الاتحادي الديمقراطي (15q). لأنه من المعروف CYFIP1 استعداء FMRP (34)، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/14/1682.full&usg=ALkJrhgccqyyZOdVOWQC2-TyuPl2PbFN1g#ref-34) ونحن مسبب أن تحريض CYFIP1 في الحزب الاتحادي الديمقراطي (15q) قد يفسر بعض التداخل الكبير بين التوحد مع FMR1-FM ومع الحزب الاتحادي الديمقراطي (15q). JAKMIP1، المعروف أيضا باسم MARLIN- 1، وكان المستحث بشكل كبير في التوحد مع FMR1-FM، وكان اتجاها إيجابيا في التوحد مع الحزب الاتحادي الديمقراطي (15q) (P = 0.062)، مما يوحي بأن JAKMIP1 يمكن أن تمثل طريقا dysregulated عادة. في الواقع، حدد RankProd JAKMIP1 باسم الجينات بشكل ملحوظ التنظيم في الحزب الاتحادي الديمقراطي (15q) عن طريق التحليل ميكروأري (المواد التكميلية، جدول S6). هذا الجين هو مرشح لا سيما مهم من الناحية البيولوجية، نظرا لدوره المفترض في GABA B مستقبلات التعبير (40) (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/14/1682.full&usg=ALkJrhgccqyyZOdVOWQC2-TyuPl2PbFN1g#ref-40) والشبكات أنيبيب (41). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/14/1682.full&usg=ALkJrhgccqyyZOdVOWQC2-TyuPl2PbFN1g#ref-41)

وظيفية الشرح كشف مسار ديسريغولاتيون

في محاولة للكشف عن الكسور الشائعة بين الجينات وأعرب تفاضلي، ونحن المصنفة الجينات في مجموعات الأنطولوجيا الجينات باستخدام DAVID (42). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/14/1682.full&usg=ALkJrhgccqyyZOdVOWQC2-TyuPl2PbFN1g#ref-42) الجدول 3 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/14/1682.full&usg=ALkJrhgccqyyZOdVOWQC2-TyuPl2PbFN1g#T3) يظهر أعلى المجموعات الثلاث التي حددها DAVID باستخدام الجينات 68 dysregulated في التوحد مع FMR1-FM والحزب الاتحادي الديمقراطي (15q) أو 52 الجينات dysregulated بشكل انتقائي في التوحد مع FMR1-FM. وكان عدد من الجينات dysregulated بشكل انتقائي في التوحد مع الحزب الاتحادي الديمقراطي (15q) صغير جدا لتحليل باستخدام الوظيفي تجميع الشرح.
عرض هذا الجدول:

في هذا الإطار (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/14/1682/T3.expansion.html&usg=ALkJrhhTn66Bcia5XCVmfFSwkAb8E2kCRw)
في نافذة جديدة (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/14/1682/T3.expansion.html&usg=ALkJrhhTn66Bcia5XCVmfFSwkAb8E2kCRw)



الجدول 3. وظيفية تجميع الشرح باستخدام الجينات 68 dysregulated في كل من التوحد مع FMR1-FM والحزب الاتحادي الديمقراطي (15q) أو 52 الجينات dysregulated بشكل انتقائي في التوحد مع FMR1-FM


الجينات المتعلقة بالاتصالات الخلية (P = 7.6 × 10 -6) ونقل الإشارة (P = 2.2 × 10 -5) وإثراء الأهم في الجينات 68 dysregulated عادة في التوحد مع FMR1-FM والحزب الاتحادي الديمقراطي (15q). وقد أثرى الجينات المتعلقة الاستجابة المناعية (P = 3.7 × 10 -3) والاستجابة الدفاع (P = 7.3 × 10 -3) أيضا في هذه المجموعة الجينات. الجينات المتعلقة كوصي تم تخصيب (P = 2.6 × 10 -2) والبروتين للطي (P = 3.2 × 10 -2) في 52 الجينات dysregulated بشكل انتقائي في التوحد مع FMR1-FM. الجينات المتعلقة RNA ملزم (P = 1.2 × 10 -2) ومرنا الأيض (P = 2.1 × 10 -2) وقد أثرى أيضا في هذه المجموعة الجينات، بما يتفق مع وظيفة البروتين FMRP باعتبارها بروتين ملزمة RNA المهم في الترجمة التنظيمية ( 43). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/14/1682.full&usg=ALkJrhgccqyyZOdVOWQC2-TyuPl2PbFN1g#ref-43) تم العثور على المحرمين والبروتينات للطي عادة للعمل المشترك translationally، وتوفير وجود صلة محتملة مع وظيفة FMRP.
لتوفير تصنيف وظيفي أكثر دقة من الجينات، وكنا الإبداع تحليل المسار (IPA) (44)، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/14/1682.full&usg=ALkJrhgccqyyZOdVOWQC2-TyuPl2PbFN1g#ref-44) أداة قوية للتحقيق في المسارات البيولوجية ممثلة في الجينات dysregulated عادة في التوحد مع FMR1-FM والحزب الاتحادي الديمقراطي (15q). يستخدم IPA البروتين البروتين والجينات الجين التفاعلات المعروفة التي تم اعدامها في قاعدة بيانات برعاية وشركاه قائمة الجينات وأعرب تفاضلي مع شبكات البيولوجية. حددت IPA ثلاث شبكات ذات دلالة إحصائية، تحتوي كل منها على 10 على الأقل الجينات (الجدول 4، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/14/1682.full&usg=ALkJrhgccqyyZOdVOWQC2-TyuPl2PbFN1g#T4) المواد التكميلية، الشكل S1). وكانت المهام الرئيسية المرتبطة بهذه الشبكات دورة الخلية (P = 5.2 × 10 -8)، حركة الخلوية (P = 1.3 × 10 -8) وخلية الى خلية الإشارات والتفاعل (P = 4.3 × 10 -8). وكانت "الإشارات والتفاعل خلية الى خلية" تتفق مع "خلية الاتصال" و "نقل الإشارة" فئات حددها DAVID. كان تحديد "النقل الجزيئي" مسار تحتوي على JAKMIP1 بالغا، نظرا لدور هذا الجين المعروف في الاتجار الجبار داخل الخلايا العصبية (41). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/14/1682.full&usg=ALkJrhgccqyyZOdVOWQC2-TyuPl2PbFN1g#ref-41) وكانت هناك أيضا جينات أخرى مهمة في هذا المسار، بما في ذلك PSCD3، عاملا ADP-ribosylation من غير معروفة وظيفة الجهاز العصبي المركزي، وACTN1، وهو هيكل الخلية ترسيخ البروتين. JAKMIP1 يمكن أن تعمل جنبا إلى جنب مع هذه الجينات في فصل يشير المجمعات تشارك في نقل العصبي.
عرض هذا الجدول:

في هذا الإطار (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/14/1682/T4.expansion.html&usg=ALkJrhiKICf9qzuMNNAIG1AXY3gVAvcc4g)
في نافذة جديدة (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/14/1682/T4.expansion.html&usg=ALkJrhiKICf9qzuMNNAIG1AXY3gVAvcc4g)



جدول (4). شبكات الجينات التي حددها IPA باستخدام الجينات dysregulated في كل من التوحد مع FMR1-FM والحزب الاتحادي الديمقراطي (15q)



تأثير downregulation من FMR1 ويصل تنظيم CYFIP1 في خلية العصبية على التعبير عن الجينات dysregulated المحددة في خلايا lymphoblastoid

على الرغم من أننا حددت الجينات dysregulated في التوحد مع FMR1-FM والحزب الاتحادي الديمقراطي (15q) باستخدام خلايا lymphoblastoid، ونحن مهتمون في ما إذا كان التعبير عن هذه الجينات ستكون أيضا تعتمد على FMR1 وCYFIP1 في الخلايا العصبية. لدراسة تأثير FMR1 وCYFIP1 في الخلايا العصبية، استخدمنا خط جيدا اتسم الإنسان الخلية العصبية SH-SY5Y (45). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/14/1682.full&usg=ALkJrhgccqyyZOdVOWQC2-TyuPl2PbFN1g#ref-45) FMR1 وCYFIP1 الاعتماد في الخلايا SH-SY5Y تم تقييمها باستخدام الحمض النووي الريبي دبوس الشعر القصير (shRNA) للحد من التعبير عن FMR1 وناقلات التعبير البلازميد للحث على التعبير عن CYFIP1، على التوالي. كما هو مبين في الشكل 4 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/14/1682.full&usg=ALkJrhgccqyyZOdVOWQC2-TyuPl2PbFN1g#F4) A، تم تخفيض التعبير عن FMR1 إلى ~60٪ من المستوى الطبيعي في خلايا SH-SY5Y التعبير عن ثابت FMR1 shRNAs، في حين أن التعبير عن CYFIP1 وكان المستحث إلى حد كبير (11 ضعفا) في الخلايا SH-SY5Y ثابت مع transfected البلازميد CYFIP1.
http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/14/1682/F4.small.gif (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/14/1682/F4.expansion.html&usg=ALkJrhiqBKDL-NS6K731GdgA7HyfFczTUQ) عرض نسخة أكبر:

في هذا الإطار (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/14/1682/F4.expansion.html&usg=ALkJrhiqBKDL-NS6K731GdgA7HyfFczTUQ)
في نافذة جديدة (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/14/1682/F4.expansion.html&usg=ALkJrhiqBKDL-NS6K731GdgA7HyfFczTUQ)



تحميل ك شريحة PowerPoint (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/powerpoint/16/14/1682/F4&usg=ALkJrhgKoFBuKhnWEI9Y2HqTe34ofxYpqg)



الرقم 4. وdysregulated JAKMIP1 وGPR155 بتخفيض FMR1 وتحريض CYFIP1. و transfected الخلايا SH-SY5Y مستقر مع (ط) ناقلات تعبر عن shRNA للسيطرة، (ب) ناقلات معربا عن shRNA لFMR1، (ج) ناقلات التعبير فارغة أو (د) ناقلات التعبير عن CYFIP1. تم استخراج الحمض النووي الريبي مجموع من كل وأجريت qRTPCR للتحقق من تأثير FMR1 وCYFIP1 على التعبير عن JAKMIP1 وGPR155. (A) هو انخفاض التعبير عن FMR1 بشكل كبير في الخلايا SH-SY5Y معربا عن shRNA لFMR1، في حين أن التعبير عن CYFIP1 كان المستحث بشكل كبير في الخلايا SY5Y الإفراط في التعبير عن CYFIP1. (B) يتم تخفيض تعبير عن JAKMIP1 بشكل كبير في الخلايا SH-SY5Y معربا عن shRNA لFMR1 والإفراط في التعبير عن CYFIP1. هو فعل للتعبير عن GPR155 بشكل كبير في الخلايا SH-SY5Y معربا عن shRNA لFMR1 والإفراط في التعبير عن CYFIP1. وتمثل نتائج سائل ± SD من كل مجموعة. تم تعيين متوسط ​​قيمة كل عنصر تحكم كما تم احتساب 1. أهمية من اختبار مان ويتني U باستخدام الخلايا SH-SY5Y معربا عن shRNA من أجل السيطرة (N = 4) مقابل shRNA لFMR1 (N = 4) أو فارغة ناقلات التعبير (N = 8) مقابل ناقلات التعبير عن CYFIP1 (N = 7). * P <0.05، ** P <0.01.


كنا قادرين على مواصلة إثبات تأثير downregulation من FMR1 ويصل تنظيم CYFIP1 على التعبير عن اثنين من الجينات الرئيسية المصب (الشكل 4 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/14/1682.full&usg=ALkJrhgccqyyZOdVOWQC2-TyuPl2PbFN1g#F4) B). في الخلايا SH-SY5Y مع transfected FMR1 shRNA، والتعبير عن JAKMIP1 وGPR155 انخفض بشكل كبير والتي يسببها، على التوالي. في الخلايا SH-SY5Y تم تخفيض أيضا الإفراط في التعبير عن CYFIP1، والتعبير عن JAKMIP1 وGPR155 والتي يسببها، على التوالي. وأظهرت هذه النتائج أن التعبير عن JAKMIP1 وGPR155 كان يعتمد أيضا على FMR1 وCYFIP1 في الخلايا SH-SY5Y وأن الحد من FMR1 وتحريض CYFIP1 يمكن أن تشترك الآثار المصب المشتركة على التعبير عن JAKMIP1 وGPR155.

كان التعبير عن بروتين JAKMIP1 تعتمد على FMR1 وCYFIP1

نحن التحقق من صحة بجانب تأثير FMR1 أو CYFIP1 على التعبير البروتين من JAKMIP1 في الجهاز العصبي المركزي (CNS). درسنا التعبير عن بروتين JAKMIP1 في قشرة Fmr1 خروج المغلوب (KO) والبرية من نوع (WT) الفئران والخلايا SH-SY5Y مع transfected في CYFIP1 الإفراط في التعبير البلازميد. تم تخفيض التعبير عن Jakmip1 في قشرة Fmr1 KO الفئران (الشكل 5 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/14/1682.full&usg=ALkJrhgccqyyZOdVOWQC2-TyuPl2PbFN1g#F5) A) والخلايا SH-SY5Y الإفراط في التعبير عن CYFIP1 (الشكل 5 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/14/1682.full&usg=ALkJrhgccqyyZOdVOWQC2-TyuPl2PbFN1g#F5) B). وأكدت هذه النتائج في المختبر النتائج التي كان التعبير عن Jakmip1 تعتمد على Fmr1 في مخ الفأر، مما يشير إلى أن على الأقل بعض التغيرات الملحوظة في الخلايا lymphoblastoid تعكس تغييرات مماثلة في الجهاز العصبي المركزي.
http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/14/1682/F5.small.gif (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/14/1682/F5.expansion.html&usg=ALkJrhjA3HQpVPoMQQlzqYxeazr7YPFx3g) عرض نسخة أكبر:

في هذا الإطار (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/14/1682/F5.expansion.html&usg=ALkJrhjA3HQpVPoMQQlzqYxeazr7YPFx3g)
في نافذة جديدة (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/14/1682/F5.expansion.html&usg=ALkJrhjA3HQpVPoMQQlzqYxeazr7YPFx3g)



تحميل ك شريحة PowerPoint (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/powerpoint/16/14/1682/F5&usg=ALkJrhg2ndSu8smMHSIS-UVyw7R2X4bmiA)



الرقم 5. كان التعبير عن JAKMIP1 تعتمد على FMR1 وCYFIP1 في القشرة الماوس والخلايا SH-SY5Y. تم استخراج البروتينات من القشور من Fmr1 WT أو الفئران KO (A)، أو خلايا SH-SY5Y مع transfected ناقلات فارغة أو CYFIP1 كدنا] (B). تم تنفيذ النشاف الغربي للتحقق من أثر في الحد من FMR1 أو تحريض CYFIP1 على التعبير عن بروتين JAKMIP1. تم تخفيض التعبير البروتين من Jakmip1 في القشرة من الفئران Fmr1-KO (A)، وكذلك الخلايا SH-SY5Y مع transfected shRNA لFMR1 (لا تظهر البيانات) وSH-SY5Y أكثر، معربا عن CYFIP1 (B). وكانت البيانات الواردة في (A) و (B) ممثل تجربتين مستقلة.



كان التعبير عن JAKMIP1 وGPR155 تختلف كثيرا بين 27 أزواج السيب الذكور مخالف للASD مجهول السبب

لتحديد إمكانية تعميم المحتمل لهذه النتائج إلى التوحد مجهول السبب، قمنا بفحص ما إذا كان dysregulated التعبير عن JAKMIP1 وGPR155 أيضا في الخلايا lymphoblastoid من الحالات مجهولة السبب ASD. اخترنا 27 أزواج السيب الذكور المتنافرة لASD من اغري (المواد التكميلية، الجدول S1). لم الذكور 27 مع ASD ليس لديها FMR1-FM أو الحزب الاتحادي الديمقراطي (15q) وكان علامات الذكاء البديلة (المصفوفات الغراب التقدمية)> 70. كما هو مبين في الشكل 6، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/14/1682.full&usg=ALkJrhgccqyyZOdVOWQC2-TyuPl2PbFN1g#F6) والتعبير عن JAKMIP1 وGPR155 كان dysregulated بشكل ملحوظ في 27 من الذكور مع ASD بالمقارنة مع sibs من دون ASD. وتشير هذه النتائج إلى أن التقلبات من JAKMIP1 وGPR155 يرتبط مع ASD. عدم وجود الإعاقة الذهنية العامة في هذه المجموعة ASD تبين أيضا أن هذه dysregulations ليست مجرد نتيجة لضعف الادراك غير محددة أو الإعاقة الذهنية التي لوحظت في FXS والحزب الاتحادي الديمقراطي (15q). ومع ذلك، في كل من في المختبر (خلايا SH-SY5Y) والحية (الدماغ) أنسجة الجهاز العصبي المركزي، وكانت توجيهات JAKMIP1 وتنظيم GPR155 معاكسة لتلك التي لوحظت في الخلايا lymphoblastoid. قد تعكس الاختلافات العديد من الحقائق، بما في ذلك تخليد أو مسارات الإشارات التنظيمية البديلة في الأنسجة المختلفة. ومع ذلك، وهذه البيانات هي ثابتة بين FMR1-FM والحزب الاتحادي الديمقراطي (15q) وتشير إلى أن التعبير عن JAKMIP1 وGPR155 ينظمه كل من FMR1 وCYFIP1 المستويات، على الرغم من أن مختلف بين الأنسجة العصبية والخلايا lymphoblastoid، وتوفير مسارات الإشارات المشتركة المحتملة dysregulated في ASD ( الشكل 7). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/14/1682.full&usg=ALkJrhgccqyyZOdVOWQC2-TyuPl2PbFN1g#F7)
http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/14/1682/F6.small.gif (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/14/1682/F6.expansion.html&usg=ALkJrhiaU5HrwJU8ybziI54XRPvFkSJf2w) عرض نسخة أكبر:

في هذا الإطار (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/14/1682/F6.expansion.html&usg=ALkJrhiaU5HrwJU8ybziI54XRPvFkSJf2w)
في نافذة جديدة (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/14/1682/F6.expansion.html&usg=ALkJrhiaU5HrwJU8ybziI54XRPvFkSJf2w)



تحميل ك شريحة PowerPoint (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/powerpoint/16/14/1682/F6&usg=ALkJrhgqRXhyfDexaai9VxuCE5jROI9PLw)



الرقم 6. وdysregulated JAKMIP1 وGPR155 في المستلفت ASD في المتنافرة أزواج السيب الذكور. تم استخراج الحمض النووي الريبي مجموع من خلايا lymphoblastoid من 27 أزواج السيب الذكور المتنافرة لASD وqRTPCR أجريت للتأكد من التعبير التفاضلية من JAKMIP1 وGPR155. وتمثل نتائج سائل ± SD من كل مجموعة. تم تعيين متوسط ​​قيمة الضابطة كما تم احتساب 1. P -value من قبل اختبار Wilcoxon رتبة محصلتها استخدام وسائل منع (N = 27) مقابل ASD (N = 27). * P <0.05.


http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/14/1682/F7.small.gif (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/14/1682/F7.expansion.html&usg=ALkJrhjGqc-mu8hi4QM3781kxGatnon-5w) عرض نسخة أكبر:

في هذا الإطار (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/14/1682/F7.expansion.html&usg=ALkJrhjGqc-mu8hi4QM3781kxGatnon-5w)
في نافذة جديدة (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/14/1682/F7.expansion.html&usg=ALkJrhjGqc-mu8hi4QM3781kxGatnon-5w)



تحميل ك شريحة PowerPoint (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/powerpoint/16/14/1682/F7&usg=ALkJrhgyoGsoYMVOwM9UBW-Ykiom1-Nz1w)



الرقم 7. التقارب الجزيئي للFMR1-FM، الحزب الاتحادي الديمقراطي (15q) وASD مجهول السبب. وتمت مقارنة البيانات الشخصية التعبير مرنا في الخلايا lymphoblastoid من التوحد مع FMR1-FM أو الحزب الاتحادي الديمقراطي (15q) والتحكم باستخدام تحليل ميكروأري. تم dysregulated ثمانية وستين الجينات في كل من التوحد مع FMR1-FM والحزب الاتحادي الديمقراطي (15q). تحريض CYFIP1 في الحزب الاتحادي الديمقراطي (15q) هو وجود صلة محتملة بين الجزيئية FMR1-FM والحزب الاتحادي الديمقراطي (15q). بين الجينات dysregulated، وقد تم تحليل JAKMIP1 وGPR155 كذلك لتأكيد العلاقة السببية بين CYFIP1 والتعبير FMR1 والتعبير عنها في الخلايا العصبية أو الأنسجة وللتحقق من صحة ديسريغولاتيون من هذه الجينات في الخلايا lymphoblastoid من الموضوعات مع ASD مجهول السبب.




القسم السابق (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/14/1682.full&usg=ALkJrhgccqyyZOdVOWQC2-TyuPl2PbFN1g#sec-2) القسم التالي (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/14/1682.full&usg=ALkJrhgccqyyZOdVOWQC2-TyuPl2PbFN1g#sec-16)
نقاش

التوحد هو حالة غير متجانسة والنتائج المحتملة من الآثار المجتمعة للتغيرات جينية متعددة بما في ذلك نسخة الاختلافات عدد والأشكال النووية المنفردة، والتفاعل مع العوامل البيئية (+1 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/14/1682.full&usg=ALkJrhgccqyyZOdVOWQC2-TyuPl2PbFN1g#ref-1) - 4). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/14/1682.full&usg=ALkJrhgccqyyZOdVOWQC2-TyuPl2PbFN1g#ref-4) تصنيف المرضى الذين يعانون من التوحد على أساس الوراثي والمعلومات المظهرية هي طريقة واحدة فعالة لتحديد مجموعات فرعية أكثر تجانسا والإسراع في التعرف على الجينات الكامنة وراء مرض التوحد (1 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/14/1682.full&usg=ALkJrhgccqyyZOdVOWQC2-TyuPl2PbFN1g#ref-1) - 4). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/14/1682.full&usg=ALkJrhgccqyyZOdVOWQC2-TyuPl2PbFN1g#ref-4) حوالي 3٪ من الأطفال الذين يعانون من التوحد إما FMR1-FM أو الحزب الاتحادي الديمقراطي (15q)؛ يضم هؤلاء المرضى السكان متجانسة للتحقيق.
في هذه الدراسة، أجرينا التعبير مرنا التنميط العالمي في الذكور المصابين بالتوحد تحمل إما FMR1-FM أو الحزب الاتحادي الديمقراطي (15q) والذكور في السيطرة. وجدنا أن هؤلاء الأفراد الذين يعانون من التوحد يمكن التمييز على أساس مسببات وراثية على أساس lymphoblast ملامح التعبير الجيني. ومن المثير للاهتمام، كما كشف هذا التحليل المشترك توقيع التعبير الجيني عبر هذه شرطين جينية منفصلة الذي كان مختلفا كثيرا عن ملامح السيطرة. كنا تقاطع ثلاثة الاختبارات الإحصائية المختلفة لتحديد الجينات الأكثر بقوة وأعرب تفاضلي (35، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/14/1682.full&usg=ALkJrhgccqyyZOdVOWQC2-TyuPl2PbFN1g#ref-35) 38، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/14/1682.full&usg=ALkJrhgccqyyZOdVOWQC2-TyuPl2PbFN1g#ref-38) 39)، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/14/1682.full&usg=ALkJrhgccqyyZOdVOWQC2-TyuPl2PbFN1g#ref-39) وأكدت البيانات qRTPCR هذه الاستراتيجية اختيار الجينات.
ملامح التعبير الجيني للخلايا lymphoblastoid تحمل FMR1-FM

حددنا 120 الجينات وأعرب تفاضلي في ناقلات FMR1-FM مقارنة مع الضوابط. ومن بين هذه الجينات، NR3C1 وVIM تم تحديدها سابقا باسم الرنا الهدف من FMRP (46)، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/14/1682.full&usg=ALkJrhgccqyyZOdVOWQC2-TyuPl2PbFN1g#ref-46) على الرغم من أن التغييرات مرنا التعبير عن هذه الجينات في FMR1-FM لم يتم الإبلاغ عنها. براون وآخرون. (32) (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/14/1682.full&usg=ALkJrhgccqyyZOdVOWQC2-TyuPl2PbFN1g#ref-32) التي سبق تحديدها 144 الجينات كما أعرب تفاضلي في الابيضاض اللمفاوي مع FMR1-FM باستخدام تجميع الخلايا lymphoblastoid X الهش والخلايا lymphoblastoid العادية المجمعة. لأنه لم يكن هناك أي تداخل فيما عدا FMR1 بين هذه الجينات 144 و 120 الجينات المحددة هنا مع التحليلات الأكثر صرامة لدينا باستخدام ANOVA، SAM وRankProd، استخدمنا قائمة الجينات أكبر تحديدها من قبل أي SAM و / أو RankProd للمقارنة مع الجينات 144 التي حددها براون وآخرون. وجدنا أن 13 جينات تم تبادل في قوائم الجينات هذه، بما في ذلك iduronate 2-سلفاتاز (IDS)، شعر ومحسن من الانقسام 1 (HES1) والغلوبولين المناعي الفصيلة، عضو 3 (IGSF3) ما يصل التنظيم الجينات والبروتينات المرتبطة CDK2 2 (CDK2AP2)، ببتيداز محدد بتحول 8 (USP8)، MAX مثل البروتين X (MLX)، البروتين الريباسي S5 (RPS5)، C-محطة بروتين ملزمة 1 (CTBP1)، الطحال التيروزين كيناز (SYK)، F-مربع بروتين 6 (FBXO6)، تنشيط بروتين كيناز mitogen كيناز كيناز 11 (MAP3K11)، والفرز نيكسين 15 (SNX15) وCD44 المستضد (CD44)، والجينات downregulated. ومع أنه لم يتم الإبلاغ عن هذه الجينات ما يرتبط بها مع FMR1 أو التوحد، وارتبط HES1 مع اضطراب نقص الانتباه فرط النشاط الحركي (47)، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/14/1682.full&usg=ALkJrhgccqyyZOdVOWQC2-TyuPl2PbFN1g#ref-47) وهو أحد أعراض غالبا ما نراها في FXS (48) (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/14/1682.full&usg=ALkJrhgccqyyZOdVOWQC2-TyuPl2PbFN1g#ref-48) ومتداخلة مع ASD (49). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/14/1682.full&usg=ALkJrhgccqyyZOdVOWQC2-TyuPl2PbFN1g#ref-49) التداخل منخفض نسبيا بين القوائم الجينات اثنين يمكن أن يعزى لاختلاف المظاهر السريرية للأفراد (التوحد مقابل يست محددة لمرض التوحد)، التصميم التجريبي (كل على حدة مقابل مجمع)، منصات ميكروأري (اجيلنت مقابل Affymetrix) والتحليل الإحصائي المستخدمة للعثور على التعبير الفرق بين المجموعات. الدراسة الأولية (32) (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/14/1682.full&usg=ALkJrhgccqyyZOdVOWQC2-TyuPl2PbFN1g#ref-32) هدفها الأساسي هو إيجاد FMRP mRNPs يجند كان أضعفت نسبيا لكشف الفروق الشاملة في التعبير الجيني واستخدمت دراستنا معايير إحصائية متحفظة جدا. ومع ذلك، هذه مجموعة أساسية من الجينات يوفر قائمة الجينات مثيرة للاهتمام لمزيد من التحقيق.

ملامح التعبير الجيني للخلايا lymphoblastoid مع الحزب الاتحادي الديمقراطي (15q)

حددنا 80 الجينات وأعرب تفاضلي في الحزب الاتحادي الديمقراطي (15q) ناقلات مقارنة مع الضوابط. ومن بين هذه الجينات، أربع جينات تقع في 15q11-Q13 (منطقة الازدواجية) UBE3A، CYFIP1، NIPA2 وGOLGA8F كانت يسببها جميع. ومن المهم أن نلاحظ أن خمسة جينات أخرى تقع في منطقة تكرار، تويولين جاما مجمع بروتين يرتبط 5 (TUBGCP5)، HERC2، HERC2 جين كاذب 2 (HERC2P2)، وقد تم تحديد NIPA1 وATP10A أيضا ما يصل التنظيم الجينات واحدة على الأقل من التحليلات الإحصائية الثلاثة المختلفة (المواد التكميلية، جدول S7). خمسة جينات أخرى في المنطقة تكرار، وحمض الغاما غاما A مستقبلات (جبر) بيتا 3 (GABRB3)، جبر ألفا 5 (GABRA5)، جبر غاما 3 (GABRG3)، عيني جلدي المهق II (OCA2) وhomolog necdin (NDN)، لم أعرب في المستويات التي يمكن اكتشافها في الخلايا lymphoblastoid. ومن المهم التأكيد على أن المنطقة 15q11-Q13 تخضع ليطبع الأب. ثلاثة جينات مطبوع أبويا، خاتم makorin البروتين إصبع 3 (MKRN3)، أظهر وأعرب عن 2 (MAGEL2) وSNRPN إطار القراءة المنبع (SNURF) -small بروتين نووي ريبوزي ببتيد النووي N (SNRPN) في الابيضاض اللمفاوي، ولكن مثل MAGE أي تغييرات كبيرة مقارنة لضوابط. هذه البيانات تتفق مع حقيقة أن المنطقة تكرار استمد للأمهات في جميع الحالات السبع التي تم تحليلها في هذه الدراسة. لذلك، وعموما، فإن هذه النتائج تشير إلى أن الجينات الموجودة في المنطقة تتكرر كانت على مستوى العالم باستثناء الجينات مطبوع أبويا التنظيم صعودا. كما تم الإبلاغ العالمي يصل التنظيم بسبب الجينات الجرعة في متلازمة داون (50، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/14/1682.full&usg=ALkJrhgccqyyZOdVOWQC2-TyuPl2PbFN1g#ref-50) 51). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/14/1682.full&usg=ALkJrhgccqyyZOdVOWQC2-TyuPl2PbFN1g#ref-51)
بارون وآخرون.(27) حددت 81 الجينات المعروفة باسم أعرب تفاضلي في الخلايا lymphoblastoid مع الحزب الاتحادي الديمقراطي (15q) (سبعة أشخاص) مقارنة مع الضوابط (ثمانية أشخاص) باستخدام منصة Affymetrix. حددوا يصل تنظيم UBE3A، NIPA1، NIPA2 وHERC2، والنتائج متسقة مع النتائج التي حققناها. استخدمنا قائمة الجينات التي حددها SAM و / أو RankProd للمقارنة مع الجينات 81 التي حددها بارون وآخرون. وحددت 11 الجينات الأخرى المشتركة في القوائم الجينات اثنين، تداخل كبير (احتمال فوق الهندسي هو 0.001). وكانت هذه الجينات abhydrolase مجال تحتوي على 6 (ABHD6)، قناة البوتاسيوم، فصيلة K، عضو 1 (KCNK1)، البروتين افتراضية KIAA1147 والزنك الاصبع، مجال DHHC تحتوي على 14 (ZDHCC14) ما يصل التنظيم ورو GTPase تفعيل بروتين 25 (ARHGAP25) ، استنساخ LOC387882، الليكوترين B4 12 hydroxydehydrogenase (LTB4DH)، استنساخ MGC27165، PFTAIRE بروتين كيناز 1 (PFTK1) والزنك البروتين إصبع 43 (ZNF43) وحلقة البروتين إصبع 41 (RNF41) كما downregulated. ولا تزال العلاقات بين هذه الجينات والتوحد غير معروفة. مرة أخرى، على غرار دراسات FMR1-FM، هذه الجينات تمثل مجموعة من الجينات تكرارها بشكل مستقل بين دراستين.

تداخل كبير من الجينات dysregulated في التوحد مع FMR1-FM والحزب الاتحادي الديمقراطي (15q)

حددنا 68 الجينات التي تم dysregulated في كل من التوحد مع FMR1-FM ومع الحزب الاتحادي الديمقراطي (15q)، وهي نتيجة كبيرة جدا (فوق الهندسي احتمال من هذا التداخل هو 1.2 × 10 -153). ومع ذلك، لا يمكننا استبعاد احتمال رسميا أن بعض الجينات 68 dysregulated المشتركة قد تكون ذات صلة لمسارات مشتركة بين FMR-FM والحزب الاتحادي الديمقراطي (15q) لا علاقة لها ASD. هناك حاجة إلى تحليل ميكروأري باستخدام خلايا lymphoblastoid مع FMR1-FM أو الحزب الاتحادي الديمقراطي (15q)، ولكن من دون ASD لاستبعاد احتمال، كما حدث في حالات التصلب درني مع وبدون التوحد (51).
وجدنا أن التعبير عن CYFIP1 وكان المستحث بشكل كبير في التوحد مع الحزب الاتحادي الديمقراطي (15q). وقد تبين CYFIP1 استعداء FMRP في النظام العين والجهاز العصبي من ذبابة الفاكهة (34). في FXS، وغياب FMRP، وهو شريك ملزمة لCYFIP1، والنتائج في CYFIP1 مجانا الزائدة. وبالمثل، قد يكون CYFIP1 مجانا تتجاوز نتائج الحزب الاتحادي الديمقراطي (15q). وهكذا، antagonization من FMRP عن الإفراط في التعبير عن CYFIP1 و / أو إجراءات بديلة لCYFIP1 الزائدة قد تكون الروابط الآلية المشتركة بين FMR1-FM والحزب الاتحادي الديمقراطي (15q).

تأثير FMR1 وCYFIP1 على الجينات dysregulated عادة في SH-SY5Y ومخ الفأر

نحن التحقق من صحة تأثير downregulation من FMR1 في الخلايا SH-SY5Y والفأر الدماغ وتصل تنظيم CYFIP1 في الخلايا SH-SY5Y على التعبير عن الجينات dysregulated شيوعا التي تم تحديدها في خلايا lymphoblastoid المرضى. أثبتنا أن التعبير عن JAKIMIP1 وGPR155 كان dysregulated بتخفيض FMR1 وتحريض CYFIP1 في الخلايا SH-SY5Y. وdysregulated البروتين Jakmip1 أيضا الضربة القاضية من Fmr1 في مخ الفأر. ومن المثير للاهتمام، وكان اتجاه التغيرات التي لوحظت في كل من هذه الجينات في الأنسجة العصبية المعاكس (خلايا SH-SY5Y والدماغ) والخلايا lymphoblastoid. هذه الاختلافات بين خلايا المخ والدم وقد لوحظ سابقا في مسارات الإشارات الأخرى (31، 52). ومن المرجح أنه ليس الاتجاه الدقيق لوحظ في خلايا lymphoblastoid وهذا هو الاهم، ولكن التقلبات مشترك من JAKMIP1 وGPR155 المصب من هذه العيوب جين واحد، والذي لوحظ في ASD مجهول السبب.
JAKMIP1 يترافق مع تحركات يانوس (41)، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/14/1682.full&usg=ALkJrhgccqyyZOdVOWQC2-TyuPl2PbFN1g#ref-41) الأنابيب الدقيقة (41) (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/14/1682.full&usg=ALkJrhgccqyyZOdVOWQC2-TyuPl2PbFN1g#ref-41) وجبر B مستقبلات (40). مستويات التعبير عن JAKMIP1 تؤثر على مستويات الخلايا من جبر B مستقبلات (40). لأن جبر B مستقبلات يمكن أن تتفاعل مع مستقبلات الغلوتامات metabotropic 1 (mGluR1) وزيادة حساسية الغلوتامات من mGluR1 (53)، JAKMIP1 قد تؤثر mGluR1 يشير من خلال جبر B مستقبلات. ومن المهم أن نلاحظ مبالغ فيه في ذلك إشارة mGluR Fmr1 الفئران خروج المغلوب (54) (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/14/1682.full&usg=ALkJrhgccqyyZOdVOWQC2-TyuPl2PbFN1g#ref-54) والتي glutamergic وتم الإبلاغ نظم GABAergic أن يكون غير طبيعي في التوحد (55). Jakmip1 يتم التعبير بدرجة عالية من مخ الفأر، وخصوصا في الحصين، حيث جبر B أيضا يتم التعبير عن درجة عالية من مستقبلات وmGluR1 (56). على الرغم من أن وظيفة Gpr155 غير معروفة، يتم التعبير عن ذلك بشكل كبير في الجهاز الحوفي في الدماغ الماوس (56)، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/14/1682.full&usg=ALkJrhgccqyyZOdVOWQC2-TyuPl2PbFN1g#ref-56) مما يوحي بأن Gpr155 قد يكون لها وظائف ذات الصلة إلى الجهاز الحوفي.
ومن المثير للاهتمام أيضا للنظر في كيفية الحد من FMR1 وتحريض CYFIP1 قد تنظم التعبير عن JAKMIP1 وGPR155. وقد ثبت الزخارف G-quadruplex في الحمض النووي الريبي للعب أدوار هامة في FMRP ملزم (57). باستخدام QGRS مخطط (58)، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/14/1682.full&usg=ALkJrhgccqyyZOdVOWQC2-TyuPl2PbFN1g#ref-58) وجدنا أن الإنسان والفأر JAKMIP1 كان كل اثنين من G-quadruplex (G 2 N 2-4 G 2 N 2-4 G 2 N 2-4 G 2) وأن الإنسان والفأر GPR155 وكان خمسة واحدة من G-quadruplex، على التوالي (لا تظهر البيانات). ويمكن أيضا ربط FMRP الرنا المستهدفة من خلال الرنا غير المكودة (59) (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/14/1682.full&usg=ALkJrhgccqyyZOdVOWQC2-TyuPl2PbFN1g#ref-59) أو microRNAs (60). باستخدام miRBase (61)، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/14/1682.full&usg=ALkJrhgccqyyZOdVOWQC2-TyuPl2PbFN1g#ref-61) وجدنا المفترض الرنا الميكروي المواقع في الإنسان والفأر ملزمة JAKIMIP1 وGPR155 (لا تظهر البيانات). هناك حاجة لدراسات إضافية لتوضيح أهمية وظيفية من JAKMIP1 وGPR155 في التوحد وآلية تنظيم هذه الجينات التي FMR1 وCYFIP1. في هذا الصدد، والعلاقة المحتملة مع انتقال الخلايا العصبية هو فضول.

التعبير عن JAKMIP1 وGPR155 كان dysregulated أيضا في 27 من الذكور مع ASD مجهول السبب

وتشير هذه النتائج في التوحد مع FMR1-FM والحزب الاتحادي الديمقراطي (15q) أن JAKMIP1 وGPR155 قد يكون متورطا بشكل عام في ASD مجهول السبب، منذ لوحظ التقلبات في الخلايا العصبية والمخ. نحن اختبار ما إذا كانت التقلبات من هذه الجينات كانوا أكثر للتعميم في عينة مستقلة من الحالات مجهولة السبب ASD. في محاولة للحد من عدم تجانس مجهول السبب ASD وتوسيع هذه النتائج تتجاوز تلك بالتخلف العقلي أو الإعاقة الذهنية، استخدمنا بديل IQ بناء على مصفوفات الغراب، والذي يرتبط ارتباطا وثيقا IQ يحددها تدابير أخرى (62). اخترنا 27 من الذكور ASD مع درجة الذكاء أكثر من 70. وهذه البيانات أظهرت أن التعبير عن JAKMIP1 وGPR155 كان dysregulated بشكل كبير في الخلايا lymphoblastoid من ASD مجهول السبب عند مقارنة مع الضوابط. هذه النتائج بناء على بيانات مستقلة على lymphoblastoid التعبير الجيني خلية من المواد ASD مع FMR1-FM، أو الحزب الاتحادي الديمقراطي (15q)، وكذلك ASD مجهول السبب، تشير إلى أن JAKMIP1 وGPR155 قد يكون من المفيد والمؤشرات الحيوية لASD. في هذه العينة عموما، JAKMIP1 يبدو أن dysregulated أكثر بقوة من GPR155، على الرغم من أن ظهرت الخلافات التعبير غير المتجانسة. كيف ديسريغولاتيون من هذه الجينات يتعلق فرعية التوحد متميزة سيكون من المهم أيضا لتحديد في المستقبل.
آلية لتنظيم المعاكس من JAKMIP1 وGPR155 يبقى في الخلايا العصبية والخلايا lymphobastoid غير واضحة. هناك عدة تقارير سابقة من الجينات التي تبين التعبير المعاكس بين الخلايا lymphoblastoid والعقول في أمراض العصبية والنفسية. ومن الأمثلة على ذلك إينوزيتول monophosphatase 2 (IMPA2)، والتي تم تحديدها على أنها مكان معقول لالاضطراب الثنائي القطب (+63 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/14/1682.full&usg=ALkJrhgccqyyZOdVOWQC2-TyuPl2PbFN1g#ref-63) - 65). التعبير عن IMPA2 تم تخفيض ويتسبب في الخلايا والعقول lymphoblastoid، على التوالي، في المرضى الذين يعانون من اضطراب ثنائي القطب (66). وجود ارتباط الوراثية بين IMPA2 تم تأكيد تعدد الأشكال المروج والاضطراب الثنائي القطب (67، 68). وفي هذا الصدد، تجدر الإشارة إلى أن GPR155 يقع على 2q31.1، 300 كيلو بايت من D2S2188، التي أظهرت صلة قوية إلى التوحد في الدراسات التي مجموعتين مستقلة (6، 69). تحليلات جمعية GPR155 وJAKMIP1 جارية باستخدام فوج اغري كبيرة. وتوفر هذه البيانات تحديد الأول والتحقق المستقل من أدوار JAKMIP1 وGPR155 التقلبات في ASD (الشكل 7). هناك حاجة إلى مزيد من العمل لفهم العواقب الوظيفية لهذه التغيرات في الدماغ النامية وتقييم فائدة العامة من هذه الجينات وغيرها من المؤشرات الحيوية المحتملة.


القسم السابق (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/14/1682.full&usg=ALkJrhgccqyyZOdVOWQC2-TyuPl2PbFN1g#sec-10) القسم التالي (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/14/1682.full&usg=ALkJrhgccqyyZOdVOWQC2-TyuPl2PbFN1g#sec-25)
المواد والأساليب

الأفراد والخلايا lymphoblastoid تحليلها في هذه الدراسة

قمنا بتحليل الأفراد تشخيص ASD باستخدام المعايير القياسية التحقق من صحتها، بما في ذلك مقابلة تشخيص التوحد (ADI-R) (70) (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/14/1682.full&usg=ALkJrhgccqyyZOdVOWQC2-TyuPl2PbFN1g#ref-70) والتوحد جدول التشخيص مراقبة (ADOS) (71). وضعت ثمانية ذكور مع FMR1-FM وثلاثة ذكور مع الحزب الاتحادي الديمقراطي (15q) من آغر (33) (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/14/1682.full&usg=ALkJrhgccqyyZOdVOWQC2-TyuPl2PbFN1g#ref-33) (http://www.agre.org/). وقد حصلت على أربعة ذكور إضافية مع الحزب الاتحادي الديمقراطي (15q) من NCS سبعة وعشرون من الذكور دون التوحد، ووضعت FMR1-FM أو الحزب الاتحادي الديمقراطي (15q) من آغر لعناصر. وبالإضافة إلى ذلك، تم اختيار 27 ذكور آخر مع ASD مجهول السبب ومع الأشقاء الذكور تتأثر من آغر لعينة المقارنة (المواد التكميلية، الجدول S1). وكانت درجات معدل الذكاء البديلة (باستخدام الغراب مصفوفات) المتاحة. تم فحص FMR1-FM والحزب الاتحادي الديمقراطي (15q) بواسطة PCR ومضان خارج الموقع في التهجين، على التوالي. وقد استمدت هذه المناطق تكرار 15q11-Q13 في الذكور سبعة تحليلها في هذه الدراسة جميع أمهات. كنا أيضا 14 شخصا آخرين من اغري للمرجعية مشتركة (تجمع) في تحليل ميكروأري (لا تظهر البيانات). وكانت خطوط الخلايا lymphoblastoid (ابشتاين بار فيروس تتحول الخلايا الليمفاوية الإنسان) من هؤلاء الأفراد المتاحة من اغري.
وقد نمت الخلايا lymphoblastoid من الموضوعات في RPMI 1640 متوسطة مع 2 م م L-الجلوتامين و 25 م م HEPES (إينفيتروجن، كارلسباد، كاليفورنيا، الولايات المتحدة الأمريكية)، و 10٪ مصل بقري جنيني، و1 حل × مضادات الحيوية مضاد فطري (إينفيتروجن) عند 37 درجة مئوية في ترطيب 5٪ CO 2 غرفة. وقد نمت الخلايا إلى كثافة 6 × 10 5 / مل. وأولي اهتمام خاص للحفاظ على جميع خطوط الخلايا في نفس الظروف لتقليل التباين البيئي.

تجارب ميكروأري

ما مجموعه 9 × 10 6 وكانت المصنفة الخلايا lymphoblastoid في T-75 قارورة في 30 مل من المتوسط ​​الطازجة. بعد 24 ساعة، تم استخراج الحمض النووي الريبي مجموع من الخلايا باستخدام أدوات RNeasy البسيطة مع العلاج الدناز (QIAGEN، فالنسيا، CA، الولايات المتحدة الأمريكية) وفقا لبروتوكول الشركة المصنعة. تم قياس كمية الحمض النووي الريبي والجودة من خلال ND-100 (معمل NanoDrop، ويلمنجتون، DE، الولايات المتحدة الأمريكية) و 2100 Bioanalyzer (اجيلنت، سانتا كلارا، كاليفورنيا، الولايات المتحدة الأمريكية)، على التوالي.
تم تنفيذ إعداد المستهدفة باستخدام منخفض RNA الإدخال الفلورية الخطية التضخيم كيت (اجيلنت) وفقا لبروتوكول الشركة المصنعة. استخرجنا مجموع RNA من خلايا lymphoblastoid من كل هدف على حدة وجعل وصفت مع Cy5 مضان. ونحن أيضا الهدف المرجع باستخدام تجميع الحمض النووي الريبي مجموع من 14 شخصا للرجوع إليها وصفت مع CY3 مضان. كانت الأهداف ولدت مختلطة وتعرض لالتهجين إلى الجامع الجينوم البشري صفيف G4112A (اجيلنت) وفقا لبروتوكول الشركة المصنعة. وقد أجريت المسح الضوئي للالمجهرية التي كتبها ماسح ضوئي متطورة للحمض النووي (اجيلنت).
وكانت الماسح الضوئي الناتج ملفات الصور تطبيع وتصفيتها باستخدام v8.5 ميزة استخراج البرمجيات (اجيلنت). تم إجراء تطبيع لذلك هي أن نسبة كثافة الشاملة للCy5 إلى CY3 يساوي واحد. واستخدمت تحقيقات مع نسبة الإشارة إلى الضوضاء> 2.7 في كل CY3 وCy5 في ما لا يقل عن 14 من 15 ضوابط لمزيد من التحليل.

التحليل الإحصائي للبيانات ميكروأري

تم تنفيذ ANOVA التي كتبها MeV3.1 (72). P حسبت -values ​​استنادا 1000 التباديل. تم تنفيذ المجموعات الهرمية باستخدام رتبة ارتباط سبيرمان مع متوسط ​​ربط المجموعات التي MeV3.1. تم تنفيذ PCA باستخدام GeneSpring GX7.3 (اجيلنت). SAM (38) (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/14/1682.full&usg=ALkJrhgccqyyZOdVOWQC2-TyuPl2PbFN1g#ref-38) وRankProd (39 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/14/1682.full&usg=ALkJrhgccqyyZOdVOWQC2-TyuPl2PbFN1g#ref-39) تم تنفيذها) باستخدام Bioconductor (73) الحزم Siggene وRankProd، على التوالي. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/14/1682.full&usg=ALkJrhgccqyyZOdVOWQC2-TyuPl2PbFN1g#ref-73)لعبر التحقق من صحة في SAM وRankProd، على التوالي، تم تنفيذ 100 و 1000 التباديل. كنا ثلاثة الاختبارات الإحصائية المختلفة لتحديد متحفظ الجينات الأكثر بقوة وأعرب تفاضلي. وقد تم تطبيق العديد من طرق اختيار الميزة لتحديد الجينات وأعرب تفاضلي في البيانات ميكروأري (74). الجينات التي تم تحديدها عادة من قبل ANOVA، SAM وRankProd من المرجح أن يتم التعبير عنها بشكل مختلف، نظرا لقوة النسبية لهذه الطرق الإحصائية (35، 38، 39، 74). تم إجراء وظيفي الشرح للمجموعات التي كتبها DAVID (42) (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/14/1682.full&usg=ALkJrhgccqyyZOdVOWQC2-TyuPl2PbFN1g#ref-42) مع تصنيف التشدد المتوسطة. ويستند خوارزمية التجميع على الفرضية القائلة بأن يجب أن يكون الشروح مماثلة أعضاء جين مماثل. يستخدم الوظيفي الشرح تقسيم اثنين إحصاءات مختلفة لقياس درجة من الجينات المشتركة بين اثنين من الشروح وتصنيف المجموعات مع شروح مماثلة. نقاط المجموعة التخصيب هو المتوسط ​​الهندسي (في - تسجيل نطاق) لأحد أعضاء لP -values ​​في كتلة الشرح المقابلة. وقد استخدم IPA لإيجاد مسارات هامة تتعلق الجينات dysregulated عادة في التوحد مع FMR1-FM والحزب الاتحادي الديمقراطي (15q). قاعدة معارف المسار الإبداع يبني شبكات الجينات بناء على البروتين والجين التفاعلات المعروفة (44). IPA يحدد النتيجة الإحصائية لكل الشبكة وفقا لاحتمال الشبكة التي وردت في قائمة الجينات. يوفر قاعدة المعارف الإبداع المسار مسارات مع وظيفة بيولوجية استنادا إلى الأدبيات العلمية. قيمة الأهمية المرتبطة الوظائف وسبل يقيس مدى احتمال هو أن جينات من ملف مجموعة البيانات تشارك في تلك الوظيفة البيولوجية. وأعرب عن أهمية باعتبارها P -value، والذي يحسب باستخدام اختبار الحق الذيل فيشر الدقيق.

تحليل qRTPCR

وقد استخدم واحد ميكروجرام من مجموع RNA لجعل كدنا] من قبل مرتفع الثالث لأول ستراند التجميعي SuperMix (إينفيتروجن). تم إجراء qRTPCR التي كتبها ABI بريزم 7900 (النظم البيولوجية التطبيقية، فوستر سيتي، كاليفورنيا، الولايات المتحدة الأمريكية) باستخدام البلاتين SYBR الأخضر QPCR SuperMix UDG مع ROX (إينفيتروجن). وتألفت الدراجات الحرارية خطوة مبدئية عند 50 درجة مئوية لمدة 2 دقيقة تليها خطوة أخرى في 95 درجة مئوية لمدة 2 دقيقة و 50 دورات من 95 درجة مئوية لمدة 15 ثانية و 60 درجة مئوية لمدة 30 ثانية. تم إجراء qRTPCR لمدة 16 الجينات. يتم عرض الاشعال المستخدمة في هذه الدراسة في المواد التكميلية، جدول S8. TAQMAN التحقيق (Hs00327005_m1، النظم البيولوجية التطبيقية) وذلك لقياس JAKMIP1 التعبير في الخلايا lymphoblastoid. وتم تطبيع البيانات عن طريق كمية هيبوزانتين فسفوريبوزيل 1 (HPRT1). HPRT1 اختير بدلا من بيتا الأكتين، نازعة غليسيرألدهيد-3-فوسفات أو غيرها من الضوابط الداخلية المحتملة لأنه تبين لها أن تكون الأنواع RNA الأكثر استقرارا من خطوط الخلايا lymphoblastoid . هذا يسمح لنا لحساب التغير في كفاءة التحويل من رد فعل عكس النسخ.

تنبيغ shRNAs فيروسات

لبناء ناقلات الارتجاعي معربا عن shRNAs، [أليغنوكليوتيد ترميز الجذعية حلقة shRNAs لFMR1 تم ligated (المواد التكميلية، جدول S8) والسيطرة السلبية في BamHI وEcoRI موقع pSIREN-RetroQ (BD Clontech، ماونتن فيو، كاليفورنيا، الولايات المتحدة الأمريكية). و transfected الخلايا PT67 (BD Clontech) لإنتاج الفيروس الارتجاعي. ما مجموعه 6 × 10 6 وكانت المصنفة الخلايا SH-SY5Y في T-75 قارورة في 20 مل من متوسطة جديدة من DMEM (إينفيتروجن) مع 10٪ FBS. بعد 1 يوم، أصيب الخلايا SH-SY5Y مع الفيروسات في وجود 5 ميكروغرام / مل من polybrene. بعد 2 أيام، تم علاج الخلايا SH-SY5Y مع 10 ميكروغرام / مل من بوروميسين (سيغما، سانت لويس، MO، الولايات المتحدة الأمريكية). وقد تم جمع الخلايا التي نجت بعد 4 أسابيع، وكان يستخدم هذه الفئة من السكان من الخلايا لمزيد من التجارب. تم استخراج الحمض النووي الريبي مجموع من الخلايا باستخدام أدوات RNeasy البسيطة مع العلاج الدناز (QIAGEN) وفقا لبروتوكول الشركة المصنعة. قارنا الخلايا SH-SY5Y معربا عن FMR1 shRNA (ن = 4) والخلايا SH-SY5Y معربا عن shRNAs للسيطرة سلبية (ن = 4) لدراسة تأثير تخفيض FMR1 على التعبير عن JAKMIP1 وGPR155.

ترنسفكأيشن من CYFIP1

الإنسان CYFIP1 الترميز المنطقة (الأحماض الأمينية 1-1254) التي حصلت عليها PCR باستخدام IMAGE استنساخ 10625411 (آي تي سي سي، ماناساس، VA، الولايات المتحدة الأمريكية) وsubcloned في EcoRV وليس المواقع الأول من ناقلات البلازميد بيريس-neo3 (BD Clontech). وأكد تسلسل للبناء من تسلسل الحمض النووي الآلي.
ما مجموعه 6 × 10 6 وكانت المصنفة الخلايا SH-SY5Y في T-75 قارورة في 20 مل من متوسطة جديدة من DMEM (إينفيتروجن) مع 10٪ FBS. بعد 1 يوم، و transfected الخلايا SH-SY5Y مع 120 ميكرولتر من lipofectamine 2000 (إينفيتروجن) المخفف مع 3 مل من OptiMEM (إينفيتروجن) و 24 ميكروغرام من البلازميد (بيريس-CYFIP1 أو بيريس) المخفف مع 3 مل من OptiMEM (إينفيتروجن). بعد 5 دقائق في درجة حرارة الغرفة، وكانوا جنبا إلى جنب والمحتضنة لمدة 20 دقيقة. وأضاف خليط التفاعل مع 16 مل من DMEM مع 10٪ FBS. تم استبدال مستنبت الخلية عن طريق هذا الحل. بعد 2 أيام، تم علاج الخلايا SH-SY5Y مع 500 ميكروغرام / مل من G418 (إينفيتروجن). وقد تم جمع الخلايا التي نجت بعد 3 أسابيع، وكان يستخدم هذه الفئة من السكان من الخلايا لمزيد من التجارب. تم استخراج الحمض النووي الريبي مجموع من الخلايا باستخدام أدوات RNeasy البسيطة مع العلاج الدناز (QIAGEN) وفقا لبروتوكول الشركة المصنعة. قارنا الخلايا SH-SY5Y ستابلي مع ناقلات التعبير عن CYFIP1 (ن = 7) والخلايا SH-SY5Y مع transfected متجه التعبير فارغة (ن = 8) لدراسة تأثير تحريض CYFIP1 على التعبير عن JAKMIP1 وGPR155 . تم استخراج البروتين أيضا باستخدام Cellytic M (سيغما) مع مثبطات بروتين (سيغما) وفقا لبروتوكول الشركة المصنعة.

الحيوانات وجمع الأنسجة

WT وFmr1 أثيرت KO الفئران في منشأة الحيوان جامعة إيموري ومعالجتها وفقا للInstitue الوطني للوائح الصحية وتحت موافقة لجنة رعاية الحيوان المؤسسية واستخدم جامعة إيموري. WT وFmr1 أنتجت KO تتزاحم عن طريق تربية الإناث متخالف مع FMR1 الذكور KO في خلفية مسانج من C57BL / 6. وأكد التركيب الوراثي من كل حيوان عن طريق PCR. لجمع الأنسجة، تم تشريح القشور وتم عزل بروتين باستخدام Cellytic M (سيغما) مع مثبطات بروتين (سيغما) وفقا لبروتوكول الشركة المصنعة.

تحليل طخة مناعية

البروتينات المستخرجة من الخلايا SH-SY5Y أو القشور من Fmr1 تعرضوا WT والفئران KO إلى SDS-PAGE باستخدام NuPAGE NOVEX 4-20٪ مكرر تريس جل واجتماعات الأطراف العازلة (إينفيتروجن) وفقا لبروتوكول الشركة المصنعة. بعد الكهربائي، تم electroblotted المواد الهلامية على الأغشية PVDF (ميليبور، بيدفورد، MA، الولايات المتحدة الأمريكية). بعد electroblotting، سدت الأغشية في SuperBlock عازلة تمنع (بيرس التكنولوجيا الحيوية، روكفورد، IL، الولايات المتحدة الأمريكية). جرى التحقيق الأغشية في عرقلة الحل في 4 درجات مئوية خلال الليل مع الأجسام المضادة التالية: FMRP (Chemicon، تيميكولا، كاليفورنيا، الولايات المتحدة الأمريكية)، CYFIP1 (ريف، تيميكولا، كاليفورنيا، الولايات المتحدة الأمريكية)، JAKMIP1 (41) (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/14/1682.full&usg=ALkJrhgccqyyZOdVOWQC2-TyuPl2PbFN1g#ref-41) أو GAPDH. وجرفت المياه الأغشية 3 × في برنامج تلفزيوني تستكمل مع 0.05٪ توين 20 (PBS-T) وحضنت مع الأجسام المضادة الثانوية الفجل البيروكسيداز مترافق المناسب في عرقلة الحل لمدة 1 ساعة في درجة حرارة الغرفة. الأغشية تم غسلها مرة أخرى 3 × في برنامج تلفزيوني-T وتطورت مع SuperSignal الغربية بيكو Chemiluminescent (بيرس التكنولوجيا الحيوية). تم تجريد الأغشية التي كتبها استعادة البقعة الغربية تجريد العازلة (بيرس التكنولوجيا الحيوية) وتستخدم لأجسام مختلفة.

رافت ابراهيم
12-06-2015, 06:30 PM
أكسفورد المجلات (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://services.oxfordjournals.org/cgi/tslogin%3Furl%3Dhttp%253A%252F%252Fwww.oxfordjourn als.org&usg=ALkJrhiX1sFomZqz8Wxtmj09H5HV-owfNw)
الطب والصحة (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.oxfordjournals.org/subject/medicine/&usg=ALkJrhj6e7TANxh2U_cvjOAD5tBGxPWJjw) العلوم والرياضيات (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.oxfordjournals.org/subject/mathematics/&usg=ALkJrhikRvvNTz_tZyL40qCXImjbpQ8ebA)
علم الوراثة الجزيئية البشرية (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/&usg=ALkJrhgJVJe2dcsLRsVXGwu6lwOI6r3Gjg)
المجلد 14, العدد 4 (http://hmg.oxfordjournals.org/content/14/4.toc)
ص. 483-492.






تداخل جينية في التوحد اضطرابات النمو العصبي: أسباب نقص MECP2 تخفيض تعبير عن UBE3A

و

GABRB3



التوحد هو اضطراب النمو العصبي شيوعا من مسببات وراثية معقدة. متلازمة ريت، وهو اضطراب السائد المرتبط X التي تسببها طفرات MECP2، ومتلازمة أنجلمان، اضطراب مطبوع الناجم عن نقص 15q11-Q13 أو UBE3A الأمهات، لديها المظهرية والتداخل الوراثي يعانون من مرض التوحد. MECP2 بترميز البروتين الميثيل الدليل السياسي الشامل ملزم 2 الذي يعمل كما وقامع النسخي للبنيات الجينات مثيلة لكن من المستغرب ليس مطلوبا للحفاظ على مطبوع التعبير الجيني. هنا، ونحن اختبار الفرضية القائلة بأن نقص MECP2 قد تؤثر على مستوى التعبير عن UBE3A والمرشح التوحد GABRB3 الجينات المجاورة دون أن يؤثر بالضرورة التعبير مطبوع. واستخدمت الأساليب الكمية متعددة بما في ذلك الكميات الآلي والمناعي والتهجين الموضعي عن طريق المسح الضوئي ليزر الخلوي على ميكروأرس الأنسجة، طخة مناعية وTAQMAN PCR في. أظهرت نتائج عيوب كبيرة في UBE3A / E6AP التعبير في اثنين Mecp2 سلالات الفئران تعاني من نقص المختلفة وريت الإنسان، Angelman والتوحد العقول مقارنة مع الضوابط. على الرغم من أن لا فرق لوحظ في التعبير أليلية من عدة نسخ مطبوعة في Mecp2 الدماغ -null، تم تخفيض Ube3a بمعنى التعبير بشكل ملحوظ، بما يتفق مع انخفاض في البروتين. A الجين غير مطبوع-من 15q11-Q13، GABRB3، ترميز الوحيدات β3 من GABA A مستقبلات، كما أظهرت انخفاض كبير في التعبير متعددة ريت، Angelman وعينات الدماغ مرض التوحد، وMecp2 الفئران تعاني من نقص كتبها طخة مناعية الكمي. هذه النتائج تشير إلى مسار متداخل من التقلبات الجينات داخل 15q11-Q13 في ريت، Angelman والتوحد وتوريط MeCP2 في تنظيم UBE3A وGABRB3 التعبيرات في أدمغة الثدييات ما بعد الولادة.
القسم السابق (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/14/4/483.full&usg=ALkJrhg_8yStCiwAyur3XdvDif80Ux9HWg#abstract-1) القسم التالي (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/14/4/483.full&usg=ALkJrhg_8yStCiwAyur3XdvDif80Ux9HWg#sec-2)
المقدمة

التوحد هو اضطراب النمو العصبي الوراثي معقدة تتميز إعاقات حادة في التفاعل الاجتماعي والتواصل والأنماط السلوكية التي هي مقيدة والنمطية (1). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/14/4/483.full&usg=ALkJrhg_8yStCiwAyur3XdvDif80Ux9HWg#ref-1) متلازمة ريت (RTT؛ OMIM 312750) هو المهيمن اضطراب النمو العصبي المرتبط X التي تسببها طفرات في MECP2، الذي يشفر بروتين ميثيل الدليل السياسي الشامل ملزم 2 (MeCP2) (2). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/14/4/483.full&usg=ALkJrhg_8yStCiwAyur3XdvDif80Ux9HWg#ref-2) متلازمة أنجلمان (AS؛ OMIM 105830) هو اضطراب مطبوع الناجم عن نقص الأمهات من كروموسوم 15q11-Q13، عيوب مثيلة أو طفرة الأمهات من UBE3A ترميز بتحول يغاز UBE3A / E6-AP (3). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/14/4/483.full&usg=ALkJrhg_8yStCiwAyur3XdvDif80Ux9HWg#ref-3) RTT وAS تشترك في السمات السريرية متداخلة مع التوحد بما في ذلك تأخر في النمو، وضعف اللغة، والمضبوطات والسلوكيات النمطية (4). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/14/4/483.full&usg=ALkJrhg_8yStCiwAyur3XdvDif80Ux9HWg#ref-4) وعلاوة على ذلك، أظهرت التقييمات السريرية للسلوك الاجتماعي وتيرة عالية من التوحد في المرضى الذين يعانون من RTT (5) (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/14/4/483.full&usg=ALkJrhg_8yStCiwAyur3XdvDif80Ux9HWg#ref-5) وAS (6). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/14/4/483.full&usg=ALkJrhg_8yStCiwAyur3XdvDif80Ux9HWg#ref-6) A Mecp2 نموذج الفأر متحولة من RTT يظهر أيضا تشوهات في التفاعلات الاجتماعية (7). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/14/4/483.full&usg=ALkJrhg_8yStCiwAyur3XdvDif80Ux9HWg#ref-7) بالإضافة إلى ذلك، تم العثور على الطفرات MECP2 في عدد قليل من المرضى الذين شخصت إصابتهم AS (8) (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/14/4/483.full&usg=ALkJrhg_8yStCiwAyur3XdvDif80Ux9HWg#ref-8) والتوحد (9، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/14/4/483.full&usg=ALkJrhg_8yStCiwAyur3XdvDif80Ux9HWg#ref-9) 10) (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/14/4/483.full&usg=ALkJrhg_8yStCiwAyur3XdvDif80Ux9HWg#ref-10) و15q11-Q13 الازدواجية موجودة في ~1٪ من حالات التوحد (11)، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/14/4/483.full&usg=ALkJrhg_8yStCiwAyur3XdvDif80Ux9HWg#ref-11) مما يدل على التداخل في التسبب في هذه تختلف أعراض وراثية. GABRB3، ترميز GABA A مستقبلات β الوحيدات، ويقع داخل-Q13 15q11 (12) (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/14/4/483.full&usg=ALkJrhg_8yStCiwAyur3XdvDif80Ux9HWg#ref-12) ويظهر بالتعاون مع التوحد (13، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/14/4/483.full&usg=ALkJrhg_8yStCiwAyur3XdvDif80Ux9HWg#ref-13) 14)، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/14/4/483.full&usg=ALkJrhg_8yStCiwAyur3XdvDif80Ux9HWg#ref-14) ولكن يتم التعبير عن biallelically (15). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/14/4/483.full&usg=ALkJrhg_8yStCiwAyur3XdvDif80Ux9HWg#ref-15) لقد أثبتنا سابقا عيوب التعبير MeCP2 في التوحد وAS عينات الدماغ عن طريق نهج كمي المناعي (16). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/14/4/483.full&usg=ALkJrhg_8yStCiwAyur3XdvDif80Ux9HWg#ref-16) في المقابل، مستوى التعبير من البروتينات المشفرة بواسطة الجينات داخل 15q11-Q13 في RTT، AS والتوحد لم تميزت أيضا.
MeCP2 بربط المواقع الدليل السياسي الشامل مميثل (17)، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/14/4/483.full&usg=ALkJrhg_8yStCiwAyur3XdvDif80Ux9HWg#ref-17) يقمع النسخ من بنيات مميثل (18)، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/14/4/483.full&usg=ALkJrhg_8yStCiwAyur3XdvDif80Ux9HWg#ref-18) والزميلة مع لونين المعدلة عوامل deacetylase هيستون (19، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/14/4/483.full&usg=ALkJrhg_8yStCiwAyur3XdvDif80Ux9HWg#ref-19) 20) (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/14/4/483.full&usg=ALkJrhg_8yStCiwAyur3XdvDif80Ux9HWg#ref-20) وناقلة ميثيل الحمض النووي (21، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/14/4/483.full&usg=ALkJrhg_8yStCiwAyur3XdvDif80Ux9HWg#ref-21) 22). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/14/4/483.full&usg=ALkJrhg_8yStCiwAyur3XdvDif80Ux9HWg#ref-22) Mecp2 -null (23، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/14/4/483.full&usg=ALkJrhg_8yStCiwAyur3XdvDif80Ux9HWg#ref-23) 24) (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/14/4/483.full&usg=ALkJrhg_8yStCiwAyur3XdvDif80Ux9HWg#ref-24) أو متحولة (25) (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/14/4/483.full&usg=ALkJrhg_8yStCiwAyur3XdvDif80Ux9HWg#ref-25) الفئران ألخص النمط الظاهري من RTT وتبين أن MeCP2 ضروري لنمو الدماغ بعد الولادة الثدييات. وعلى الرغم من توقع MeCP2 أن يكون قامع النسخي العالمي، ندرة في الجينات المستهدفة MeCP2 تم تحديدها في Mecp2 الدماغ -null الماوس (26)، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/14/4/483.full&usg=ALkJrhg_8yStCiwAyur3XdvDif80Ux9HWg#ref-26) RTT الدماغ (27) (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/14/4/483.full&usg=ALkJrhg_8yStCiwAyur3XdvDif80Ux9HWg#ref-27) أو خطوط الخلايا (28) (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/14/4/483.full&usg=ALkJrhg_8yStCiwAyur3XdvDif80Ux9HWg#ref-28) من خلال التنميط التعبير الجيني. وقد تم التعرف على عامل موجه للعصب المستمدة ترميز الجينات في الدماغ كهدف من MeCP2 القمع النسخي حيث تم زيادة مستوى منخفض القاعدية من النسخ السابقة لتحفيز الخلايا العصبية في الخلايا العصبية Mecp2 -null (29، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/14/4/483.full&usg=ALkJrhg_8yStCiwAyur3XdvDif80Ux9HWg#ref-29) 30). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/14/4/483.full&usg=ALkJrhg_8yStCiwAyur3XdvDif80Ux9HWg#ref-30) كما أظهر H19 الجينات مطبوع زيادة التعبير في Mecp2 خلايا -null (21)، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/14/4/483.full&usg=ALkJrhg_8yStCiwAyur3XdvDif80Ux9HWg#ref-21) ولكن لم يحدد في السابق ما إذا كانت الزيادة ترجع إلى إزالة القمع من أليل الأب ميثليته. نظرا لوجود عدد محدود من الجينات المستهدفة MeCP2، ودور MeCP2 في التسبب في RTT وغيرها من اضطرابات التوحد لا يزال بعيد المنال.
على الرغم من MECP2 طفرة لا يؤثر التعبير مطبوع العديد من الجينات داخل 15q11-Q13 (31)، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/14/4/483.full&usg=ALkJrhg_8yStCiwAyur3XdvDif80Ux9HWg#ref-31) ونحن افترضنا أن MeCP2 يمكن أن تنظم مستوى التعبير عن الجينات في هذه المنطقة دون أن يؤثر بالضرورة تعبير أليل معين. هنا، علينا أن نبرهن على نتائج نقص Mecp2 إلى خفض كبير في UBE3A / Ube3a وGABRB3 / Gabrb3 التعبيرات في الماوس المخ دون تغييرات واضحة في التعبير أليل معين. وعلاوة على ذلك، لوحظ انخفاض كبير في UBE3A وGABRB3 التعبيرات في AS، RTT والتوحد البشري عينات الدماغية مقارنة مع الضوابط. هذه النتائج تظهر عيوب جينية متداخلة في هذه الاضطرابات النمائية العصبية متشابهة ظاهريا ولكن متميزة وراثيا وتوريط MeCP2 في تنظيم التعبير الجيني داخل 15q11-Q13.

القسم السابق (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/14/4/483.full&usg=ALkJrhg_8yStCiwAyur3XdvDif80Ux9HWg#sec-1) القسم التالي (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/14/4/483.full&usg=ALkJrhg_8yStCiwAyur3XdvDif80Ux9HWg#sec-7)
النتائج

انخفاض التعبير UBE3A في Mecp2 الفئران ناقصة

كأثر غير الخلية-مستقلة المهيمن Mecp2 طفرة في البرية من نوع (وزن) -expressing خلايا Mecp2 الفسيفساء - / + إناث وقد وصفت (32)، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/14/4/483.full&usg=ALkJrhg_8yStCiwAyur3XdvDif80Ux9HWg#ref-32) أجرينا خلية واحدة التحليلات الكمية للمتحولة (طن متري) -expressing (MeCP2 سلبي) والخلايا (MeCP2 إيجابي)، معربا عن بالوزن لUBE3A المناعي على ميكروأري الأنسجة عن طريق المسح الضوئي ليزر الخلوي (LSC). أثبت هذا النهج انخفاض 1.5-2 أضعاف استنساخه في UBE3A مناعية في 10 Mecp2 - / + واثنين من Mecp2 - عينات الدماغية / ص من اثنين من سلالات مختلفة Mecp2 -null (23، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/14/4/483.full&usg=ALkJrhg_8yStCiwAyur3XdvDif80Ux9HWg#ref-23) 24). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/14/4/483.full&usg=ALkJrhg_8yStCiwAyur3XdvDif80Ux9HWg#ref-24) مقارنة مع الضوابط WT (الشكل 1 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/14/4/483.full&usg=ALkJrhg_8yStCiwAyur3XdvDif80Ux9HWg#F1) A و ب). كل من الخلايا، معربا عن طن متري من Mecp2 - / + وMecp2 - / ص (رسوم بيانية الزرقاء) ووزن، معربا عن الخلايا من Mecp2 - أظهرت / + المخ (رسوم بيانية الحمراء) أقل بكثير التعبير UBE3A مقارنة مع الخلايا معربا عن WT-من Mecp2 + / + المخ (رسوم بيانية البرتقالية). للتدليل على أن العيوب لاحظت في Mecp2 - / + وMecp2 - / كانت عينات المخ ص الواقع بسبب الاختلافات في التعبير UBE3A، وليس الكشف المناعي، وأجريت تحاليل طخة مناعية (الشكل 1 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/14/4/483.full&usg=ALkJrhg_8yStCiwAyur3XdvDif80Ux9HWg#F1) C). وقد لوحظ انخفاض UBE3A / E6-AP التعبير طخة مناعية لكلا Mecp2 - / + وMecp2 - / ص عينات الدماغ من كلا Mecp2 سلالات -null مقارنة مع الضوابط ولكن مع أهمية أقل من النتائج الخاصة بمركز حلول Lexmark. أخذ عينات دقيقة من الخلايا وحيدة داخل القشرة الدماغية في التحليل LSC مقارنة مع تحليل الدماغ كله طخة مناعية قد يفسر حساسية أكبر للنهج LSC. هذه النتائج تثبت أن بروتين تعبير UBE3A في القشرة الدماغية ينخفض ​​كل من الآثار خلية مستقلة وغير الخلية-المتمتعة بالحكم الذاتي في Mecp2 الطفرة.
http://hmg.oxfordjournals.org/content/14/4/483/F1.small.gif (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/14/4/483/F1.expansion.html&usg=ALkJrhhQh3qp-WIdaZAp3EwT2MWke98exA) عرض نسخة أكبر:

في هذا الإطار (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/14/4/483/F1.expansion.html&usg=ALkJrhhQh3qp-WIdaZAp3EwT2MWke98exA)
في نافذة جديدة (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/14/4/483/F1.expansion.html&usg=ALkJrhhQh3qp-WIdaZAp3EwT2MWke98exA)



تحميل ك شريحة PowerPoint (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/powerpoint/14/4/483/F1&usg=ALkJrhinLAkTgT1uPYN1ia3EUa9ts3MzaQ)



الشكل 1. UBE3A التعبير في Mecp2 الماوس -null الدماغ. (A) A ميكروأري الأنسجة المتعدد التي تحتوي على وزن وخروج المغلوب الماوس عينات القشرة المخية (16) (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/14/4/483.full&usg=ALkJrhg_8yStCiwAyur3XdvDif80Ux9HWg#ref-16) كانت ملطخة للالمناعي باستخدام محطة C رد الفعل المضادة للMeCP2 والأجسام المضادة لمكافحة UBE3A. الخلايا MeCP2 سلبي (Mecp2، رسوم بيانية الزرقاء، معربا عن طن متري، نسبة معروضة) تم بوابات منفصلة عن خلايا MeCP2 إيجابية (التعبير عن WT-Mecp2، رسوم بيانية الحمراء)، ومجموع السكان (رسوم بيانية السوداء) وبالمقارنة مع السيطرة العمر المتطابقة WT عينات الإناث أو الذكور (رسوم بيانية البرتقالية). (B) ويظهر الرسم البياني دمج نتائج LSC (يعني ± SEM) من أربعة تكرار الشرائح باستخدام اثنين من مختلف أضداد UBE3A. جرى التحقيق مقتطفات (C) البروتين من كامل دماغ الفأر الكبار على طخة مناعية مع مكافحة UBE3A أو مكافحة GAPDH. وتظهر صورة ممثل انخفاض التعبير في دماغ UBE3A في كل من الذكور فرداني الزيجوت (- / ذ) والإناث متخالف (- / +) الدماغ مقارنة مع من النوع البري (بالوزن، + / y و + / +) الضوابط littermate لكلا Mecp2 TM1 .1Bird وMecp2 tm1.1Jae السلالات. يوضح الرسم البياني النتائج GAPDH تطبيع مجتمعة (يعني ± SEM، الكميات كما هو موضح سابقا (32)، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/14/4/483.full&usg=ALkJrhg_8yStCiwAyur3XdvDif80Ux9HWg#ref-32) ونسب المثال أدناه كل حارة) من ثمانية مختلفة - / + وستة عينات مختلفة + / + الدماغ من Mecp2 tm1.1Bird وMecp2 TM1 سلالات .1Jae. * P <0.05، **** P <0.0001 التي كتبها t -test.



مستوى Ube3a التعبير أقل في Mecp2 نقص دماغ الفأر دون إجراء أي تعديلات في مطبوع التعبير الجيني

كما يرتبط التعبير الأمهات من Ube3a في الخلايا العصبية بعد الولادة مع التعبير الأب من محضر العقاقير Ube3a من منطقة السيطرة يطبع (ICR) من المروج Snrpn / Snurf (33)، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/14/4/483.full&usg=ALkJrhg_8yStCiwAyur3XdvDif80Ux9HWg#ref-33) درسنا دور MeCP2 عن حالة يطبع من هذا مكان. أظهر مناعي لونين (رقاقة) أن MeCP2 كان لا بد أن مروجي Snrpn ومراقبة إيجابية U2af1-RS1 (34) (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/14/4/483.full&usg=ALkJrhg_8yStCiwAyur3XdvDif80Ux9HWg#ref-34) في المخ الماوس (الشكل 2 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/14/4/483.full&usg=ALkJrhg_8yStCiwAyur3XdvDif80Ux9HWg#F2) A). في المقابل، وجد أيا من Ube3a ولا Gabrb3 المروج لتترافق مع MeCP2 على مستوى كشفها، بما يتفق مع عدم وجود الحامض. تظاهر F1 ذرية التعبير الأمهات تفضيلية المتوقع من Ube3a الشعور نص والتعبير الأب من العقاقير Ube3a وSnrpn والتعبير biallelic من Gabrb3، بغض النظر عن Mecp2 النمط الجيني (الشكل - تحليلات أليل معين من (/ + × PWK Mecp2) 2 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/14/4/483.full&usg=ALkJrhg_8yStCiwAyur3XdvDif80Ux9HWg#F2) B). وأظهرت هذه النتائج أن انخفاض تعبير عن UBE3A / Ube3a في Mecp2 الدماغ نقص لم يكن مباشرة بسبب تغييرات في التعبير أليل معين وتؤكد نتائج مماثلة من الدماغ البشري (31). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/14/4/483.full&usg=ALkJrhg_8yStCiwAyur3XdvDif80Ux9HWg#ref-31) تم اختبار اثنين من الجينات مطبوع إضافية من مواضع أخرى (Rasgrf1 وH19) أيضا لإجراء تغييرات تعبير أليل معين في Mecp2 الفئران -null مع نتائج مماثلة (الشكل 2 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/14/4/483.full&usg=ALkJrhg_8yStCiwAyur3XdvDif80Ux9HWg#F2) B). تثبت هذه النتائج كذلك أن Mecp2 غير مطلوب لصيانة مطبوع التعبير الجيني.
http://hmg.oxfordjournals.org/content/14/4/483/F2.small.gif (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/14/4/483/F2.expansion.html&usg=ALkJrhhgudsChIwvOffawTqxCr_a4xA3Yg) عرض نسخة أكبر:

في هذا الإطار (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/14/4/483/F2.expansion.html&usg=ALkJrhhgudsChIwvOffawTqxCr_a4xA3Yg)
في نافذة جديدة (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/14/4/483/F2.expansion.html&usg=ALkJrhhgudsChIwvOffawTqxCr_a4xA3Yg)



تحميل ك شريحة PowerPoint (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/powerpoint/14/4/483/F2&usg=ALkJrhjoeLa5l4BYBUWyiurtSxWT5c4GyA)



يحلل الشكل 2. يطبع والنسخي في مخ الفأر. (A) لونين من عينات الماوس مخ الكبار [C57B6، PWK أو (B6 × PWK) F1] تم عزله عن رقاقة. كان يستخدم لمكافحة MeCP2 (C-النهائي) لimmunoprecipitate شظايا الحمض النووي من "المدخلات" السيطرة. Ube3a وGabrb3 المروجين لم يتم الكشف في مكافحة MeCP2 عجل لونين، وعلى النقيض من تسلسل المروج Snrpn التي أظهرت بالتعاون مع MeCP2. U2af1- كان RS1 تحكم إيجابية للمروج أثبتنا سابقا لربط MeCP2 في الدماغ (34). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/14/4/483.full&usg=ALkJrhg_8yStCiwAyur3XdvDif80Ux9HWg#ref-34) (B) Mecp2 tm1.1Bird / + تم عبرت (B6) إناث مع WT PWK الذكور للحصول على F1 الفئران متخالف لتعدد الأشكال النووية المنفردة في مناطق ترميز العديد من الجينات مطبوع. تم إجراء RT-PCR تليها الهضم انزيم التقييد (+) على الحمض النووي الريبي من عينات الدماغ الكبار من جميع الأنماط الجينية Mecp2 وكذلك عينات B6 وPWK الأبوية (P، الأب، M، الأم). كما ذكرت سابقا لوزن (B6 × PWK) F1 الدماغ (67)، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/14/4/483.full&usg=ALkJrhg_8yStCiwAyur3XdvDif80Ux9HWg#ref-67) Ube3a الشعور عرضت تفضيلية التعبير الأمهات، Ube3a العقاقير وSnrpn كان الأب حصرا وكان Gabrb3 biallelic، مع عدم وجود تأثير كبير من Mecp2 الوراثي على هذه بصمات. بالإضافة إلى ذلك، أظهرت Rasgrf1 تفضيلية التعبير الأب (68)، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/14/4/483.full&usg=ALkJrhg_8yStCiwAyur3XdvDif80Ux9HWg#ref-68) في حين أظهرت H19 التعبير الأمهات الحصري (70) (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/14/4/483.full&usg=ALkJrhg_8yStCiwAyur3XdvDif80Ux9HWg#ref-70) في جميع العينات. النتائج هي ممثل من الكبار وعينات F1 الدماغ حديثي الولادة. وقد استخدم (C) TAQMAN PCR لتحديد الكمية مستويات التعبير عن Ube3a، Snrpn وGabrb3 في Mecp2 عمره 10 أسابيع - / ص وMecp2 + / Y RNA الدماغ. الاشعال امتدت حدود إنترون / اكسون ومحددة للنسخة الشعور Ube3a. النتائج المعروضة هي لمتوسط ​​± SEM من أربعة مكررات التجريبية من اثنين من الفئران في التركيب الوراثي. على الرغم من Ube3a وGabrb3 أظهرت انخفاض مستمر التعبير في الدماغ -deficient Mecp2 مقارنة مع الضوابط، لم يتغير Snrpn بشكل ملحوظ. تم الكشف عن (D) العقل والعقاقير محاضر Ube3a من قبل مضان في الموقع التهجين باستخدام riboprobes واحدة الذين تقطعت بهم السبل وquantitated التي كتبها LSC كما هو موضح سابقا (16). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/14/4/483.full&usg=ALkJrhg_8yStCiwAyur3XdvDif80Ux9HWg#ref-16) النتائج (يعني ± SEM من 3 بالوزن و 10 Mecp2 - / + عينات) وتم تطبيع للسيطرة على التحقيق β-الأكتين. * P <0.05 *** P <0.001 كتبها t -test.


لتحديد ما إذا خفضت أيضا مستويات Ube3a نسخة، تم تنفيذ TAQMAN PCR RNA على عينات تم الحصول عليها من Mecp2 - / ص وMecp2 + / الفئران ذ. أظهرت النتائج انخفاضا في Ube3a (الشعور) وGabrb3 النصوص، ولكن ليس في Snrpn، في Mecp2 الدماغ تعاني من نقص (الشكل 2 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/14/4/483.full&usg=ALkJrhg_8yStCiwAyur3XdvDif80Ux9HWg#F2) C). ثم تم إجراء مضان التهجين الموضعي مع riboprobes الذين تقطعت بهم السبل واحدة في يوم ميكروأري الأنسجة من أجل تحليل منفصل بمعنى والعقاقير محاضر Ube3a والتأكد من الحد من Ube3a الشعور نسخة من طريقة أخرى. الشكل 2 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/14/4/483.full&usg=ALkJrhg_8yStCiwAyur3XdvDif80Ux9HWg#F2) يوضح D النتائج تدل تعبير أقل بكثير من الشعور Ube3a ولكن ليس Ube3a النصوص العقاقير. وتشير هذه النتائج مجتمعة أن الانخفاض في UBE3A تعبير البروتين في الدماغ Mecp2 نقص يرجع إلى انخفاض التعبير عن نسخة الشعور Ube3a دون تغيير كبير في Snrpn أو نص العقاقير Ube3a أو التعبير الأم ومنحازة للUbe3a.

UBE3A التعبير هو نقص في RTT، AS وعينات الدماغية مرض التوحد

لتحديد ما إذا لوحظت تخفيضات كبيرة في UBE3A التعبير أيضا في عينات الدماغ البشري، وصف بعد الوفاة ميكروأري أنسجة المخ التي تحتوي على عينات سبق الدماغية الإنسان (16) (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/14/4/483.full&usg=ALkJrhg_8yStCiwAyur3XdvDif80Ux9HWg#ref-16) وتحليلها من قبل المناعي وLSC. رسوم بيانية في الشكل 3 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/14/4/483.full&usg=ALkJrhg_8yStCiwAyur3XdvDif80Ux9HWg#F3) A تثبت تخفيضات كبيرة في UBE3A التعبير عن RTT، AS وعينات التوحد (أسود) مقارنة مع العمر كعينة ضابطة (الرمادي). وترد الأعمار من كل عينة، ولكن لم يلاحظ أي فروق ذات دلالة إحصائية في مستوى UBE3A التعبير مع زيادة العمر للضوابط (لا تظهر البيانات)، خلافا للزيادة مذهلة مع التقدم في السن لوحظت في MeCP2 (16، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/14/4/483.full&usg=ALkJrhg_8yStCiwAyur3XdvDif80Ux9HWg#ref-16) 35). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/14/4/483.full&usg=ALkJrhg_8yStCiwAyur3XdvDif80Ux9HWg#ref-35) يعني UBE3A مضان وتطبيع للسيطرة هيستون H1 التعبير ورسوم بيانية (الشكل 3 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/14/4/483.full&usg=ALkJrhg_8yStCiwAyur3XdvDif80Ux9HWg#F3) B)، مما يدل على تخفيضات كبيرة في UBE3A RTT وعينات من مرض التوحد. وكان من المتوقع وبما يتفق مع مستوى منخفض من الأب التعبير UBE3A في القشرة المخية (التعبير انخفاض UBE3A في AS 15q11-Q13 عينة حذف 36). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/14/4/483.full&usg=ALkJrhg_8yStCiwAyur3XdvDif80Ux9HWg#ref-36) تم تأكيد النتائج الخاصة بمركز حلول Lexmark من قبل طخة مناعية (الشكل 3 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/14/4/483.full&usg=ALkJrhg_8yStCiwAyur3XdvDif80Ux9HWg#F3) C يدل على وصمة عار تمثيلية). علاوة على ذلك، أظهرت انخفاض التعبير UBE3A في AUT1174 أيضا طخة مناعية في تقرير صدر مؤخرا (37). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/14/4/483.full&usg=ALkJrhg_8yStCiwAyur3XdvDif80Ux9HWg#ref-37)
http://hmg.oxfordjournals.org/content/14/4/483/F3.small.gif (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/14/4/483/F3.expansion.html&usg=ALkJrhgIHPqdshTtfi2iF81vLfcwYJlnmg) عرض نسخة أكبر:

في هذا الإطار (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/14/4/483/F3.expansion.html&usg=ALkJrhgIHPqdshTtfi2iF81vLfcwYJlnmg)
في نافذة جديدة (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/14/4/483/F3.expansion.html&usg=ALkJrhgIHPqdshTtfi2iF81vLfcwYJlnmg)



تحميل ك شريحة PowerPoint (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/powerpoint/14/4/483/F3&usg=ALkJrhgz_oNaz80OycmAdEAVAQ-jEoFGdw)



الشكل 3. الكميات من UBE3A التعبير في ريت، Angelman والتوحد الدماغ العينات. (A) ميكروأري الأنسجة البشرية هو موضح سابقا (16) (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/14/4/483.full&usg=ALkJrhg_8yStCiwAyur3XdvDif80Ux9HWg#ref-16) التي تحتوي على طبقات القشرة الأمامية III-V من منطقة Brodman (BA9) تم تحليلها لUBE3A التعبير LSC. تظهر رسوم بيانية التعبير السفلي من عينات المرضى (أسود) من ريت (RTT)، Angelman (AS) والتوحد (AUT) مقارنة مع العمر كعينة ضابطة (الرمادي). وكانت (B) القيم المناعي UBE3A طبيعية لتلك السيطرة هيستون H1 و نتائج أربع شرائح تكرار باستخدام اثنين مختلفة أضداد UBE3A (الانجذاب Bioreagents وBD العلوم البيولوجية) وبلغ متوسط ​​(يعني ± SEM) لكل عينة الدماغ هو مبين في (A ) (ن، وعدد من عينات مختلفة). انخفض (C) تحليل طخة مناعية التعبير UBE3A (مكافحة UBE3A، تقارب، مع الاعتراف كل إيسفورمس معروفة) أكد التعبير في AS، RTT وAUT مقارنة مع الضوابط (تظهر نسب UBE3A / GAPDH). * P <0.05، ** P <0.01 كتبها t -test.



ويلاحظ عيوب التعبير GABRB3 في Mecp2 الماوس نقص وRTT، AS والدماغ البشري التوحد

وقد GABRB3 متورطين بقوة في التوحد في عدة دراسات تكوين الجمعيات (14، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/14/4/483.full&usg=ALkJrhg_8yStCiwAyur3XdvDif80Ux9HWg#ref-14) 38، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/14/4/483.full&usg=ALkJrhg_8yStCiwAyur3XdvDif80Ux9HWg#ref-38) 39)، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/14/4/483.full&usg=ALkJrhg_8yStCiwAyur3XdvDif80Ux9HWg#ref-39) ولكن التغيرات في مستوى التعبير ولم يثبت سابقا. بسبب نقص Mecp2 تتأثر ليس فقط التعبير Ube3a ولكن أيضا الجين أعرب biallelically، Gabrb3 (الشكل 2 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/14/4/483.full&usg=ALkJrhg_8yStCiwAyur3XdvDif80Ux9HWg#F2) C)، ونحن التحقيق مزيد من المنتجات البروتين، حمض الغاما غاما (GABA) مستقبلات β3 الوحيدات، عن عيوب في Mecp2 / MeCP2 الدماغ تعاني من نقص. طخة مناعية التحليلات أثبتت مخفضة GABRB3 التعبير في Mecp2 - / + وMecp2 - / الدماغ ذ الماوس مقارنة مع الضوابط (الشكل 4 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/14/4/483.full&usg=ALkJrhg_8yStCiwAyur3XdvDif80Ux9HWg#F4) أ)، مما يشير إلى هدف إضافي من مكان 15q11-Q13 يمكن أيضا dysregulated في RTT، AS والتوحد.
http://hmg.oxfordjournals.org/content/14/4/483/F4.small.gif (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/14/4/483/F4.expansion.html&usg=ALkJrhjKsNNPgHzs3NIjNyV6NdYzd5C1pg) عرض نسخة أكبر:

في هذا الإطار (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/14/4/483/F4.expansion.html&usg=ALkJrhjKsNNPgHzs3NIjNyV6NdYzd5C1pg)
في نافذة جديدة (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/14/4/483/F4.expansion.html&usg=ALkJrhjKsNNPgHzs3NIjNyV6NdYzd5C1pg)



تحميل ك شريحة PowerPoint (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/powerpoint/14/4/483/F4&usg=ALkJrhipA2KnNWdBjM8A2xoYpZyV4W5JNg)



الشكل 4. تحليل GABRB3 التعبير في الماوس والدماغ البشري. (A) تحليل طخة مناعية من GABRB3 التعبير (المضادة للGABRB3، الانجذاب Bioreagents، مع الاعتراف كل إيسفورمس معروفة) يظهر انخفاض التعبير في Mecp2 - / + وMecp2 - / ص الماوس الكبار الدماغ مقارنة مع الضوابط. جنبا إلى جنب النتائج GAPDH تطبيع من ثمانية Mecp2 مختلفة - / + وستة عينات مختلفة الدماغ Mecp2 + / + الكبار من Mecp2 tm1.1Bird وMecp2 tm1.1Jae سلالات كانت أقل بكثير من النوع البري الضوابط (P <0.01). يحلل (B) طخة مناعية الممثل من GABRB3 وGAPDH في AS، RTT والتوحد والتحكم (NS) عينات الدماغية مع نسب GABRB3 / GAPDH مبين. وأظهرت النتائج تكرار طخة مناعية لجميع العينات والاختبارات أهمية في الجدول 1. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/14/4/483.full&usg=ALkJrhg_8yStCiwAyur3XdvDif80Ux9HWg#T1) يتم توفير معلومات إضافية حول عينات المخ بعد الوفاة المستخدمة في هذه الدراسات على الانترنت (المواد التكميلية، الجدول S1).


كما بروتين الغشاء، كان GABRB3 أقل قابلية للتحليل LSC من البروتينات النووية أو حشوية ليتم تحديد الخلايا الفردية التي الكنتوري النووي. تحليلات طخة مناعية وبالتالي، يقوم على تجميد أمامي قشرة الدماغ، منطقة Brodman 9 (BA9)، من ما مجموعه ثلاثة RTT (مع الطفرات MECP2)، وهما AS (مع حذف 15q11-Q13)، وتسعة التوحد (أي الطفرات MECP2 اكتشافها أو الازدواجية 15q11-Q13) و 11 المطابقة العمرية المختلفة الضوابط العادية. وترد اثنين immunoblots تمثيلي في الشكل 4 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/14/4/483.full&usg=ALkJrhg_8yStCiwAyur3XdvDif80Ux9HWg#F4) B. الجدول 1 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/14/4/483.full&usg=ALkJrhg_8yStCiwAyur3XdvDif80Ux9HWg#T1) تظهر البيانات المجمعة لنسب GABRB3 / GAPDH طبيعية لجميع العينات الفردية. عندما تحليلها كما الفئات مجتمعة، RTT، وأظهرت عينات AS والتوحد أقل بكثير التعبير GABRB3 مقارنة مع الضوابط. وأظهرت عينات التوحد أعلى انخفاض كبير في GABRB3 كمجموعة (P <0.0001) على الرغم من التباين العالي بين العينات، مع إظهار بعض التعبير منخفضة للغاية (أي 797، 1174، 967 و5173، مع 5-10٪ من السيطرة التعبير) والبعض الآخر يظهر تغيير يذكر (أي 3924 و 5342، الشكل 4 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/14/4/483.full&usg=ALkJrhg_8yStCiwAyur3XdvDif80Ux9HWg#F4) B والجدول 1). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/14/4/483.full&usg=ALkJrhg_8yStCiwAyur3XdvDif80Ux9HWg#T1) وتظهر أعمارهم بين العينات في الجدول 1، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/14/4/483.full&usg=ALkJrhg_8yStCiwAyur3XdvDif80Ux9HWg#T1) ولكن تكشف أي تغيير كبير في GABRB3 التعبير مع التقدم في السن من العينات السيطرة اختبارها. متوسط ​​التعبير GABRB3 لكل فئة المرضى، لذلك، مثلت أيضا كمجموعة لالمقارنات الإحصائية. على الرغم من أوجه القصور التعبير GABRB3 ليست عالمية في جميع العينات التوحد الدماغ، والعيوب هي أكثر أهمية مما كانت عليه في RTT وAS وتحدث في تردد عال بشكل غير متوقع (5/9 أو 56٪). تم اختبار خصوصية العيوب GABRB3 إلى AS، RTT والتوحد عن طريق تحليل ثلاث متلازمة داون (DS) عينات الدماغ مع التثلث الصبغي 21. الجدول 1 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/14/4/483.full&usg=ALkJrhg_8yStCiwAyur3XdvDif80Ux9HWg#T1) يبين عدم وجود عيوب كبيرة في GABRB3 التعبير في DS مقارنة مع الضوابط. هذه النتائج، وبالتالي، تثبت أن المنخفض GABRB3 التعبير هو سمة مشتركة من RTT والتوحد الدماغ.
عرض هذا الجدول:

في هذا الإطار (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/14/4/483/T1.expansion.html&usg=ALkJrhgN6kENvKk29DC1PTLNTM2XC8RlSQ)
في نافذة جديدة (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/14/4/483/T1.expansion.html&usg=ALkJrhgN6kENvKk29DC1PTLNTM2XC8RlSQ)



الجدول 1. فروق ذات دلالة إحصائية في التعبير GABRB3 في RTT، AS والتوحد الدماغ عن طريق طخة مناعية الكمي




القسم السابق (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/14/4/483.full&usg=ALkJrhg_8yStCiwAyur3XdvDif80Ux9HWg#sec-2) القسم التالي (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/14/4/483.full&usg=ALkJrhg_8yStCiwAyur3XdvDif80Ux9HWg#sec-8)
نقاش

وقد كشف الأساس الجيني للمرض التوحد تحديا بسبب المسببات المعقد. على الرغم من أن التوريث التوحد في الأسر مرتفع، ويتوقع العديد من مواضع الجينات والتأثيرات البيئية (1). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/14/4/483.full&usg=ALkJrhg_8yStCiwAyur3XdvDif80Ux9HWg#ref-1) حتى بالنسبة لاضطرابات التوحد مع أسباب وراثية معروفة، ليست مفهومة جيدا المرضية الجزيئية. بسبب التداخل في النمط الظاهري بين RTT، AS والتوحد (4)، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/14/4/483.full&usg=ALkJrhg_8yStCiwAyur3XdvDif80Ux9HWg#ref-4) ونحن اختبار الفرضية القائلة بأن التعبير الجيني في المنطقة 15q11-Q13 يجوز تغيير في جميع المتلازمات الثلاث. نعرض لأول مرة أن AS الجينات، UBE3A / Ube3a، وانخفاض كبير في RTT وMecp2 الفئران -null، مما يدل على أن MECP2 / أسباب نقص Mecp2 انخفاض التعبير عن Ube3a / UBE3A. وبالإضافة إلى ذلك، علينا أن نظهر نقص UBE3A في عينات الدماغ التوحد، بما يتفق مع تقرير صدر مؤخرا (37). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/14/4/483.full&usg=ALkJrhg_8yStCiwAyur3XdvDif80Ux9HWg#ref-37) وعلاوة على ذلك، وتبين لنا أيضا لأوجه القصور لأول مرة في التعبير عن مستقبلات GABA β3 الجينات الوحيدات (GABRB3) في RTT والتوحد الدماغ وMecp2 الفئران -null.
وقد لوحظ الازدواجية الأمهات في 15q11-Q13 في ~1٪ من حالات التوحد كما الشذوذ الوراثي الخلوي الأكثر شيوعا في مرض التوحد (11). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/14/4/483.full&usg=ALkJrhg_8yStCiwAyur3XdvDif80Ux9HWg#ref-11) وقد حددت الدراسات الربط الجينوم على نطاق موضع 15q11-Q13 في بعض وليس كل بالاشعة (40 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/14/4/483.full&usg=ALkJrhg_8yStCiwAyur3XdvDif80Ux9HWg#ref-40) - 43). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/14/4/483.full&usg=ALkJrhg_8yStCiwAyur3XdvDif80Ux9HWg#ref-43) وعلاوة على ذلك، حددت بالاشعة عالية الدقة الربط داخل 15q11-Q13 في أسر التوحد الربط كبيرا لUBE3A وGABRB3 في بعض الدراسات ولكن ليس غيرها (14، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/14/4/483.full&usg=ALkJrhg_8yStCiwAyur3XdvDif80Ux9HWg#ref-14) 44 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/14/4/483.full&usg=ALkJrhg_8yStCiwAyur3XdvDif80Ux9HWg#ref-44) - +48). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/14/4/483.full&usg=ALkJrhg_8yStCiwAyur3XdvDif80Ux9HWg#ref-48) في حين أن الربط بين مرض التوحد إلى 15q11-Q13 قد يكون المتنازع عليها إلى حد ما على المستوى الجيني، وهنا تبين لنا أن العيوب مستوى التعبير عن اثنين من الجينات داخل 15q11-Q13 شائعة إلى RTT، AS والتوحد. وكان من المتوقع بسبب الأمهات حذف 15q11-Q13 في هذه العينات الحد من UBE3A وGABRB3 في AS المخ. ومن المثير للاهتمام، وأظهرت لا Ube3a ناقصة ولا أحد الأبوين الفئران disomy دليل على انخفاض Gabrb3 التعبير (49، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/14/4/483.full&usg=ALkJrhg_8yStCiwAyur3XdvDif80Ux9HWg#ref-49) 50)، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/14/4/483.full&usg=ALkJrhg_8yStCiwAyur3XdvDif80Ux9HWg#ref-50) ولكن عدم وجود AS عينات الدماغ مع أحد الأبوين أو disomy UBE3A الطفرات منعت تأكيد لدينا من هذه النتيجة في العينات البشرية.
نتائجنا تتفق مع عرض تقرير صدر مؤخرا انخفاض UBE3A في التوحد الدماغ (37)، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/14/4/483.full&usg=ALkJrhg_8yStCiwAyur3XdvDif80Ux9HWg#ref-37) ولكن تمتد المراقبة إلى إظهار نقص GABRB3 وجود عيب شائع في مرض التوحد. وGABA A جينات مستقبلة هي الجينات المرشحة جذابة للتوحد عدة عن دراسات أثبتت الربط إلى واحد أو أكثر من هذه الجينات (13، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/14/4/483.full&usg=ALkJrhg_8yStCiwAyur3XdvDif80Ux9HWg#ref-13) 14، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/14/4/483.full&usg=ALkJrhg_8yStCiwAyur3XdvDif80Ux9HWg#ref-14) 48). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/14/4/483.full&usg=ALkJrhg_8yStCiwAyur3XdvDif80Ux9HWg#ref-48) وقد أظهر تصوير الإشعاع الذاتي خفض GABA A ملزمة في التوحد الدماغ (51) (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/14/4/483.full&usg=ALkJrhg_8yStCiwAyur3XdvDif80Ux9HWg#ref-51) وارتقى تعميم مستويات GABA تم العثور عليها في الأطفال المصابين بالتوحد (52 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/14/4/483.full&usg=ALkJrhg_8yStCiwAyur3XdvDif80Ux9HWg#ref-52) - +54). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/14/4/483.full&usg=ALkJrhg_8yStCiwAyur3XdvDif80Ux9HWg#ref-54) على الرغم من أن لدينا حجم العينة كان صغيرا بسبب اشتراط بعد الوفاة أنسجة المخ الإنسان، وتواتر UBE3A وGABRB3 التعبير العيوب داخل عينات التوحد الدماغ أعلى بكثير من العيوب الوراثية التي سبق وصفها. كانت العيوب في UBE3A وGABRB3 التعبيرات غير المرجح أن ذلك يعود إلى تدهور في الأنسجة بعد الوفاة لأنها لم تراع في العديد من أجهزة التحكم العادية وDS ولأن النتائج كانت كل تطبيع مع الضوابط التدبير المنزلي الجينات. وتشير هذه النتائج إلى أن انخفاض تعبير عن UBE3A وGABRB3 هي مرتبطة ويمكن أن يكون نتيجة المصب من مسببات وراثية أو جينية مختلفة متعددة. ومن المتوقع أن تكون أقل حدة من طفرة جينية (طفرات UBE3A في AS) أو nullisomy نتيجة المظهرية لخفض التعبير عن هذه الجينات. كلا Ube3a - / + وGabrb3 +/-، - / - الفئران لديها التعلم والسيارات العيوب والمضبوطات محرض، على غرار AS وبعض حالات التوحد (55، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/14/4/483.full&usg=ALkJrhg_8yStCiwAyur3XdvDif80Ux9HWg#ref-55) 56). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/14/4/483.full&usg=ALkJrhg_8yStCiwAyur3XdvDif80Ux9HWg#ref-56) في حين يبدو لنا التوحد العينة الدماغ لتخصيبه إلى حد ما لاضطرابات الاستيلاء المرتبطة بها (المواد التكميلية، الجدول S1)، بشكل ملحوظ وقد لوحظ انخفاض-GABRB3 التعبير في عينات الدماغ من الأفراد مع وبدون المضبوطات.
كما يمكننا التعرف على الجينات المرتبطة X، MECP2، وسبب وراثي واحد من UBE3A وGABRB3 التعبير عيوب في المخ لدى الثدييات. وقد استخدمنا سلالتين Mecp2 نقص RTT الماوس (23، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/14/4/483.full&usg=ALkJrhg_8yStCiwAyur3XdvDif80Ux9HWg#ref-23) 24) (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/14/4/483.full&usg=ALkJrhg_8yStCiwAyur3XdvDif80Ux9HWg#ref-24) لإثبات أن UBE3A / Ube3a وGABRB3 / Gabrb3 وانخفضت بشكل ملحوظ في الكبار مخ الفأر مقارنة مع الضوابط WT. وعلاوة على ذلك، وتبين لنا عيوب كبيرة في التعبير عن UBE3A وGABRB3 في الإنسان عينات الدماغ RTT مع الطفرات MECP2. نتائجنا تتفق مع GABRB3 تبين انخفاض التعبير في RTT الدماغ عن طريق التعبير الجينوم على نطاق التنميط في تقرير واحد (27). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/14/4/483.full&usg=ALkJrhg_8yStCiwAyur3XdvDif80Ux9HWg#ref-27) لاحظت بعض التغييرات الطفيفة نسبيا في التعبير عن UBE3A وGABRB3 في هذه الدراسة قد يفسر لماذا لم يتم تحديد هذه الجينات في الدراسات التنميط الجينوم على نطاق أخرى من أنسجة متحولة MECP2 / Mecp2 (26، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/14/4/483.full&usg=ALkJrhg_8yStCiwAyur3XdvDif80Ux9HWg#ref-26) 28). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/14/4/483.full&usg=ALkJrhg_8yStCiwAyur3XdvDif80Ux9HWg#ref-28) كما لوحظ مراقبة أسفل التنظيم فضلا عن ما يصل التنظيم من الجينات المستهدفة MeCP2 في التعبير التنميط دراسات، يجادل ضد دور واحد لMeCP2 باعتباره قامع النسخي.
كما أننا أثبتنا سابقا العيوب MECP2 التعبير في نفس العينات التوحد الدماغ (16)، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/14/4/483.full&usg=ALkJrhg_8yStCiwAyur3XdvDif80Ux9HWg#ref-16) وربما عيوب التعبير MECP2 يمكن أن تكون مسؤولة عن أقل UBE3A وGABRB3 التعبيرات في هؤلاء الأفراد الذين يعانون من التوحد دون عيوب وراثية تتميز. بدلا من ذلك، قد عيوب في التعبير عن كل الجينات الثلاثة يكون نتيجة المصب من نمو المخ غير طبيعية. كما تبين أن Mecp2 308 / ص نموذج RTT الماوس لإظهار بعض السلوكيات التوحد، بما في ذلك stereopathies forepaw وتجنب الاجتماعي (7، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/14/4/483.full&usg=ALkJrhg_8yStCiwAyur3XdvDif80Ux9HWg#ref-7) 25)، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/14/4/483.full&usg=ALkJrhg_8yStCiwAyur3XdvDif80Ux9HWg#ref-25) ودور MeCP2 في التسبب في بعض الحالات على الأقل من التوحد يبدو من المرجح (4). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/14/4/483.full&usg=ALkJrhg_8yStCiwAyur3XdvDif80Ux9HWg#ref-4)
في هذا التقرير، ونحن أيضا البدء في كشف آلية بدلا المعقدة وغير المتوقعة التي MeCP2 ينظم التعبير عن UBE3A وGABRB3. على الرغم من MeCP2 يربط الحمض النووي الميثيلي وهو قامع النسخي وتوقع (17، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/14/4/483.full&usg=ALkJrhg_8yStCiwAyur3XdvDif80Ux9HWg#ref-17) 18)، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/14/4/483.full&usg=ALkJrhg_8yStCiwAyur3XdvDif80Ux9HWg#ref-18) وليس مطلوبا للحفاظ على بصمات الوالدين (31). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/14/4/483.full&usg=ALkJrhg_8yStCiwAyur3XdvDif80Ux9HWg#ref-31) هنا، علينا أن نبرهن على MeCP2 يربط على مجلس النواب في المروج Snrpn، ولكن ليس هو مطلوب منها لإسكات أليل الأمهات من Snrpn وUbe3a العقاقير أو أليل الأب من النص المعنى Ube3a. وعلاوة على ذلك، يتأثر مستوى التعبير عن Gabrb3 على الرغم من هذا الجين وأعرب عن biallelically. نحن أيضا إظهار صيانة التعبير الأمهات الحصري لH19 في Mecp2 الفئران -null على الرغم من وصفه بأنه "حسن النية" الهدف MeCP2 الجين (21). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/14/4/483.full&usg=ALkJrhg_8yStCiwAyur3XdvDif80Ux9HWg#ref-21) وتشير هذه النتائج إلى أن تأثير MeCP2 ملزمة لمجلس النواب هو أكثر تعقيدا من مجرد قمع الجينات مطبوع في رابطة الدول المستقلة وبدلا من ذلك قد تنطوي على المدى الطويل لونين التفاعلات. ربما تشكيل حلقة لونين مثل وقد تجلى مؤخرا في مطبوع المنطقة Igf2 / H19 (57) (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/14/4/483.full&usg=ALkJrhg_8yStCiwAyur3XdvDif80Ux9HWg#ref-57) يتأثر سلبا بسبب نقص Mecp2، كما MeCP2 وقد وصفت في وقت سابق أن يكون النشاط ملزم مصفوفة (58). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/14/4/483.full&usg=ALkJrhg_8yStCiwAyur3XdvDif80Ux9HWg#ref-58) يتضمن ~1 المنطقة ميغابايت من UBE3A إلى GABRB3 أيضا عدة جينات صغيرة نويي RNA (33، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/14/4/483.full&usg=ALkJrhg_8yStCiwAyur3XdvDif80Ux9HWg#ref-33) 59، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/14/4/483.full&usg=ALkJrhg_8yStCiwAyur3XdvDif80Ux9HWg#ref-59) 60) (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/14/4/483.full&usg=ALkJrhg_8yStCiwAyur3XdvDif80Ux9HWg#ref-60) وATP10A (61، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/14/4/483.full&usg=ALkJrhg_8yStCiwAyur3XdvDif80Ux9HWg#ref-61) 62)، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/14/4/483.full&usg=ALkJrhg_8yStCiwAyur3XdvDif80Ux9HWg#ref-62) واثنين من مستقبلات GABA A أخرى (GABRA5 وGABRG3) telomeric تقع من GABRB3 (63) (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/14/4/483.full&usg=ALkJrhg_8yStCiwAyur3XdvDif80Ux9HWg#ref-63) أن كما يمكن dysregulated عن نقص MeCP2. بالإضافة إلى الجزر الدليل السياسي الشامل ثلاثة التحقيق هنا للجمعية مع MeCP2، وهناك 13 جزيرة الدليل السياسي الشامل الأخرى في هذه المنطقة التي لا يزال يتعين التحقيق كمواقع ملزمة MeCP2 المحتملة (UCSC الجينوم متصفح، مايو 2004 التجميع). بالإضافة إلى طويلة المدى المنظمة لونين المحتملة في رابطة الدول المستقلة، وقد أثبتت 15q11-Q13 التفاعلات العابرة مثلي في الخلايا الليمفاوية الإنسان (64) (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/14/4/483.full&usg=ALkJrhg_8yStCiwAyur3XdvDif80Ux9HWg#ref-64) والدماغ (تاتشر وآخرون، المقدمة للنشر) وخلايا فأر ES (65) (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/14/4/483.full&usg=ALkJrhg_8yStCiwAyur3XdvDif80Ux9HWg#ref-65) التي قد تكون مهمة في تنظيم مستوى التعبير عن جينات متعددة. على الرغم من أن الأفراد الذين يعانون من التوحد مع الازدواجية 15q11-Q13 قد تنبأ للتعبير عن مستويات أعلى من UBE3A وGABRB3 مقارنة مع الضوابط، ويمكن عدم وجود السليم الاقتران مثلي متحدر من والدين يؤدي بدلا من ذلك في التعبير السفلي من هذه الجينات مماثلة لعينات الدماغ التوحد في دراستنا.
في الختام، في هذا التقرير، أحرزنا اتصال هام من خلال الكشف على تغيير الدماغ الجزيئي مشترك لثلاثة التوحد اضطرابات النمو العصبي مختلفة من مسببات وراثية مختلفة. لاحظت عيوب التعبير في UBE3A وGABRB3 في RTT والتوحد المخ من المرجح أن تكون العواقب وظيفة الخلايا العصبية غير طبيعية نتيجة لقصور في MECP2 أو أسباب وراثية أو بيئية أخرى. مزيد من فهم كيف ينظم MeCP2 التعبير عن هذه الجينات وغيرها داخل 15q11-Q13 قد تساعد في تحديد أسباب وراثية لمرض التوحد والمساعدة في تصميم علاجات لجميع الاضطرابات الثلاثة.

القسم السابق (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/14/4/483.full&usg=ALkJrhg_8yStCiwAyur3XdvDif80Ux9HWg#sec-7) القسم التالي (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/14/4/483.full&usg=ALkJrhg_8yStCiwAyur3XdvDif80Ux9HWg#sec-15)
المواد والأساليب

التحليل المناعي للميكروأرس الأنسجة

بناء ميكروأرس الأنسجة المستخدمة في هذه الدراسة تم الموصوفة سابقا لMecp2 الماوس -null (32) (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/14/4/483.full&usg=ALkJrhg_8yStCiwAyur3XdvDif80Ux9HWg#ref-32) والاضطرابات العصبية النمائية الإنسان (16). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/14/4/483.full&usg=ALkJrhg_8yStCiwAyur3XdvDif80Ux9HWg#ref-16) لفترة وجيزة، لمجموعة الماوس، ثلاث نسخ أزيلت 600 ميكرون النوى من القشرة الدماغية من خمسة Mecp2 tm1.1Bird / +، خمسة Mecp2 tm1.1Jae / +، وثلاثة Mecp2 + / + الضوابط (P20 P27-ث ث)؛ واحد Mecp2 tm1.1Bird / ص، وMecp2 واحد + / تتزاحم ص (P10 ث)؛ واحد Mecp2 tm1.1Jae / ص واحد Mecp2 + / ص الضوابط littermate (P10 ث). يحتوي ميكروأري الأنسجة البشرية أمامي ثلاث نسخ القشرة المخية (BA9، طبقات III-V) التي تم الحصول عليها المجمدة <30 ساعة بعد الوفاة. تم تجهيز 5 ميكرون قسم للالمناعي كما هو موضح سابقا لمكافحة MeCP2 (C-المحطة، الانجذاب Bioreagents) وH1 المضادة للهيستون (ريف التكنولوجيا الحيوية) الأجسام المضادة (66). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/14/4/483.full&usg=ALkJrhg_8yStCiwAyur3XdvDif80Ux9HWg#ref-66) لأنسجة الماوس، تم تنفيذ تلطيخ جنبا إلى جنب مع الأجسام المضادة لمكافحة UBE3A (BD العلوم البيولوجية وهدية وحيدة النسيلة من هاولي، كلية الطب بجامعة هارفارد) والماعز المضادة للماوس مفتش سلسلة الأزرق المسمى (المسابر الجزيئية). لأنسجة الإنسان، تم استخدام الأجسام المضادة لمكافحة UBE3A (الانجذاب Bioreagents). تم إجراء التحليل LSC من MeCP2 السكان السلبية والإيجابية كما هو موضح سابقا (32). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/14/4/483.full&usg=ALkJrhg_8yStCiwAyur3XdvDif80Ux9HWg#ref-32)

في تحليل الموقع التهجين لميكروأرس الأنسجة

تم الكشف عن المعنى والعقاقير محاضر Ube3a من قبل مضان في الموقع التهجين باستخدام riboprobes الذين تقطعت بهم السبل واحدة من 796 سنة مضت المستنسخة جزء يمتد الإكسونات 10/06 (الاشعال، 5'-tcacatatgatgaagctacgaa-3 "و5'-ttctttgcttgaatattccgg-3 ') المسمى مع البيوتين (مختبرات Lofstrand). A digoxigenin تحقيق السيطرة β-أكتين المسمى (روش) والمهجنة في وقت واحد في 55 ° C. تم تنفيذ الشروط التهجين والكشف الفلوري والكميات التي LSC كما هو موضح سابقا (16). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/14/4/483.full&usg=ALkJrhg_8yStCiwAyur3XdvDif80Ux9HWg#ref-16)

تحليلات طخة مناعية

تم تحليل ما مجموعه 10 ميكروغرام من استخراج البروتين من كامل دماغ الفأر الكبار في حارة بواسطة طخة مناعية كما هو موضح سابقا (32) (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/14/4/483.full&usg=ALkJrhg_8yStCiwAyur3XdvDif80Ux9HWg#ref-32) باستخدام مكافحة UBE3A (BD العلوم البيولوجية)، ومكافحة GABRB3 (الانجذاب Bioreagents) أو معاداة GAPDH (متقدم مناعى) الأجسام المضادة بتركيزات الموصى بها. تم عزل مقتطفات من البروتين من القشرة المتجمدة الإنسان بعد الوفاة الدماغية (BA9) من عينات هو موضح سابقا (16) (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/14/4/483.full&usg=ALkJrhg_8yStCiwAyur3XdvDif80Ux9HWg#ref-16) وعينات إضافية (هارفارد البنك الدماغ وجامعة ميريلاند الدماغ والأنسجة بنك). مماثلة لعينات الماوس، تم تحليل 10 ميكروغرام من البروتين البشري في حارة مع نفس الكواشف باستثناء الاستعاضة عن الأجسام المضادة لمكافحة UBE3A محددة البشرية (الانجذاب Bioreagents). وقد تم الحصول على المخية (BA9) عينات بشرية إضافية من مرض التوحد، لتسقط وعينات ضبط نفس العمر من برنامج الأنسجة التوحد ليحلل طخة مناعية. تم تنفيذ الكميات باستخدام Nucleotech للجل الخبراء الإصدار 2.0.

التعبير أليلية من الجينات مطبوع في بين الأنواع الهجينة

Mecp2 tm1.1Bird / + (C57B6) إناث الفئران (23) (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://hmg.oxfordjournals.org/content/14/4/483.full&usg=ALkJrhg_8yStCiwAyur3XdvDif80Ux9HWg#ref-23) وتزاوج الذكور PWK بالوزن وتم التنميط الجيني لالذريات الناتجة عن Mecp2 كما هو موضح سابقا (32). تم عزل الحمض النووي الريبي من الكبار (Mecp2 tm1.1Bird / + × PWK) عينات F1 الدماغ من جميع المورثات الأربعة وكذلك الفئران B6 وPWK الوالدين. تم إجراء RT-PCR تليها الانزيم تقييد الهضم كما هو موضح سابقا لUbe3a، Snrpn، Gabrb3 (67) وRasgrf1 (68). H19 الاشعال (5'-GAACCACTAACACTACCTGCC-3 "و5'-GGAACTGCTTCCAGACTAGG-3، 58 ° C مع 30 دورات) تضخيم شظية 585 شركة بريتيش بتروليوم التي تم هضمها مع BGL II.

مناعي لونين

لونين من الكبار الماوس المخ عينات [C57B6، PWK أو (B6 × PWK) F1] تم عزله عن رقاقة كما هو موضح سابقا (34، 69). كان يستخدم لمكافحة MeCP2 (C-النهائي) لimmunoprecipitate شظايا الحمض النووي من السيطرة "الإدخال" كما هو موضح سابقا لالاشعال تغطي 5 "الجزر الدليل السياسي الشامل لSnrpn ومراقبة إيجابية U2af1-RS1 (34)، Ube3a (5'-CCCTTCTGCTTCTCTTCGGAGT-3" ، 5'-CAGAAGCAGCACACGAATAAA-3، 58 ° C يصلب، 37 دورات) وGabrb3 (5'-CCTCAGAGCCACCCGTAC-3 "، 5'-GTCTAGGACCCCGCGACA-3، 60 ° C يصلب، 40 دورة).

TAQMAN PCR

يرد كل PCR 400 ن M من كل التمهيدي، 80 ن M لجنة التحقيق TAQMAN ومتاحة تجاريا PCR mastermix (TAQMAN العالمي PCR Mastermix، النظم البيولوجية التطبيقية) تحتوي على 10 م M تريس، حمض الهيدروكلوريك (الرقم الهيدروجيني 8.3)، 50 م M بوكل، 5 م M MgCl 2، 2،5 م M triphosphates deoxynucleotide، 0.625 U AmpliTaq الذهب DNA البلمرة في رد الفعل، 0.25 U AmpErase UNG في رد الفعل و 5 ميكرولتر من العينة كدنا] المخفف في الحجم النهائي من 25 ميكرولتر. Ube3a امتدت التمهيدي إلى الأمام الإكسونات 7-8 ( 5'-TCCAGATATTGGTATGTTCACATATG-3)، عكس التمهيدي (5'-GGGAAAATGGACATCCAGTATACAA-3 ') والتحقيق (' كانت) من اكسون 8 (NM_173010). 5'-CTGATTGGCATAGTCCTGGGTCTGGC-3 Snrpn التمهيدي إلى الأمام امتدت الإكسونات 3-4 (5 ' كانت -TCAGGAAGATCAAGCCAAAGAATG-3)، عكس التمهيدي (5'-AAGTTCTCCCCACGTAGCAAGAC-3 ') والتحقيق (5'-ACAGCCAGAACGTGAAGAAAAACGGGT-3') من اكسون 4 (NM_013670). Gabrb3 التمهيدي إلى الأمام امتدت الإكسونات 6-7 (5'-CCGTCTGGTCTCCAGGAATGTT -3 ')، عكس التمهيدي (5'-CCGATATTTCTCTTCAACCGAAAA-3') والتحقيق (كانت 5'-TTCGCCACAGGTGCCTATCCTCGAC-3 ') من اكسون 7. تم وضع العينات في 96 لوحات جيدة وتتضخم في التألق الآلي (ABI PRISM 7700 نظام تسلسل كشفها، النظم البيولوجية التطبيقية). كانت الظروف التضخيم 2 دقيقة في 50 ° C، مدة 10 دقيقة في درجة حرارة 95 درجة مئوية، و 40 دورات من 15 ثانية في 95 ° C و60 ثانية في 60 ° C. وقد تم تحديد الكميات النهائية باستخدام طريقة CT المقارن (النظم البيولوجية التطبيقية) والتقرير كما النسخ النسبي أو ن أضعاف الفرق نسبة إلى كدنا] تدريج (Mecp2 + / ص من كل زوج) بعد تطبيع لHPRT1 مراقبة التدبير المنزلي الجينات.

رافت ابراهيم
12-06-2015, 06:34 PM
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ar.21252/full



التوحد هو اضطراب النمو المتفشي تتميز تكرار السلوك النمطي، العجز الاجتماعي والعاطفي، والقدرات اللغوية تأخر أو تغيب. هناك neuropathologies المعروفة في الدماغ التوحد التي تؤثر الحوفي، المخيخ، والهياكل القشرية لكن ملف الكيميائية العصبية الأفراد المتضررين، وكشف في الدراسات الأنسجة بعد الوفاة، وإلا الناشئة مؤخرا. واحد العنصر الرئيسي الذي يظهر أثر كبير في مرض التوحد هو نظام GABAergic. فمن الواضح الآن أن هناك آثار كبيرة على نطاق واسع في العديد من المناطق الموزعة في الدماغ التوحد التي كشفت عنها الدراسات النسيجية، autoradiographic، والكيمياء الحيوية. مفتاح توليف الانزيمات لGABA، وحمض الجلوتاميك نوع كربوكسيل 65 و 67 (GAD65 وGAD67)، وانخفض في المخيخ وكشف فحص دقيق لمستويات مرنا أن ذلك يرجع إلى حد كبير إلى انخفاض في الخلايا العصبية وجزء من السكان من الخلايا العصبية المسنن أكبر ل تقاس في الدراسات التهجين الموضعي. كانت أنواع الخلايا الأخرى إما المستويات العادية GAD (خلايا جولجي، interneurons المسنن أصغر، والخلايا النجمية) أو زيادة مستويات (خلايا سلة). GABA كثافة مستقبلات، عدد، وتعبير البروتين وانخفضت جميع في المخيخ وفي المناطق القشرية مختارة. GABA A و B GABA البروتين الوحيدات التعبير انخفض بشكل كبير في المخيخ، خفضت مواقع الربط BA 9 و BA 40. البنزوديازيبين بشكل كبير في الحصين والقشرة الحزامية الأمامية (BA 24). مجتمعة، تشير البيانات من هذه الدراسات أن هناك ديسريغولاتيون ملحوظ في نظام GABA المثبطة في الدماغ التوحد التي تؤثر المؤشرات الحيوية معينة مترجمة إلى أنواع معينة من الخلايا والصفيحة من المحتمل التأثير على الدوائر والسلوك. عنات تم 2011. © 2011 ايلي ليس، شركة

هناك أدلة متزايدة على عصبية مرضية والكيميائية العصبية أن النظام GABAergic ديه مشاركة رئيسيا في مرض التوحد. من تحليل الأنسجة بعد الوفاة، وقد كان من المعروف منذ فترة طويلة أن هناك انخفاضا في عدد GABAergic الخلايا العصبية للدماغ لدى العديد من الأفراد المصابين بالتوحد (وليامز وآخرون، 1980؛ (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ar.21252/full&usg=ALkJrhgh4jUwnLlgMtW1nUh5xbkRiwFPnA#bib47) بومان وكمبر، 1985؛ (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ar.21252/full&usg=ALkJrhgh4jUwnLlgMtW1nUh5xbkRiwFPnA#bib3) Ritvo وآخرون، 1986؛ (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ar.21252/full&usg=ALkJrhgh4jUwnLlgMtW1nUh5xbkRiwFPnA#bib35) بيلي وآخرون، 1998؛ (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ar.21252/full&usg=ALkJrhgh4jUwnLlgMtW1nUh5xbkRiwFPnA#bib1) كمبر وبومان، 1998؛ ويتني وآخرون، 2008). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ar.21252/full&usg=ALkJrhgh4jUwnLlgMtW1nUh5xbkRiwFPnA#bib45) في العقد الماضي، وقد كشفت الدراسات البيوكيميائية التي هناك انخفاض درجة عالية بشكل ملحوظ من مستويات أنزيمات توليف الرئيسية للGABA، وحمض الجلوتاميك نوع كربوكسيل 65 و 67 (GAD65 وGAD67 إيسفورمس) في المخيخ والجدارية القشرة في التوحد (فاطمي وآخرون، 2002) (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ar.21252/full&usg=ALkJrhgh4jUwnLlgMtW1nUh5xbkRiwFPnA#bib16) كذلك يشير إلى أن هناك تأثيرات على النظام GABA في المخيخ وأماكن أخرى في الدماغ التوحد. في توطين تشريحيا هذه التغييرات في المخيخ، قام ييب وزملاؤه سلسلة من في الموقع التهجين الدراسات النسيجية أن radiolabels وGAD65 أو GAD67 مرنا داخل أنواع الخلايا العصبية المحددة.


مستويات العصبية CELL GAD67 مرنا في الفص الخلفي للدماغ HEMISPHERE في التوحد ومراقبة أدمغة AS يقاس مع في الموقع التهجين تصوير الإشعاع الذاتي


في الدراسة الأولى، ييب وآخرون. (2007) (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ar.21252/full&usg=ALkJrhgh4jUwnLlgMtW1nUh5xbkRiwFPnA#bib48) أظهرت انخفاضا بنسبة 40٪ في GAD67 مرنا في الخلايا العصبية (أجهزة الكمبيوتر) في حالات التوحد ثمانية الكبار النسبي إلى ثمانية العمر والجنس، والفترة التالية للموت مطابقة الضوابط في نصف الكرة الأرضية الخلفية الجانبية للدماغ في منطقة الساق الثاني (كتل المتخذة أقل شأنا من fissue الأفقي في الفص الخلفي). كان هذا الاختلاف في مستويات GAD67 مرنا موجودة في أجهزة الكمبيوتر من حالات التوحد المتبقية مع الأرقام انخفضت من أجهزة الكمبيوتر، وكذلك في حالات التوحد التي كانت تكملة طبيعية من أجهزة الكمبيوتر. وهكذا، على الرغم من الدراسات عصبية مرضية تحديد مجموعات فرعية من حالات التوحد مع أجهزة الكمبيوتر انخفض، تم العثور على خفض GAD67 مرنا في كل حالة التوحد التي شملتها الدراسة. اقترح نتائج هذه الدراسة أيضا أن أجهزة الكمبيوتر هم عرضة بوجه خاص في الدماغ التوحد و، أن هناك احتمال لحدوث اضطراب كبير في الدوائر المخيخ داخل الفص الخلفي.


الكثافة العادية من مخيخي INTERNEURONS في الساق II الإقليم في حالات التوحد


في الآونة الأخيرة، ويتني وآخرون. (2009) (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ar.21252/full&usg=ALkJrhgh4jUwnLlgMtW1nUh5xbkRiwFPnA#bib46) تنفيذ عملية العد stereological سلة الخلية (BC) والخلايا النجمية interneurons (SC) GABAergic في الطبقة الجزيئية للالخلفي الجانبي قشرة المخ في نفس الموقع مفصص حيث تم إجراء دراسات في الموقع. وأظهرت نتائج الدراسة أنه لا يوجد اختلاف كبير في الكثافة النسبية إما سلة أو الخلايا النجمية بين حالات السيطرة والتوحد الرغم من وجود خسارة PC معتدلة أو شديدة في 3/6 حالات التوحد في الدراسة. وبالتالي، فإنه لا يهم ما إذا كان هناك انخفاض في أجهزة الكمبيوتر أم لا، يبدو أن كثافة هذه interneurons تتأثر.


GAD67 مرنا التغيرات في مخيخي INTERNEURONS في حالات التوحد هي عكس ذلك من الخلايا العصبية


في تناقض ملحوظ مع انخفاض مستويات GAD67 مرنا في الخلايا العصبية في حالات التوحد الكبار، في نفس الحالات كان هناك مستويات مرتفعة بشكل ملحوظ GAD67 مرنا في الخلايا سلة، وكان هناك اتجاه لزيادة مستويات في GAD67 مرنا في الخلايا النجمية مقارنة مع العمر و ضوابط يقابل فترة بعد الوفاة. وكانت هذه النتائج مثيرة للدهشة منذ فاطمي وآخرون. (2002) (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ar.21252/full&usg=ALkJrhgh4jUwnLlgMtW1nUh5xbkRiwFPnA#bib16) أظهرت انخفاضا عاما بنسبة 50٪ في مستويات GAD في المخيخ في تشريح عينات الأنسجة التوحد.


مستويات BASKET CELL GAD67 مرنا في التوحد ومراقبة أدمغة


في ثاني دراسة في الموقع، ييب وآخرون. (2008) (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ar.21252/full&usg=ALkJrhgh4jUwnLlgMtW1nUh5xbkRiwFPnA#bib49) بقياس مستويات GAD67 مرنا في نوعين من interneurons المخيخ، BCS والمنبوذة في طبقة الجزيئية من الساق الثاني من نفس 16 التوحد ومراقبة الحالات التي تم فحصها في الدراسة PC مرنا. كما كلا النوعين من interneurons أجهزة الكمبيوتر يعصب (أي BCS إرسال المحاور الأفقية في الثلث السفلي من طبقة الجزيئية تشكيل محور عصبي "أعشاش" حول سوما من كل جهاز كمبيوتر في حين المنبوذة يعصب التشعبات PC في الجزء العلوي من ثلثي الطبقة الجزيئية)، فإنه كان ضروريا لتحديد ما إذا كان بالانزعاج أيضا تعديل المثبطة المحتملين من interneurons. في هذه الدراسة، كانت هناك زيادة كبيرة للغاية الإجمالية بنسبة 28٪ في المتوسط ​​التعبير GAD67 مرنا في الخلايا سلة في التوحد ثمانية مقارنة مع ثمانية العقول السيطرة (1.03 ± 0.05 التوحد، تسيطر 0.69 ± 0.05؛ ر = -4.615، DF = 14 ، P <0.0001، واثنين من الذيل، واختبار ليفين من أجل المساواة من التباين التجانس لم تظهر الفرق بين الفرق من السيطرة والتوحد المجموعات F = 0.061، P = 0.808). ومن الجدير بالذكر أن خلية سلة واحدة يعصب ما يصل إلى 10 أجهزة الكمبيوتر (بالاي وتشان بالاي، 1974) (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ar.21252/full&usg=ALkJrhgh4jUwnLlgMtW1nUh5xbkRiwFPnA#bib33) وكل BC ديه اتصال لBCS الأخرى التي يبدو أن يقترن electrotonically (مان-متزر وياروم، 1999)، وبالتالي فإنها تمارس تغييري قوي تأثير كابح بشكل خاص على أجهزة الكمبيوتر. ومن غير المعروف ما إذا كانت زيادة BC GAD67 مرنا يترجم إلى زيادة إطلاق سراح GABA إلى الأهداف أجهزة الكمبيوتر الخاصة بهم ولكن من المغري أن يتكهن أنه قد يكون في الواقع واحدة من التأثيرات التي تسبب انخفاض مستويات GAD67 مرنا في أجهزة الكمبيوتر مما أدى إلى انخفاض الإفراج GABA بواسطة أجهزة الكمبيوتر إلى الخلايا العصبية للدماغ النووية، في هذه الحالة، نواة المسنن وهذا هو الهدف من أجهزة الكمبيوتر من منطقة الساق II.


مستويات النجمية CELL GAD67 مرنا في التوحد ومراقبة أدمغة


كان هناك اتجاه نحو زيادة طفيفة في مستويات التعبير GAD67 مرنا بين حالات التوحد والتحكم في الخلايا النجمية التي فشلت في التوصل إلى دلالة إحصائية (يعني ± SEM بكسل من الحبوب الفضة / الخلايا العصبية، التوحد 0.88 ± 0.06، تسيطر 0.77 ± 0.04؛ P = 0.06، تي اختبار مستقل؛ ييب وآخرون، 2008). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ar.21252/full&usg=ALkJrhgh4jUwnLlgMtW1nUh5xbkRiwFPnA#bib49) وكشف تحليل القوة ستكون هناك حاجة إلى حوالي 12 حالة لكل مجموعة للوصول إلى أهمية. ومن المرجح أن دراسة تكرار تنطوي على أكبر "ن" قد يؤدي إلى نتائج مشابهة لهذه البيانات قبل الميلاد. إذا كان هناك أيضا زيادة في مستويات GAD67 مرنا في اللجان الدائمة، وهذا يمكن زيادة تعزيز زيادة تأثير تغييري تمارس على أجهزة الكمبيوتر المتبقية ويحتمل أن تفاقم التأثيرات على الخلايا العصبية المسنن.


مستويات جولجي CELL GAD67 مرنا في التوحد ومراقبة أدمغة


تقدم جوهري نوع GABAergic جولجي II الخلايا العصبية المثبطة لإدخال الخلايا الحبيبية وألياف متوازية وبالتالي التأثير على وظيفة الخلايا العصبية. وعلى النقيض من مستويات GAD67 تغيير جدت في الخلايا العصبية وinterneurons، تم العثور على GAD67 مرنا من خلايا جولجي في الطبقة الحبيبية من حالات التوحد ثمانية الكبار مقابل سبع حالات من الأفراد المصابين بالتوحد لتكون مشابهة للمستويات في الحالات التحكم (بلات وآخرون آل.، 2010). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ar.21252/full&usg=ALkJrhgh4jUwnLlgMtW1nUh5xbkRiwFPnA#bib7) هذا اكتشاف مهم لأنه يدل على أن في التوحد، مجموعات سكانية فرعية محددة من الخلايا العصبية للدماغ هي أكثر عرضة للتغيرات GABA من غيرها، وهي الملاحظة التي أكد كذلك عند تحليل subnuclei داخل المسنن موضح في المقطع التالي.


مستويات المسنن NEURON GAD65 مرنا في التوحد ومراقبة أدمغة


وقد تم تحديد عدد من القطعان المسنن متميزة في الحالات الإنسان على أساس تقديرات الشخصي المحمولة بما في ذلك تلك الموجودة في ~ 10 ميكرون، 15 ميكرون، 20 ميكرون، و 30 ميكرون في القطر (ييب وآخرون، 2009). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ar.21252/full&usg=ALkJrhgh4jUwnLlgMtW1nUh5xbkRiwFPnA#bib50) من هذه، واثنين من مجموعات سكانية فرعية متميزة احتواء GAD65 مرنا: (1) (حوالي 20 ميكرون) GABAergic الخلايا المسنن الأكبر حجما هو موضح سابقا في الدراسات الحيوانية لمشروع مجمع الزيتونية السفلية (Graybiel وآخرون، 1974؛ (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ar.21252/full&usg=ALkJrhgh4jUwnLlgMtW1nUh5xbkRiwFPnA#bib20) تولبرت، 1978؛ (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ar.21252/full&usg=ALkJrhgh4jUwnLlgMtW1nUh5xbkRiwFPnA#bib42) Oertel وآخرون، 1981؛ (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ar.21252/full&usg=ALkJrhgh4jUwnLlgMtW1nUh5xbkRiwFPnA#bib32) سان سير وكورفيل، 1981؛ (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ar.21252/full&usg=ALkJrhgh4jUwnLlgMtW1nUh5xbkRiwFPnA#bib37) Mugnaini وOertel، 1985؛ دي زيو وآخرون، 1988، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ar.21252/full&usg=ALkJrhgh4jUwnLlgMtW1nUh5xbkRiwFPnA#bib10) 1996، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ar.21252/full&usg=ALkJrhgh4jUwnLlgMtW1nUh5xbkRiwFPnA#bib11) 1998، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ar.21252/full&usg=ALkJrhgh4jUwnLlgMtW1nUh5xbkRiwFPnA#bib12) نيلسون وMugnaini، 1989؛ (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ar.21252/full&usg=ALkJrhgh4jUwnLlgMtW1nUh5xbkRiwFPnA#bib30) Ruigrok وVoogd، 1990؛ (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ar.21252/full&usg=ALkJrhgh4jUwnLlgMtW1nUh5xbkRiwFPnA#bib36) Fredette وMugnaini، 1991) (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ar.21252/full&usg=ALkJrhgh4jUwnLlgMtW1nUh5xbkRiwFPnA#bib19) و (2) أصغر (~ 10 ميكرون) GABAergic الخلايا العصبية المسنن التي إما أن تكون حصرا GABAergic أو ربما تحتوي أيضا على الجلايسين (تشن وهيلمان، 1993؛ (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ar.21252/full&usg=ALkJrhgh4jUwnLlgMtW1nUh5xbkRiwFPnA#bib9) Baurle وGrusser-Cornehls، 1997) (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ar.21252/full&usg=ALkJrhgh4jUwnLlgMtW1nUh5xbkRiwFPnA#bib4) ومشروع الخلايا العصبية المسنن الأخرى المذكورة سابقا في قرد (تشان بالاي، 1977). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ar.21252/full&usg=ALkJrhgh4jUwnLlgMtW1nUh5xbkRiwFPnA#bib8)

في هذه الدراسة من مستويات GAD في الخلايا العصبية للدماغ، تظاهر الكميات من العلامات GAD65 مرنا تخفيض 51٪ في إشارة في أكبر حيوانية المسنن الحجم في المجموعة التوحد بالمقارنة مع مجموعة المراقبة (175.77 ± 19.60 السيطرة، 86.56 ± 17.40 التوحد؛ P = 0.009؛ ر اختبار مستقل، اختبار ليفين من أجل المساواة من التباين التجانس بين الفرق F = 0.464). والمثير للدهشة، ومع ذلك، كانت المستويات المتوسطة من GAD65 مرنا في حيوانية صغيرة خلية مماثلة بين المجموعتين (155.69 ± 22.69 السيطرة؛ 138.25 ± 21.06 التوحد؛ ر اختبار مستقل، اختبار ليفين من أجل المساواة من التباين التجانس بين الفرق F = 0.031، P = 0.594). A المراسلات بين GAD65 مرنا ومستويات البروتين GAD65 بما نوى المسنن ذكرت سابقا (كوفمان وآخرون، 1991؛ (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ar.21252/full&usg=ALkJrhgh4jUwnLlgMtW1nUh5xbkRiwFPnA#bib24) Escapalez وآخرون، 1993؛ (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ar.21252/full&usg=ALkJrhgh4jUwnLlgMtW1nUh5xbkRiwFPnA#bib15) مارتن، 1993). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ar.21252/full&usg=ALkJrhgh4jUwnLlgMtW1nUh5xbkRiwFPnA#bib27) وفيما يتعلق أكبر حيوانية المسنن في هذه الدراسة، وانخفاض ملحوظ في مستويات GAD65 تشير إلى أن هناك انخفاض GABAergic مساهمة في مجمع الزيتونية السفلية (IOC) والتي قد تؤدي إلى التحفيز المفرط للخلايا العصبية اللجنة الاولمبية الدولية، وخاصة من الزيتون الرئيسي (PO ). منذ الخلايا العصبية الزيتونية السفلية تقترن electrotonically (على سبيل المثال، ويلز، 2002) (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ar.21252/full&usg=ALkJrhgh4jUwnLlgMtW1nUh5xbkRiwFPnA#bib44) وهذا قد يمثل المتغيرة استجابة السكان غير متزامن مع الآثار المحتملة على إطلاق أجهزة الكمبيوتر المستهدفة في نصف الكرة الغربي. اختلال الخلايا PO على طول حافة الشريط الزيتوني في بعض حالات التوحد (بومان وكمبر، 1985؛ (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ar.21252/full&usg=ALkJrhgh4jUwnLlgMtW1nUh5xbkRiwFPnA#bib3) Thevarkunnel وآخرون، 2006) (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ar.21252/full&usg=ALkJrhgh4jUwnLlgMtW1nUh5xbkRiwFPnA#bib41) قد تسهم أيضا في الاستجابات الفسيولوجية غير طبيعية. في المقابل، طبيعية مستويات GAD65 مرنا في حيوانية المسنن أصغر تستدل على أن الدوائر GABAergic المحلية داخل المسنن والحفاظ عليها.

ومن غير المعروف مع كل التغييرات في النظام GABA المخيخ في حالات التوحد حول ما إذا كان هناك عواقب إضافية في التوقعات النووية المخيخ إلى النواة الحمراء والمهاد، وبالتالي إلى القشرة المخية. فإنه يمثل طريقا محتملا واحد أو أكثر (ق) التي يمكن أن تؤثر على المحرك و / أو السلوكيات المعرفية لدى الأفراد الذين يعانون من التوحد. إلى تعقيد الأمور، يبدو أن الخلايا العصبية داخل نواة للدماغ أربعة يجوز بالانزعاج. في دراسة المنوية، بومان وكمبر (1985 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ar.21252/full&usg=ALkJrhgh4jUwnLlgMtW1nUh5xbkRiwFPnA#bib3) صفها) وpalor ملحوظ في نيسل تلطيخ في كل من نوى أربعة. وهذا يشير إلى أن عدد إسقاط المحاور ترك المخيخ ويمكن أيضا أن تخفض مما أدى إلى تفاقم الدوائر المخيخ المضطربة.


GABA مستقبلات دراسات في الدماغ التوحد إثبات انخفضت بشكل ملحوظ فرعية في الحصين، المخيخ، والمناطق القشرية الدماغية في التوحد


أجريت الدراسات ملزمة يجند تركيز واحد الأولية في حصين ودراسة تجريبية على نحو فعال للكشف عدد من مختلف أنواع مرسل مستقبل من أربعة أنظمة رئيسية: 5-HT، الغلوتامات، GABA، والأستيل كولين (. بلات وآخرون، 2001) (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ar.21252/full&usg=ALkJrhgh4jUwnLlgMtW1nUh5xbkRiwFPnA#bib6) . والمثير للدهشة، وجدت نتائج هذه الدراسة أن معظم التدابير في حالات التوحد الكبار كانت في العادية مستويات كثافة مستقبلات بما في ذلك 5-HT1aR، 5-HT2R، المسكارينية نوع الكوليني 1 و 2 (M1، M2)، عالية تقارب الكولين مواقع امتصاص (HACU) ، kainate وNMDAR في جميع الحقول الفرعية الرئيسية للالحصين. كانت اثنين فقط التي لم تكن عند مستوياتها الطبيعية في الحقول الفرعية العليا ملزمة الحصين لمدة 3 [H] GABA A مستقبلات المسمى muscimol و 3 [H] الفلونيترازيبام المسمى البنزوديازيبين (BZD) مواقع الربط (على GABA A مستقبلات) التي أظهرت أهمية انخفاض في كثافة مستقبلات. دراسة متابعة من هذا المختبر، أظهرت كذلك أن 3 [H] الفلونيترازيبام المسمى خفض ملزم BZD في حالات التوحد يرجع إلى انخفاض في Bmax، أو عدد من المستقبلات ولا يرجع ذلك إلى دينار أو تقارب ملزمة الذي كان عند مستوياتها الطبيعية (غبتيل] وآخرون، 2007). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ar.21252/full&usg=ALkJrhgh4jUwnLlgMtW1nUh5xbkRiwFPnA#bib21) دراسة حديثة من مختبرنا أظهرت أيضا أن هناك كثافة متزايدة من GABAergic interneurons قرن آمون المسمى مع أنواع معينة من الأجسام المضادة للبروتينات الكالسيوم ملزمة. لورنس وآخرون. (2010) (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ar.21252/full&usg=ALkJrhgh4jUwnLlgMtW1nUh5xbkRiwFPnA#bib26) وجدت زيادة انتقائية في interneurons-calbindin immunopositive في التلفيف المسنن، interneurons-parvalbumin immunopositive في CA1 CA3 والحقول الفرعية والخلايا العصبية calretinin immunopositive في CA1. هذا يتفق مع الملاحظات النوعية من بومان وكمبر (1985) (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ar.21252/full&usg=ALkJrhgh4jUwnLlgMtW1nUh5xbkRiwFPnA#bib3) أن الحصين أعطى مظهر بالارض مع الخلايا العصبية الصغيرة وزيادة كثافة التعبئة. مجتمعة، نستنتج هذه البيانات زادت كثافة الخلايا العصبية وinterneurons، تخفيض neuropil، و انخفض مستقبلات GABA في الحقول الفرعية اختر لكن الرئيسية التي يمكن أن تسهم مجتمعة في الدوائر المتغيرة الحصين synaptogenesis، و، وظيفة في نهاية المطاف.

في المخيخ، التي أنجزت مؤخرا (المادة قيد الإعداد) الدراسات التي Thevarkunnel وآخرون. وقد وجدت في حالات التوحد البالغين مقارنة مع الضوابط، انخفاض كبير في 3 [H] مواقع الفلونيترازيبام المسمى ملزمة BZD في طبقة الجزيئية وانخفاض 3 [H] المسمى muscimol GABA A المستقبلات في طبقة PC في الخلفية الجانبية نصف الكرة المخيخ. وتتلقى هذه المنطقة المخيخ توقعات الجبهي جسري (عبر طبقة الحبيبية)، وكذلك الألياف تسلق الزيتونية المخيخية من الزيتون الرئيسي. وتشير هذه الدراسات إلى أن GABA تظهر التغييرات مستقبلات لا تقتصر على الحصين و، أن هناك تغيير آخر في تنظيم متشابك GABAergic في المخيخ من المخ مرض التوحد.

وكانت السلسلة المقبلة من الدراسات ملزمة يجند في القشرة الدماغية، ووجدت انخفاضا من 46.8٪ في متوسط ​​الكثافة من 3 [H] المسمى muscimol GABA A المستقبلات في سطحية (طبقات supragranular I-III) وانخفاض قدره 20.2٪ في الكثافة المتوسطة في عميقة (طبقات infragranular V-VI) من القشرة الحزامية الأمامية (ACC) في المواضيع التوحد البالغين مقارنة مع الضوابط الملائمة (Oblak وآخرون، 2009). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ar.21252/full&usg=ALkJrhgh4jUwnLlgMtW1nUh5xbkRiwFPnA#bib31) انخفاض مماثل كبير في طبقات supragranular (28.9٪)، وفي طبقات infragranular (16.4٪) لمدة 3 [H] مواقع الفلونيترازيبام المسمى BZD ملزم في نفس الحالات (Oblak وآخرون، 2009؛ (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ar.21252/full&usg=ALkJrhgh4jUwnLlgMtW1nUh5xbkRiwFPnA#bib31) الشكل 1) (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ar.21252/full&usg=ALkJrhgh4jUwnLlgMtW1nUh5xbkRiwFPnA#fig1) وقد تجلى أيضا . هذه النتائج تثبت أن التغييرات GABA على نطاق واسع في جميع أنحاء العديد من المناطق والمناطق في الدماغ التوحد مما يدل على أن التغيرات الكيميائية العصبية انتقائية وهامة قد تكمن وراء أمراض الأعصاب احظ فضلا عن المساهمة المرجح أن العجز الاجتماعي والعاطفي.

http://onlinelibrary.wiley.com/store/10.1002/ar.21252/asset/image_t/tfig001.gif?v=1&t=ihuosrpv&aa15a90d (http://onlinelibrary.wiley.com/store/10.1002/ar.21252/asset/image_n/nfig001.jpg?v=1&t=ihuosrpu&57f25314) الشكل 1. 3 [H] مواقع الفلونيترازيبام المسمى BZD ملزمة في القشرة الحزامية الأمامية في قضية السيطرة مقارنة للفرد يعانون من مرض التوحد. وقد pseudocolored كثافة ملزمة لإظهار الاختلافات في ملزمة في الطبقات السطحية والعميقة. التسمية الحمراء إلى ارتفاع ملزمة والعلامة الصفراء وتمثل أقل ملزمة. في دراسة سبع حالات التوحد الكبار وتسع حالات السيطرة كان هناك انخفاض 28.9٪ في مواقع البنزوديازيبين ملزمة في حالات التوحد في الطبقات السطحية (الأحمر وصفت المنطقة) وانخفاض 16.4٪ في الطبقات القشرية العميقة (الأصفر المسمى المنطقة) مقارنة مع الضوابط (Oblak وآخرون، 2009). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ar.21252/full&usg=ALkJrhgh4jUwnLlgMtW1nUh5xbkRiwFPnA#bib31)


الدراسات الحالية تحقق الجارية دور HT-5 وأنظمة الغلوتامات في هذه المناطق وكذلك تقديم الدراسات إلى المناطق القشرية إضافية. التغييرات في GABA A مستقبلات استخدام على الشريحة يجند تصوير الإشعاع الذاتي نفسها ملزمة لا توفر المعلومات المتعلقة بروتين تعبير من هذا النوع مستقبلات. في المقاطع التالية، الدراسات التي فاطمي وزملاؤه تعالج هذه القضية وتثبت أن بروتين تعبير الواقع لا تتبع التغييرات مستقبلات لكل من GABA A و B GABA المستقبلات في مجموعة متنوعة من الهياكل في الدماغ التوحد.


دراسات بروتين تعبير OF GABA A و B GABA مستقبلات باستخدام النشاف الغربية في المخيخ، برودمان AREA 9 و برودمان AREA 40 في أدمغة المصابين بالتوحد دواعي


في القسم السابق، ناقشنا التجارب تصوير الإشعاع الذاتي التعامل مع الترجمة مرنا وكثافة مستقبلات / الانتماءات لمختلف مستقبلات GABA في عدد من المواقع الدماغ في الموضوعات مع التوحد والضوابط الملائمة. في هذا الجزء من المقالة سوف نناقش التعريب، وعلى وجه التحديد، ودراسات البروتين التعبير عن GABA A وGABA B مستقبلات باستخدام التقنيات التقليدية البيوكيميائية من SDS-PAGE والغربية النشاف في مناطق المخ المختلفة من الموضوعات مع التوحد والضوابط الملائمة (فاطمي وآخرون .، 2009A، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ar.21252/full&usg=ALkJrhgh4jUwnLlgMtW1nUh5xbkRiwFPnA#bib17) ب). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ar.21252/full&usg=ALkJrhgh4jUwnLlgMtW1nUh5xbkRiwFPnA#bib18)


GABA A و B GABA مستقبلات البروتين التعبير في المخيخ


ومن المعروف جيدا أن تشوهات للدماغ في التوحد أكثر اتساعا من مناطق أخرى في الدماغ وتشمل فقدان الحبيبية والخلايا العصبية (Ritvo وآخرون، 1986؛ (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ar.21252/full&usg=ALkJrhgh4jUwnLlgMtW1nUh5xbkRiwFPnA#bib35) بومان وكمبر، 2005). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ar.21252/full&usg=ALkJrhgh4jUwnLlgMtW1nUh5xbkRiwFPnA#bib4) وضمور في الخلايا العصبية (فاطمي وآخرون، 2002)، ويمكن أن تكون مسؤولة عن المحركات المرتبطة خلل في التوحد (Nayate وآخرون، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ar.21252/full&usg=ALkJrhgh4jUwnLlgMtW1nUh5xbkRiwFPnA#bib16)2005) . هنا، قمنا بقياس مستويات الأربع GABA A مستقبلات (GABRα1، GABRα2، GABRα3، وGABRβ3) واثنين من GABA B مستقبلات (GABBR1 وGABBR2) (الشكل 2). تم تطبيع جميع القيم ضد الجينات التدبير المنزلي، β-الأكتين وأعرب كما نسب إلى بيتا الأكتين لتوفير قياس أكثر دقة من تغييرات محددة في مستويات GABA A وGABA B مستقبلات. كانت هناك تخفيضات 27-63٪ في نسب GABA A مستقبلات / β-الأكتين في مخيخات من الموضوعات مع التوحد (فاطمي وآخرون، 2009B). ومع ذلك، وصلت فقط GABRα1 وGABRβ3 دلالة إحصائية (P <0.007 وP <0.008 على التوالي؛ الجدول 1؛ فاطمي وآخرون، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ar.21252/full&usg=ALkJrhgh4jUwnLlgMtW1nUh5xbkRiwFPnA#tbl1)2009B) . في نسب الأنسجة نفسها من GABBR1 وGABBR2 مستقبلات / تم تخفيض β أكتين بشكل ملحوظ بنسبة 67٪ (P <0.0049) و 46٪ (P <0.026) على التوالي (الجدول 1؛ فاطمي وآخرون، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ar.21252/full&usg=ALkJrhgh4jUwnLlgMtW1nUh5xbkRiwFPnA#tbl1)2009A) . وهكذا، يبدو أن أربعة من أصل ستة مستقبلات GABA فحص وdownregulated بشكل كبير في جميع أنحاء مخيخات من الموضوعات مع التوحد.

http://onlinelibrary.wiley.com/store/10.1002/ar.21252/asset/image_t/tfig002.gif?v=1&t=ihuosrq4&2b56c871 (http://onlinelibrary.wiley.com/store/10.1002/ar.21252/asset/image_n/nfig002.jpg?v=1&t=ihuosrq4&5ab6acbb) الشكل 2. عينات التمثيلية للGABRα1 (51 كيلو دالتون)، GABRα2 ​​(51 كيلو دالتون)، GABRα3 (55 كيلو دالتون)، GABRβ3 (56 كيلو دالتون)، GABBR1 (108 كيلو دالتون)، GABBR2 (105 كيلو دالتون)، وβ-أكتين (42 كيلو دالتون) في BA9، BA40، والمخيخ من الموضوعات مع التوحد (A) والضوابط الملائمة (C). يتم طبع الصور لGABRα1، GABRα2، GABRα3، وGABRβ3 بعد الحصول على اذن من سبرنجر:: مذكرة مجلة للتوحد واضطرابات النمو، GABA A مستقبلات Downregulation في أدمغة من الموضوعات المصابين بالتوحد، وحجم 39، 2009، صفحة 226، فاطمي SH، Reutiman TJ، فولسوم TD، Thuras PD، الشكل 1. يتم طبع الصور لGABBR1، GABBR2، ومستويات البروتين β الأكتين بعد الحصول على اذن من سبرنجر: المخيخ، التعبير عن GABA (B) مستقبلات هو تغيير في العقول من الموضوعات المصابين بالتوحد، وحجم 8، 2009، صفحة 67، فاطمي SH، فولسوم TD، Reutiman TJ، Thuras PD، الشكل 1.


الجدول 1. التعبير عن GABRA1-GABRA3، GABRB3، GABBR1، وGABBR2 في المخيخ، BA40، وBA9 في الموضوعات مع التوحد مقابل الضوابط
التحكم التوحد تغيير P القيمة ل (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ar.21252/full&usg=ALkJrhgh4jUwnLlgMtW1nUh5xbkRiwFPnA#fn1) المخيخ



GABRα1 / β-أكتين ب 1.350 ± 0.470 0.504 ± 0.356 http://onlinelibrarystatic.wiley.com/undisplayable_characters/002193.gif 63٪ 0.007 GABRα2 ​​/ β-أكتين ب 0.073 ± 0.028 0.053 ± 0.025 http://onlinelibrarystatic.wiley.com/undisplayable_characters/002193.gif 27٪ نانوثانية GABRα3 / β-أكتين ب 0.216 ± 0.100 0.142 ± 0.073 http://onlinelibrarystatic.wiley.com/undisplayable_characters/002193.gif 34٪ نانوثانية GABRβ3 / β-أكتين ب 0.061 ± 0.022 0.030 ± 0.013 http://onlinelibrarystatic.wiley.com/undisplayable_characters/002193.gif 51٪ 0.008 GABBR1 / β-أكتين ج 0.051 ± 0.018 0.017 ± 0.006 http://onlinelibrarystatic.wiley.com/undisplayable_characters/002193.gif 67٪ 0.0049 GABBR2 / β-أكتين 0.068 ± 0.028 0.037 ± 0.012 http://onlinelibrarystatic.wiley.com/undisplayable_characters/002193.gif 46٪ 0،026 BA40



GABRα1 / β-أكتين ب 0.955 ± 0.305 0.458 ± 0.266 http://onlinelibrarystatic.wiley.com/undisplayable_characters/002193.gif 52٪ 0.018 GABRα2 ​​/ β-أكتين ب 0.214 ± 0.054 0.131 ± 0.060 http://onlinelibrarystatic.wiley.com/undisplayable_characters/002193.gif 39٪ 0،033 GABRα3 / β-أكتين ب 0.166 ± 0.039 0.072 ± 0.049 http://onlinelibrarystatic.wiley.com/undisplayable_characters/002193.gif 57٪ 0.005 GABRβ3 / β-أكتين ب 0.039 ± 0.011 0.024 ± 0.006 http://onlinelibrarystatic.wiley.com/undisplayable_characters/002193.gif 38٪ 0،006 GABBR1 / β-أكتين ج 0.079 ± 0.049 0.023 ± 0.026 http://onlinelibrarystatic.wiley.com/undisplayable_characters/002193.gif 71٪ 0.019 GABBR2 / β-أكتين 0.29 ± 0.27 0.061 ± 0.038 http://onlinelibrarystatic.wiley.com/undisplayable_characters/002193.gif 79٪ نانوثانية BA9





ا اثنين من الذيل مستقل مجموعة تي الاختبار.

ب يتم طبع قيم GABRα1، GABRα2، GABRα3، وGABRβ3 بعد الحصول على اذن من سبرنجر: مجلة للتوحد واضطرابات النمو، GABA A مستقبلات Downregulation في أدمغة من الموضوعات المصابين بالتوحد، وحجم 39، 2009، صفحة 226، فاطمي SH، Reutiman TJ، Thuras PD، الجدول 2.

ج يتم طبع قيم GABBR1 بعد الحصول على اذن من سبرنجر: المخيخ، التعبير عن GABA (B) مستقبلات هو تغيير في العقول من الموضوعات المصابين بالتوحد، وحجم 8، 2009، صفحة 67، فاطمي SH، فولسوم TD، Reutiman TJ ، Thuras PD، الجدول 2.



GABRα1 / β-أكتين ب 0.260 ± 0.050 0.090 ± 0.062 http://onlinelibrarystatic.wiley.com/undisplayable_characters/002193.gif 65٪ 0.012 GABRα2 ​​/ β-أكتين ب 0.159 ± 0.041 0.092 ± 0.042 http://onlinelibrarystatic.wiley.com/undisplayable_characters/002193.gif 42٪ نانوثانية GABRα3 / β-أكتين ب 0.127 ± 0.006 0.193 ± 0.083 http://onlinelibrarystatic.wiley.com/undisplayable_characters/002191.gif 52٪ نانوثانية GABRβ3 / β-أكتين ب 0.040 ± 0.002 0.041 ± 0.009 http://onlinelibrarystatic.wiley.com/undisplayable_characters/002191.gif 2.5٪ نانوثانية GABBR1 / β-أكتين ج 0.076 ± 0.023 0.023 ± 0.024 http://onlinelibrarystatic.wiley.com/undisplayable_characters/002193.gif 70٪ 0.021 GABBR2 / β-أكتين 0.115 ± 0.016 0.053 ± 0.042 http://onlinelibrarystatic.wiley.com/undisplayable_characters/002193.gif 54٪ نانوثانية
ومن المثير للاهتمام، وتبين GABRβ3 الفئران خروج المغلوب انخفاض كبير في حجم الفصيصات vermal المخيخ II-VII بالمقارنة مع السيطرة على الفئران (DeLorey وآخرون، 2008). هذه الظاهرة قد تكون ذات صلة إلى GABRβ3 downregulation الملاحظة. هناك دعم إضافي في الأدب 15q11-Q13 تشوهات مكان في 1-4٪ من الموضوعات مع مرض التوحد الذي يضم مجموعة الجينات لGABRβ3، GABRα5، ومستقبلات GABRγ3 (SCHROER وآخرون، 1998؛ ماكولي وآخرون، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ar.21252/full&usg=ALkJrhgh4jUwnLlgMtW1nUh5xbkRiwFPnA#bib39)2004) . الشذوذ GABRβ3 في الفئران يؤثر على التعلم والذاكرة والنتائج في زيادة epileptogenesis (DeLorey وآخرون، 1998، 2008). وعلاوة على ذلك، لوحظ العجز GABRβ3 في مناطق أخرى من المخ من الموضوعات مع التوحد كما سنناقش أدناه.


GABA A و GABA B مستقبلات البروتين التعبير في BA9


في BA9 (متفوقة القشرة الأمامية) GABA واحد فقط وأظهر مستقبلات (GABRα1 / β-الأكتين) معنوي (P <0.012)، و 65٪ downregulation في أدمغة المصابين بالتوحد موضوعات مقابل مطابقة الضوابط (الشكل 2؛ (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ar.21252/full&usg=ALkJrhgh4jUwnLlgMtW1nUh5xbkRiwFPnA#fig2) الجدول 1، فاطمي وآخرون آل، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ar.21252/full&usg=ALkJrhgh4jUwnLlgMtW1nUh5xbkRiwFPnA#tbl1)2009B) . وعلى نفس المنوال، من اثنين من GABA B مستقبلات أظهرت فقط GABBR1 / β-الأكتين لذلك، خفض كبير 70٪ (P <0.021) في BA9 (الجدول 1، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ar.21252/full&usg=ALkJrhgh4jUwnLlgMtW1nUh5xbkRiwFPnA#tbl1) الشكل 2؛ فاطمي وآخرون، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ar.21252/full&usg=ALkJrhgh4jUwnLlgMtW1nUh5xbkRiwFPnA#fig2)2009A) . GABBR2 / β-الأكتين، على الرغم من تخفيض 54٪، لم يصل إلى مستوى مهم (الجدول 1؛ فاطمي وآخرون، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ar.21252/full&usg=ALkJrhgh4jUwnLlgMtW1nUh5xbkRiwFPnA#tbl1)2009A) . في المقابل، ساماكو وآخرون. (2005) لاحظ GABRβ3 downregulation في BA9 من الموضوعات مع مرض التوحد، الذي ارتبط في وقت لاحق مع نتائج مماثلة من قبل Hogart وآخرون. (2007). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ar.21252/full&usg=ALkJrhgh4jUwnLlgMtW1nUh5xbkRiwFPnA#bib23) واقترح هؤلاء الكتاب أن التقلبات جينية قد تكون مسؤولة عن downregulation من مستويات GABRβ3 في الموضوعات مع التوحد.


GABA A و GABA B مستقبلات البروتين التعبير في BA40


في BA40 (القشرة الجدارية) من الموضوعات مع التوحد لاحظنا downregulation كبير من كل أربعة GABA A مستقبلات: GABRα1 / β-الأكتين تم تخفيض بنسبة 52٪ (P <0.018)، تم تخفيض GABRα2 ​​/ β-الأكتين بنسبة 39٪ (P < 0.033)، تم تخفيض GABRα3 / β-الأكتين بنسبة 57٪ (P <0.005)، وانخفض GABRβ3 / β-الأكتين بنسبة 38٪ (P <0.006) مقارنة مع الضوابط (الشكل 2؛ (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ar.21252/full&usg=ALkJrhgh4jUwnLlgMtW1nUh5xbkRiwFPnA#fig2) الجدول 1، فاطمي وآخرون .، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ar.21252/full&usg=ALkJrhgh4jUwnLlgMtW1nUh5xbkRiwFPnA#tbl1)2009B) . وعلى الرغم من انخفاض كبير في GABBR1 / β-الأكتين (71٪) وGABBR2 / β-الأكتين (79٪)، وصلت فقط الحد GABBR1 / β-الأكتين دلالة إحصائية (الجدول 1؛ P <0.019) بالمقارنة مع الضوابط الملائمة. لدينا بيانات من التخفيضات العالمية في GABA A مستقبلات فضلا عن تخفيضات مستقبلات GABBR1 في BA40 من الموضوعات المصابين بالتوحد هي فريدة من نوعها منذ يناقش أي تقرير نشرته السابق مثل هذه التخفيضات في الجدارية القشرة. ومع ذلك، Princivalle وآخرون. (2003) أظهرت التعبير تغير من GABBR1 (1A و 1B إيسفورمس) وGABBR2 في قرن آمون من الموضوعات مع صرع الفص الصدغي. تجدر الإشارة إلى أن اضطراب الاستيلاء وجدت في 4-44٪ من المرضى يعانون من مرض التوحد (توكمان ورابين، 2002). وجود اضطراب الحجز في الأشخاص الذين يعانون من مرض التوحد قد تتداخل مع الإدراك من خلال التسبب في اضطراب اليقظة والانتباه، وإنتاج اللغة (بيني، 1993). وتجدر الإشارة، مع ذلك، أن الغالبية العظمى من المرضى الذين يعانون من اضطرابات الاستيلاء لا تعرض الاضطرابات المعرفية. على الرغم من هذا الاعتلال المشترك العالي للمضبوطات، وبعد أن كان سبعة مواضيع في المرضية مجموعتنا مع اضطراب الحجز، فإن أيا من التخفيضات في GABA A وGABA B ارتبطت بشكل إيجابي مستقبلات أن ذلك يعود إلى إنتاج الاستيلاء إحصائيا (فاطمي وآخرون، 2009A). هناك أيضا نماذج حيوانية متعددة لاضطراب الاستيلاء التي تظهر انخفاضا في مستويات GABBR1 وGABBR2 التعبير في مختلف مجالات الحصين (Princivalle وآخرون، 2003؛. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ar.21252/full&usg=ALkJrhgh4jUwnLlgMtW1nUh5xbkRiwFPnA#bib34) Straessle وآخرون، 2003؛ هان وآخرون، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ar.21252/full&usg=ALkJrhgh4jUwnLlgMtW1nUh5xbkRiwFPnA#bib40)2006) .

في الختام، أظهرت البيانات بروتين تعبير downregulation كبير في عدة GABA A وGABA B مستقبلات في الدماغ ثلاثة مواقع مهمة في الموضوعات مع التوحد التي قد تكون مسؤولة عن العديد من الظواهر السريرية للمرض التوحد بما في ذلك وجود المضبوطات، واضطرابات التعلم، والتخلف العقلي ربما. ومن المؤمل أن التجارب السريرية في المستقبل يمكن استخدام هذه النتائج الأساسية نحو تحسين استخدام العقاقير التي يمكن أن تعدل GABA نشاط مستقبلات في العقول من الموضوعات مع التوحد.


تعليقات ختامية


أخذت معا، فإن الدراسات autoradiographic والكيميائية الحيوية من المختبرات المعنية تشير إلى تغييرات عميقة في النظام GABAergic في التوحد. ومن غير الواضح ما إذا كانت هذه التغيرات نتيجة لتحور الجين GAD (ق)، وآليات جينية مثل التغيرات في الحامض النووي أو تعديل هيستون أو تشوهات العصبية النمائية الأخرى مثل توصيل الأسلاك من afferents إلى الخلايا العصبية GABAergic و / أو الإخراج غير طبيعي لل الخلايا العصبية GABAergic. تغييرات في معدلات إطلاق الخلايا العصبية قد تؤثر على مستويات GAD مرنا، GAD التعبير الجيني، وإطلاق سراح GABA، والكثافة GABA المستقبلة. هناك حاجة لمزيد من الدراسات التي تركز على afferents glutamatergic في المخيخ لتقييم أفضل لكيفية تأثر التغييرات التي أعلن عنها في نظام كابح أو التي هي نتيجة لاضطرابات محتملة في نظام مثير الرئيسي في الدماغ التوحد.


شكر وتقدير


تم الحصول على الأنسجة البشرية من معاهد الصحة القومية الدماغ والأنسجة البنك لاضطرابات النمو. الأنسجة هارفارد المخ مركز الموارد، وهو معتمد في جزء من عدد المنح PHS R24 MH068855. البنك الدماغ الأوقاف، الذي يتم تمويله جزئيا من قبل المؤسسة الوطنية للباركنسون، وشركة، ميامي، فلوريدا. واعترف وبرنامج الأنسجة التوحد والعرفان. المساعدة التعاونية من الدكاترة. J.-J. Soghomonian، TT جيبس، J. ييب، وA. Oblak لمساعدة GJB والتقنية من T. فولسوم وT. Reutiman إلى SHF هو أيضا تقدير وعرفان.


الأدب مستشهد




بيلي A، Luthert P، عميد A، هاردينغ B، جانوتا I، مونتغمري M، روتر M، لانتوس P. 1998. دراسة إكلينيكية للمرض التوحد. الدماغ 121: 889 - 905.

CROSSREF، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/resolve/reference/XREF%3Fid%3D10.1093/brain/121.5.889&usg=ALkJrhjgFsqH6zMy3O5fzT2nOjEIPJw_Cw)
مجلات، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/resolve/reference/PMED%3Fid%3D9619192&usg=ALkJrhiaY3u8rHR7uecD14BohX3N1UIDAg)
شبكة Science® تايمز تذكر: 475 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/resolve/reference/ISI%3Fid%3D000073895500009&usg=ALkJrhjIvLnVsxJf0pZzvVi4snXkLNsRiA)

بومان ML، كمبر TL. 1985. الملاحظات Histoanatomic من الدماغ في وقت مبكر التوحد الطفولي. الأمراض العصبية 35: 866 - 874.

CROSSREF، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/resolve/reference/XREF%3Fid%3D10.1212/WNL.35.6.866&usg=ALkJrhg4SYJkLvrlJehtBxZwtc0oKr5Ydg)
مجلات، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/resolve/reference/PMED%3Fid%3D4000488&usg=ALkJrhgbHJA5NQWco_KsdDvcJ33S1og1Fg)
CAS، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/resolve/reference/CAS%3Fid%3D1:STN:280:DyaL2M3hsVCnug%253D%253D&usg=ALkJrhgoFY9B5NGo-Kyg6ZLCNqeYbkQ1Zw)
شبكة Science® تايمز تذكر: 536 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/resolve/reference/ISI%3Fid%3DA1985AJN1400014&usg=ALkJrhjTkyDhkiMVvDryv8PIsxghOaY7jQ)

بومان ML، كمبر TL. 2005. تشريح الدماغ الهيكلي في التوحد: ما هو الدليل؟ و: بومان ML، كمبر TL. والمحررين والبيولوجيا العصبية من التوحد. 2ND الطبعة. بالتيمور، MD: مطبعة جامعة جونز هوبكنز. ص 121 - 135.
Bäurle J، Grüsser-Cornehls U. 1997. عدد التفريقي للخلايا العصبية ومحطات glycine- وGABAimmunopositive في نوى المخيخ عميقة من انحطاط الخلية فئرانا معدلة وراثيا العادية والعصبية. J شركات Neurol 382: 443 - 458. رابط مباشر:


ملخص (http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/%28SICI%291096-9861%2819970616%29382:4%3C443::AID-CNE2%3E3.0.CO;2-2/abstract)

PDF (1369K) (http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/%28SICI%291096-9861%2819970616%29382:4%3C443::AID-CNE2%3E3.0.CO;2-2/pdf)
المراجع (http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/%28SICI%291096-9861%2819970616%29382:4%3C443::AID-CNE2%3E3.0.CO;2-2/references)
شبكة Science® تايمز تذكر: 36 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/resolve/reference/ISI%3Fid%3DA1997XC99500002&usg=ALkJrhiw188S9ifw1-vH-WqHae8R73VaFw)


بيني CD. 1993. أهمية وإدارة الادراكي مؤقتة بسبب تصريف EEG تحت الإكلينيكي عند الأطفال. الدماغ ديف 15: 23 - +30.

CROSSREF، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/resolve/reference/XREF%3Fid%3D10.1016/0387-7604%2893%2990003-Q&usg=ALkJrhhf7b6wCh9OgOqR-ZVNuBy0sISusQ)
مجلات، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/resolve/reference/PMED%3Fid%3D8338208&usg=ALkJrhim-JfX4OddCo3_dkYMnXGI_QjEug)
CAS، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/resolve/reference/CAS%3Fid%3D1:STN:280:DyaK3szjt1ahsg%253D%253D&usg=ALkJrhj8H11usXMpxlXCDxp3dQDC0enaWg)
شبكة Science® تايمز تذكر: 80 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/resolve/reference/ISI%3Fid%3DA1993LT58700002&usg=ALkJrhi9a1sIM5u4tgd5xEfy5GIjH5ZKwQ)

بلات GJ، فيتزجيرالد CM، غبتيل] JT، بوكر AB، كمبر TL، بومان ML. 2001. الكثافة وتوزيع المستقبلات العصبية قرن آمون في التوحد: دراسة autoradiographic. J التوحد ديف Disord 31: 537 - 543.

CROSSREF، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/resolve/reference/XREF%3Fid%3D10.1023/A:1013238809666&usg=ALkJrhh9A5ZSGoNqV3znx4v6S1RQH6kqng)
مجلات، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/resolve/reference/PMED%3Fid%3D11814263&usg=ALkJrhgq4ZGlg526l-sFgs_bEdeFpRnLCA)
CAS، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/resolve/reference/CAS%3Fid%3D1:STN:280:DC%252BD38%252Fos1yjtQ%253D%2 53D&usg=ALkJrhhgpNeftV-zmj-aHOZ9t6ypMKK5qQ)
شبكة Science® تايمز تذكر: 113 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/resolve/reference/ISI%3Fid%3D000173327300004&usg=ALkJrhhQaOcGb-XmAjwsuq8-XzzaVwdeGg)

بلات GJ، Soghomonian JJ، ييب J. 2010. كربوكسيل حمض الجلوتاميك (GAD) والعلامات البيولوجية النشاط GABAergic في التوحد وأثرها على الدوائر المخيخ وظيفة. في: بلات GJ، المحرر. إن أساس كيميائي عصبي التوحد. نيويورك: سبرينغر. ص 95 - 112.

CROSSREF، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/resolve/reference/XREF%3Fid%3D10.1007/978-1-4419-1272-5_7&usg=ALkJrhgc1m_UyyHW5uCI8DQpziqbLBgPgw)
شبكة Science® تايمز تذكر: 5 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/resolve/reference/ISI%3Fid%3D000273689900007&usg=ALkJrhgJL0ohkDXK44QwP3v4YVplLamp-A)

تشان بالاي V. 1977. المسنن مخيخي نواة: منظمة، علم الخلايا والإرسال. برلين: سبرينغر.

CROSSREF (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/resolve/reference/XREF%3Fid%3D10.1007/978-3-642-66498-4&usg=ALkJrhhJt6XFyrgQuVZQvyRJstHzp5iU2w)

تشن S، هيلمان DE. 1993. Colocalization من الناقلات العصبية في نوى المخيخ المسنن. J Neurocytol 22: 81 - +91.

CROSSREF، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/resolve/reference/XREF%3Fid%3D10.1007/BF01181572&usg=ALkJrhhwbZJ8nRiwYCbQPJEZL9cLOENSTg)
مجلات، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/resolve/reference/PMED%3Fid%3D8095297&usg=ALkJrhjMoqeRhEdSBhNOWkyyLj_le_8vxg)
CAS، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/resolve/reference/CAS%3Fid%3D1:CAS:528:DyaK3sXisVyhs74%253D&usg=ALkJrhgntcnYEmGC9xjENcMpLA9Hj9HOSA)
شبكة Science® تايمز تذكر: 58 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/resolve/reference/ISI%3Fid%3DA1993KM19200002&usg=ALkJrhhc4WPUSRIbOQ7OAdl50csd37TQfw)

دي زيو CI، Holstege JC، Calkoen F، Ruigrok TJ، Voogd J. 1988. A تركيبة جديدة من WGA-HRP تتبع تقدمي وGABA مناعية تطبيقها على afferents القط الزيتون أدنى على مستوى التركيبية. الدماغ الدقة 447: 369 - 375 .

CROSSREF، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/resolve/reference/XREF%3Fid%3D10.1016/0006-8993%2888%2991142-0&usg=ALkJrhi0IqhrI2RqkrnbUVJYiKxGEkO6yQ)
مجلات، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/resolve/reference/PMED%3Fid%3D3390707&usg=ALkJrhibCLnwF5IdcE9OwR-EonMKLKcdVA)
CAS، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/resolve/reference/CAS%3Fid%3D1:STN:280:DyaL1c3ntVSmuw%253D%253D&usg=ALkJrhhYVx_u5lOSe1qMSOMqaKi376xgpw)
شبكة Science® تايمز تذكر: 106 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/resolve/reference/ISI%3Fid%3DA1988N145200022&usg=ALkJrhjZ6znpEM3tvnycSs9aIn5FxQdhLQ)

دي زيو CI، لانج EJ، سوغيهارا I، Ruigrok TJ، آيزنمان LM، Mugnaini E، يناس R. 1996. يرتبط المورفولوجية التزامن الثنائي في الفئران قشرة المخ. J Neurosci 16: 3412 - 3426.

مجلات، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/resolve/reference/PMED%3Fid%3D8627376&usg=ALkJrhhzPBLGPAVS_0fhQ9s-Ei9NmeXwQw)
CAS، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/resolve/reference/CAS%3Fid%3D1:CAS:528:DyaK28XivVagurs%253D&usg=ALkJrhgtyAv6H2_YYerYBiEr84nwxvRpPQ)
شبكة Science® تايمز تذكر: 57 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/resolve/reference/ISI%3Fid%3DA1996UJ59900027&usg=ALkJrhjM0o-T45TvsrKJfYOhQmdDDYSZbA)

دي زيو CI، سيمبسون JI، كاسبر C، Hoogenraad CC، Galjart N، Koekkoek SKE، Ruigrok TJH. 1998. الدارات الدقيقة وظيفة من الزيتون أدنى. اتجاهات Neurosci 21: 391 - 400.

CROSSREF، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/resolve/reference/XREF%3Fid%3D10.1016/S0166-2236%2898%2901310-1&usg=ALkJrhhbKFa_4NHKstvPEWZZvPlQMxPkBg)
مجلات، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/resolve/reference/PMED%3Fid%3D9735947&usg=ALkJrhixYsB3KE6usxkmMrIdymL229x7qw)
CAS، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/resolve/reference/CAS%3Fid%3D1:CAS:528:DyaK1cXlvVWgtbk%253D&usg=ALkJrhj-359mr-JSAsuWY9qxtgM46ApZ8Q)
شبكة Science® تايمز تذكر: 152 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/resolve/reference/ISI%3Fid%3D000075663400005&usg=ALkJrhg8HTYl4I501rntqrZivGCBDDrBpA)

DeLorey TM، هاندفورث A، Anagnostaras SG، Homanics GE، ميناسيان BA، Asatourian A، Fanselow MS، دلغادو-Escueta A، اليسون GD، اولسن RW. 1998. الفئران التي تفتقر إلى الوحيدات بيتا 3 من GABA A مستقبلات يكون النمط الظاهري الصرع و العديد من الخصائص السلوكية لمتلازمة أنجلمان. J Neurosci 18: 8505 - 8514.

مجلات، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/resolve/reference/PMED%3Fid%3D9763493&usg=ALkJrhgbgANxH8e5DCvHx0kfR9kAMP9JnA)
CAS، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/resolve/reference/CAS%3Fid%3D1:CAS:528:DyaK1cXms1ehu7k%253D&usg=ALkJrhhr53X45qVjO3RzTYOdXRoxKGKLPg)
شبكة Science® تايمز تذكر: 221 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/resolve/reference/ISI%3Fid%3D000076317600037&usg=ALkJrhhqwwIMqUq9RaBKjRpjDNouP22hcw)

Delorey TM، Sahbaie P، هاشمي E، Homanics GE، كلارك دينار. 2008. الجين Gabrb3 الفئران التي تعاني من نقص معرض السلوكيات الاجتماعية والاستكشافية ضعف، العجز في الانتباه غير انتقائي وتنسج من فصيصات vermal المخيخ: نموذج محتمل لاضطرابات طيف التوحد. Behav الدماغ الدقة 187: 207 - 220.

CROSSREF، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/resolve/reference/XREF%3Fid%3D10.1016/j.bbr.2007.09.009&usg=ALkJrhir42YrXrOT6v4VZTSCZUHDUBq6Fw)
مجلات، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/resolve/reference/PMED%3Fid%3D17983671&usg=ALkJrhjv0jcHT_qG9KIPy9nO__9q6qGRRg)
CAS، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/resolve/reference/CAS%3Fid%3D1:CAS:528:DC%252BD1cXotlOrtA%253D%253D&usg=ALkJrhhWZ1YBADV171Fo9dL6mq0fmKwieQ)
شبكة Science® تايمز تذكر: 43 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/resolve/reference/ISI%3Fid%3D000252915200001&usg=ALkJrhiIsojrP8xwgqCsgQS_-T-qgWIiLw)

Esclapez M، Tillakaratne NJ، توبين AJ، هاوزر CR. 1993. توطين مقارن لمن mRNAs ترميز شكلين من كربوكسيل حمض الجلوتاميك مع امشع الموقع في طرق التهجين. J شركات Neurol 331: 339 - 362. رابط مباشر:


ملخص (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cne.903310305/abstract&usg=ALkJrhgubFQ4BywQuQxDn1zVVA9z2jXPlA)

PDF (12169K) (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cne.903310305/pdf&usg=ALkJrhhAhiGCHDBJHYgxCAL7ZHDGLkqwow)
المراجع (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cne.903310305/references&usg=ALkJrhihqNb4G-s9gePo69oCfYVQmsmGRQ)
شبكة Science® تايمز تذكر: 195 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/resolve/reference/ISI%3Fid%3DA1993KZ69700004&usg=ALkJrhiLUaClGYvgB8JO4CMUAza3OofH6g)


فاطمي SH، وقف AR، Realmuto G، ايرل J، كيست DA، Thuras P، ميرز A. 2002. يتم تقليل حجم الخلية العصبية في المخيخ من المرضى الذين يعانون من مرض التوحد. خلية مول Neurobiol 22: 171 - 175.

CROSSREF، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/resolve/reference/XREF%3Fid%3D10.1023/A:1019861721160&usg=ALkJrhgw6ljVd_FMFBM9oSiuraOgYIt_yg)
مجلات، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/resolve/reference/PMED%3Fid%3D12363198&usg=ALkJrhikqev3yii6ZPD6vZvBFk6frn2xXg)
شبكة Science® تايمز تذكر: 86 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/resolve/reference/ISI%3Fid%3D000177559300005&usg=ALkJrhh9cNOLr3SNpJRuQl-1tCQbcz0QWg)

فاطمي SH، فولسوم TD، Reutiman TJ، Thuras PD. 2009A. يتم تبديل التعبير عن GABA (B) المستقبلات في المخ من الموضوعات مع التوحد. المخيخ 8: +64 - 69.

CROSSREF، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/resolve/reference/XREF%3Fid%3D10.1007/s12311-008-0075-3&usg=ALkJrhgeSs6ZCup8T0QB0luob64dmmxRJg)
مجلات، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/resolve/reference/PMED%3Fid%3D19002745&usg=ALkJrhjMsJkAUMcHNpevAq0wXvnej9iWzw)
CAS، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/resolve/reference/CAS%3Fid%3D1:CAS:528:DC%252BD1MXisFagtLk%253D&usg=ALkJrhgaU9KR1y1Iv0UVtvu5hpE3NEI13Q)
شبكة Science® تايمز تذكر: 40 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/resolve/reference/ISI%3Fid%3D000263830500010&usg=ALkJrhiqcVJH3fBYihEaUZcg-tjzxWzf8w)

فاطمي SH، Reutiman TJ، فولسوم TD، Thuras PD. 2009B. downregulation GABA (A) مستقبلات في أدمغة المصابين بالتوحد المواضيع. J التوحد ديف Disord 39: 223 - 230.

CROSSREF، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/resolve/reference/XREF%3Fid%3D10.1007/s10803-008-0646-7&usg=ALkJrhhqi2iZYk_KPhdgbKkGEluSeK3wGA)
مجلات، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/resolve/reference/PMED%3Fid%3D18821008&usg=ALkJrhjxFTqgKYMji1VOEac8371no69uew)
شبكة Science® تايمز تذكر: 58 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://onlinelibrary.wiley.com/resolve/reference/ISI%3Fid%3D000262566800004&usg=ALkJrhh3hYfGr2uqM-AYDISJ9d_Z-Nn3FQ)

Fredette BJ، Mugnaini E. 1991. وGABAergic مخيخي زيتوني الإسقاط في الفئران. عنات Embryol 184: 225 - 243.

رافت ابراهيم
12-06-2015, 07:04 PM
15q11.2-13.3 تحليل لونين يكشف عن تنظيم جينية من CHRNA7 مع أوجه القصور في ريت والتوحد الدماغ

داغ H. Yasui1، *، هالي A. Scoles1، شين إشي Horike2، ماكيكو ميغورو-Horike2،3، كيث دبليو Dunaway1، ديان I. Schroeder1 وجانين M. LaSalle1



1Department الميكروبيولوجيا الطبية والمناعة، مركز الجينوم في جامعة كاليفورنيا ديفيس كلية الطب، أحد الدروع شارع ديفيس، CA 95616
منظمة 2Frontier العلوم، جامعة كانازاوا، 13-1 Takaramachi، كانازاوا 920-0934، اليابان
3JSPS زميل أبحاث

↵ * عنوان المراسلات إلى: داغ H. ياسوي، دكتوراه علم الأحياء الدقيقة الطبية والمناعة، واحدة شيلدز افي. ديفيس، CA 95616 (530) 754-7906 (الهاتف)، (530) 752-8692 (الفاكس)، dhyasui@ucdavis.edu

تلقى 1 يوليو 2011.
تلقى مراجعة 1 يوليو 2011.
قبلت 8 أغسطس 2011.

ملخص

عدد النسخ المتغيرات (التنوعات) داخل 15q11.2-13.3 تظهر البشري انخفاض انتفاذ التعبيرية ومتغير في مجموعة من الاضطرابات العصبية. لذلك، واصفا 15q11.2-13.3 هيكل لونين المهم لفهم تنظيم هذا الموضع خلال تطوير الخلايا العصبية العادية. حذف مركز يطبع-برادر ويلي (PWS-IC) داخل 15q11.2-13.3 يعطل بعيدة المدى مطبوع التعبير الجيني مما يؤدي إلى متلازمة برادر ويلي. النتائج السابقة تثبت أن MeCP2 بربط PWS-IC ومطلوب من أجل التعبير الأمثل للGABRB3 القاصي وUBE3A. لفحص الفرضية القائلة بأن MeCP2 يسهل النسخ 15q11.2-13.3 من خلال ربط PWS-IC لعناصر بعيدة، القبض على كروموسوم التشكل على رقاقة تم تنفيذ (4C) تحليل الخلايا العصبية في SH-SY5Y الإنسان. كانت الخلايا العصبية SH-SY5Y 2.84 أضعاف أقل 15q11.2-13.3 PWS-IC تفاعلات لونين من غير متمايز neuroblasts SH-SY5Y، وكشف التنموي لونين دي التكثيف من موضع. من 68 PWS-IC التفاعلات with15q11.2-13.3 التي حددها تحليل 4C وخمسة مواقع فقط أظهرت 62 15q11.2-13.3 مواقع الربط MeCP2 التي حددتها الدراسات السابقة رقاقة رقاقة التداخل. بشكل ملحوظ، وهما من هذه المواقع PWS-IC وMeCP2 تداخل ملزمة تعيينها إلى مواقع المرافقة CHRNA7 تكويد مستقبلة الكوليني، النيكوتينيك، ألفا 7. PWS-IC التفاعل مع CHRNA7 في الخلايا العصبية وأكد بشكل مستقل عن طريق تحليل FISH. يحلل النسخي الكمي لاحق من القشرة الأمامية من متلازمة التوحد وريت المرضى كشفت انخفاض كبير في التعبير CHRNA7 مقارنة بالمجموعة الضابطة. معا، وتشير هذه النتائج إلى أن النسخ من CHRNA7 يتم عن طريق التضمين تفاعلات لونين مع PWS-IC. وبالتالي فقدان التفاعل لونين بعيدة المدى ضمن 15q11.2-13.3 يمكن أن تسهم في عدة الاضطرابات العصبية النمائية الإنسان.
http://hmg.oxfordjournals.org/content/early/2011/08/12/hmg.ddr357.short

رافت ابراهيم
12-06-2015, 08:05 PM
http://www.pnas.org/content/109/31/12776.full




أدلة متزايدة يسلط الضوء على دور لجهاز المناعة في التسبب في اضطراب طيف التوحد (ASD)، كما لوحظ ديسريغولاتيون المناعة في الدماغ، المحيط، والجهاز الهضمي الأفراد ASD. وعلاوة على ذلك، إصابة الأم (تفعيل المناعي للأم، MIA) هو أحد عوامل الخطر لASD. نمذجة عامل المخاطرة في الفئران ينتج ذرية مع سلوكية وأعراض عصبية مرضية الكاردينال من ASD البشري. في هذه الدراسة، نجد أن أبناء الأمهات تنشيط مناعة عرض لمحات المناعية المعدلة وظيفة، والتي تتميز عجز النظامية في الخلايا التنظيمية CD4 + TCRβ + Foxp3 + CD25 + T، وزيادة IL-6 و IL-17 الانتاج CD4 + خلايا T، ومستويات مرتفعة من GR-1 + الخلايا الطرفية. بالإضافة إلى ذلك، الخلايا الجذعية المكونة للدم من MIA ذرية يحمل غيرت إمكانات النسب الدم النخاعي والتمايز. ومن المثير للاهتمام، إعادة إسكانها السيطرة على الفئران المعرضة للإشعاع مع نخاع العظام المستمدة من MIA ذرية لا يمنح العجز المناعية المرتبطة MIA، تورط السياق البيئي الطرفية في البرمجة على المدى الطويل من الخلل المناعي. وعلاوة على ذلك، والشاذ سلوكيا ذرية MIA التي تم المشع وزرعها مع نخاع العظم الطبيعي مناعيا من أي MIA أو السيطرة على نسل لم يعد يحمل العجز في سلوكيات نمطية / التكرار والقلق المتشابهة، مما يوحي بأن شذوذ المناعية في MIA ذرية يمكن أن تسهم في ASD-ذات الصلة السلوكيات. هذه الدراسات تدعم وجود صلة بين التقلبات المناعة الخلوية والعجز السلوكية المتعلقة ASD في نموذج الفأر من عامل خطر التوحد.


حصانة (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.pnas.org/search%3Ffulltext%3Dimmunity%26sortspec%3Ddate%26s ubmit%3DSubmit%26andorexactfulltext%3Dphrase&usg=ALkJrhgo3C81ccklHAYmgrPShrSBiRtLeA)
النمو العصبي (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.pnas.org/search%3Ffulltext%3Dneurodevelopment%26sortspec%3D date%26submit%3DSubmit%26andorexactfulltext%3Dphra se&usg=ALkJrhhHZ5mU6pyCzHs-e9yGiAaaBdYGGw)
برمجة ما قبل الولادة (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.pnas.org/search%3Ffulltext%3Dprenatal%2Bprogramming%26sorts pec%3Ddate%26submit%3DSubmit%26andorexactfulltext% 3Dphrase&usg=ALkJrhgdxc8DQPFnfFR46raNEtLavRY6Cw)
علم المناعة العصبية (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.pnas.org/search%3Ffulltext%3Dneuroimmunology%26sortspec%3Dd ate%26submit%3DSubmit%26andorexactfulltext%3Dphras e&usg=ALkJrhjVpP3laif_191FnCIWISspzYt34Q)

التوحد هو اضطراب النمو العصبي المعقدة والاهتمام الطبي الضغط، مما يؤثر على أكثر من 1٪ من الأطفال في الولايات المتحدة (1). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.pnas.org/content/109/31/12776.full&usg=ALkJrhghz-vU89qvD1njMQPpA6gnG6tIhw#ref-1) على الرغم من أن يتميز اضطراب طيف التوحد (ASD) من خلال السلوكيات النمطية واللغة والعجز الاجتماعي، تشير أدلة متزايدة على دور لجهاز المناعة في ASD المرضية. تم العثور على ملامح خلوى تغيير في الدماغ بعد الوفاة، السائل النخاعي، والبلازما في ASD، ولقد أثبتت العديد من الدراسات على عدد مرتفع وتفعيل الخلايا الدبقية الصغيرة والخلايا النجمية في الدماغ بعد الوفاة (2). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.pnas.org/content/109/31/12776.full&usg=ALkJrhghz-vU89qvD1njMQPpA6gnG6tIhw#ref-2) هناك أيضا العديد من التقارير من تشوهات المناعة الطرفية في الأفراد المصابين بالتوحد، بما في ذلك زيادة نشاط الخلايا القاتلة الطبيعية، التفاضلية ردود الوحيدات إلى التحفيز في المختبر، وتغيير مستويات المصل الإيج (3، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.pnas.org/content/109/31/12776.full&usg=ALkJrhghz-vU89qvD1njMQPpA6gnG6tIhw#ref-3) 4). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.pnas.org/content/109/31/12776.full&usg=ALkJrhghz-vU89qvD1njMQPpA6gnG6tIhw#ref-4)
تنشيط غير طبيعي في جهاز المناعة قد يكون أيضا المشاركة في مسببات مرض التوحد. ويرتبط العديد من الدراسات خطر ASD مع بالجينات المرتبطة بالمناعة مثل تلك ترميز MET مستقبلات التيروزين كيناز، PRKCB1، تكمل C4B، والنسخ المتنوعة HLA محددة (3، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.pnas.org/content/109/31/12776.full&usg=ALkJrhghz-vU89qvD1njMQPpA6gnG6tIhw#ref-3) 4). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.pnas.org/content/109/31/12776.full&usg=ALkJrhghz-vU89qvD1njMQPpA6gnG6tIhw#ref-4) بالإضافة إلى ذلك، يتم رفع الأجسام المضادة antibrain في بعض الأمصال ASD وفي بعض أمهات الأطفال المصابين بالتوحد (5 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.pnas.org/content/109/31/12776.full&usg=ALkJrhghz-vU89qvD1njMQPpA6gnG6tIhw#ref-5) ⇓ (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.pnas.org/content/109/31/12776.full&usg=ALkJrhghz-vU89qvD1njMQPpA6gnG6tIhw#ref-6) - 7). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.pnas.org/content/109/31/12776.full&usg=ALkJrhghz-vU89qvD1njMQPpA6gnG6tIhw#ref-7) تظهر أفراد الأسرة من الأطفال الذين يعانون من التوحد، وخاصة الأمهات، ارتفاع عدد حالات الحساسية أو أمراض المناعة الذاتية (8، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.pnas.org/content/109/31/12776.full&usg=ALkJrhghz-vU89qvD1njMQPpA6gnG6tIhw#ref-8) 9). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.pnas.org/content/109/31/12776.full&usg=ALkJrhghz-vU89qvD1njMQPpA6gnG6tIhw#ref-9) وتمشيا مع مشاركة المناعة هي النتائج أن إصابة الأم هو أحد عوامل الخطر لمرض التوحد (2). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.pnas.org/content/109/31/12776.full&usg=ALkJrhghz-vU89qvD1njMQPpA6gnG6tIhw#ref-2) بعد وباء الحصبة الألمانية 1964، 8-13٪ من الأطفال الذين ولدوا لأمهات مصابات بالمرض وضعت ملامح التوحد (10). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.pnas.org/content/109/31/12776.full&usg=ALkJrhghz-vU89qvD1njMQPpA6gnG6tIhw#ref-10) في دراسة حديثة مسح جميع الأطفال الذين ولدوا في الدنمارك 1980-2005، تم العثور على ارتباط كبير جدا بين مرض التوحد والعدوى الفيروسية الأمهات خلال الأشهر الثلاثة الأولى من الحمل (11). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.pnas.org/content/109/31/12776.full&usg=ALkJrhghz-vU89qvD1njMQPpA6gnG6tIhw#ref-11) وعلاوة على ذلك، يرتبط ارتفاع IFN-γ، IL-4، أو IL-5 في مصل الأم مع خطر متزايد للASD في النسل (12)، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.pnas.org/content/109/31/12776.full&usg=ALkJrhghz-vU89qvD1njMQPpA6gnG6tIhw#ref-12) كما هو ارتفاع الوحيدات جاذب كيميائي البروتين-1 في السائل الذي يحيط بالجنين (13). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.pnas.org/content/109/31/12776.full&usg=ALkJrhghz-vU89qvD1njMQPpA6gnG6tIhw#ref-13)
إذا كانت شذوذ المناعية في ASD تسهم فعلا في أعراضه سلوكية أو ما إذا كانت ظاهرة عارضة من الاعتلال العصبي الأساسي هو مسألة معلقة. الجهاز المناعي يعرض التفاعلات المتبادلة مدى الحياة مع النظام العصبي المركزي، وحقيقة أن الوضع المناعي يمكن أن تؤثر الاستجابات السلوكية ويتضح من الدراسات في وقت مبكر مما يدل على أن الردود على العدوى والالتهاب يتم ترحيل إلى الدماغ، مما يؤدي إلى تحريض الحمى والمرض السلوك (14). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.pnas.org/content/109/31/12776.full&usg=ALkJrhghz-vU89qvD1njMQPpA6gnG6tIhw#ref-14) وعلاوة على ذلك، وإدارة بعض السيتوكينات لمواضيع الإنسان في كثير من الأحيان يسبب تغيرات ملحوظة في الحالة النفسية (15). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.pnas.org/content/109/31/12776.full&usg=ALkJrhghz-vU89qvD1njMQPpA6gnG6tIhw#ref-15) على العكس من ذلك، يمكن أن الحالة العاطفية والنفسية تؤثر الوظيفة المناعية. ولعل أقوى دليل حتى الآن هو النتيجة أن كلا من المديين القصير والإجهاد تؤدي على المدى الطويل إلى اختلال وظيفة المناعة (16). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.pnas.org/content/109/31/12776.full&usg=ALkJrhghz-vU89qvD1njMQPpA6gnG6tIhw#ref-16) كما تم المتورطين ديسريغولاتيون المناعة في المسببات مجموعة متنوعة من الاعصاب، النفسية، والاضطرابات العصبية النمائية، بما في ذلك الرعاش، هنتنغتون، وأمراض الزهايمر والتصلب المتعدد، الاكتئاب الشديد، والفصام، وإدمان (17 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.pnas.org/content/109/31/12776.full&usg=ALkJrhghz-vU89qvD1njMQPpA6gnG6tIhw#ref-17) ⇓ (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.pnas.org/content/109/31/12776.full&usg=ALkJrhghz-vU89qvD1njMQPpA6gnG6tIhw#ref-18) ⇓ (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.pnas.org/content/109/31/12776.full&usg=ALkJrhghz-vU89qvD1njMQPpA6gnG6tIhw#ref-19) - 20). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.pnas.org/content/109/31/12776.full&usg=ALkJrhghz-vU89qvD1njMQPpA6gnG6tIhw#ref-20)
وهنا نسأل ما إذا كان نموذج الفأر واظهار العديد من الميزات التوحد يعرض أيضا الوظيفة المناعية المعدلة. نستخدم تنشيط جهاز المناعة (MIA) نموذج الأمهات، والتي تقوم على إصابة الأم كعامل خطر بيئي رئيسي لمرض التوحد. يتم حقن الفئران الحوامل مع الاصطناعية، RNA المزدوج تقطعت بهم السبل، وبولي (I: C)، لبدء الاستجابة المضادة للفيروسات proinflammatory. هذا النوع من MIA ينتج ذرية مع أعراض سلوكية وعصبية مرضية الأساسية للتوحد، بما في ذلك انخفاض التفاعل الاجتماعي والتواصل غير طبيعي، نمطية / السلوك المتكرر، والعجز المقيد مكانيا في الخلايا العصبية (21، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.pnas.org/content/109/31/12776.full&usg=ALkJrhghz-vU89qvD1njMQPpA6gnG6tIhw#ref-21) 22). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.pnas.org/content/109/31/12776.full&usg=ALkJrhghz-vU89qvD1njMQPpA6gnG6tIhw#ref-22)
في هذه الدراسة، ونحن لمحة فرعية هامشية المناعة، وتقييم الأنشطة الفنية الأنساب الكريات البيض الرئيسية وتقييم إمكانية نسب الخلايا الجنينية والكبار للدم الجذعية (HSCs) والأسلاف. لاستكشاف إمكانية برمجة ما قبل الولادة من الخلل المناعي على المدى الطويل، ونحن فحص ما إذا كان نقل HSCs من MIA ذرية في غير MIA ذرية يمكن أن تحفز خلايا مستقلة شذوذ المناعية. للحصول على نظرة ثاقبة سواء شذوذ المناعية في MIA ذرية تسهم في التسبب في السلوكيات المتعلقة ASD، ونحن تقييم سلوكيا بولي (I: C) ذرية إسكانها مع نخاع العظم (BM) من ذرية المالحة. وتوضح النتائج التي توصلنا إليها أن التحدي المناعي خلال حياة ما قبل الولادة ويؤدي إلى تغييرات مناعية مستمرة في ذرية بعد الولادة، والتي يمكن أن تزيد من تأثير على تطوير أو صيانة السلوك الشاذ.
القسم السابق (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.pnas.org/content/109/31/12776.full&usg=ALkJrhghz-vU89qvD1njMQPpA6gnG6tIhw#abstract-1) القسم التالي (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.pnas.org/content/109/31/12776.full&usg=ALkJrhghz-vU89qvD1njMQPpA6gnG6tIhw#sec-6)
النتائج

MIA العجز النسل عرض في خلايا T التنظيمية ومرتفعة CD4 + T الردود خلية.

العديد من الدراسات من التقلبات المناعي في تقرير ASD البشري انحياز النمط الظاهري proinflammatory (3، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.pnas.org/content/109/31/12776.full&usg=ALkJrhghz-vU89qvD1njMQPpA6gnG6tIhw#ref-3) 4). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.pnas.org/content/109/31/12776.full&usg=ALkJrhghz-vU89qvD1njMQPpA6gnG6tIhw#ref-4) وبالتالي فإننا التحقيق الخلايا التائية التنظيمية (Tregs) كما المكثفات معروفة من الاستجابات المناعية الفطرية والتكيفية. مقارنة مع الضوابط، والأبناء الراشدين من بولي (I: C) عرض أمهات -injected انخفاض ~50٪ في الطحال CD4 + Foxp3 + CD25 + Tregs (الشكل 1 A.). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.pnas.org/content/109/31/12776.full&usg=ALkJrhghz-vU89qvD1njMQPpA6gnG6tIhw#F1) وينعكس هذا العجز أيضا في انخفاض مستويات بشكل ملحوظ من إجمالي CD4 + Foxp3 + الخلايا والانخفاضات الممكنة (P = 0.0846) في CD4 + Foxp3 + CD25 - خلايا T. ويلاحظ، وFoxp3 + CD25 + الخلايا أيضا في الغدد الليمفاوية المساريقي (MLNs) من بولي الكبار (I: C) - عجز مماثلة في مجموع CD4 + Foxp3 +، Foxp3 + CD25 ذرية (الشكل S1 A.). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.pnas.org/lookup/suppl/doi:10.1073/pnas.1202556109/-/DCSupplemental/pnas.201202556SI.pdf%3Ftargetid%3Dnameddest%3DSF1&usg=ALkJrhg7knzFI6OA2XMK-Fig_hy-JzSyxQ) وعلى الرغم من هذه الاختلافات في مستويات Treg، لا يوجد فرق في قمع CD4 + CD25 - انتشار خلايا T بين Tregs من المياه المالحة مقابل بولي (I: C) ذرية (الشكل S2.). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.pnas.org/lookup/suppl/doi:10.1073/pnas.1202556109/-/DCSupplemental/pnas.201202556SI.pdf%3Ftargetid%3Dnameddest%3DSF2&usg=ALkJrhg7rNv7GEa5H9a4ehNrnmRAFnZUsA) أخذت معا، وهذه النتائج تشير إلى وجود عجز النظامية في وفرة Tregs.
http://www.pnas.org/content/109/31/12776/F1.medium.gif (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.pnas.org/content/109/31/12776/F1.expansion.html&usg=ALkJrhhzjANfcChObx4rjUPyhD4kcE5KbQ)


في نافذة جديدة (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.pnas.org/content/109/31/12776/F1.expansion.html&usg=ALkJrhhzjANfcChObx4rjUPyhD4kcE5KbQ)



تحميل PPT (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.pnas.org/powerpoint/109/31/12776/F1&usg=ALkJrhi1HodmROxkLHPLmzrjae7rPQidnA)



تين. 1. MIA يؤدي إلى انخفاض مستويات Tregs وفرط الاستجابة في خلايا CD4 + T من الطحال من الأبناء الراشدين. (A) مقارنة مع الضوابط، وبولي الكبار (I: C) انخفض ذرية المعرض مستويات CD4 + Foxp3 + splenocytes وCD4 + Foxp3 + CD25 + Tregs (ن = 5، حيث تمثل كل عينة مجموعة من ثلاثة الطحال). انخفض ذرية المعرض مستويات CD4 الطحال + TCRβ + Foxp3 + CD25 + Tregs، ولكن لا يوجد فرق كبير في CD4 الطحال + TCRβ + IFN-γ + 17 IL + خلايا Th17 + TH1 أو CD4: (B) بولي الكبار (C I) + TCRβ + IFN-γ - IL-17 + خلايا Th17 (ن = 4، حيث تمثل كل عينة مجموعة من ثلاثة الطحال). (C) + CD4 T خلايا من الطحال من الأبناء الراشدين تفرز مستويات مرتفعة من IL-6 و IL-17 في استجابة لسلطة النقد الفلسطينية / التحفيز ionomycin. في المقابل، خلايا CD4 + T من الطحال من بولي الكبار (I: C) وذرية المالحة لا تختلف مستوى TNF-α يفرز (ن = 11-16). * P <0.05، ** P <0.01 *** P <0.001؛ م، لم تكن كبيرة. تظهر جميع لوحات واحد تجربة تمثيلية من اثنين على الأقل محاكمات منفصلة.


اختبرنا كذلك MIA ذرية لمستويات IL-17-إنتاج CD4 + T (Th17) الخلايا، نظرا لطبيعتها proinflammatory وذكرت علاقة متبادلة مع Tregs. في المقايسات القيام به بالتوازي مع تلك الخاصة Tregs، لا نجد فرقا كبيرا من التحكم في مستويات CD4 + TCRβ + IL-17 + (Th17) الخلايا، مع أو من دون التعبير IFN-جاما (الشكل 1 B). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.pnas.org/content/109/31/12776.full&usg=ALkJrhghz-vU89qvD1njMQPpA6gnG6tIhw#F1) لا توجد أيضا أي اختلاف في مستوى CD4 + TCRβ + IL-17 - IFN-γ + (TH1) الخلايا. لمواصلة دراسة خلايا CD4 + T، قمنا بقياس إفراز بهم من IL-6 و IL-17 ردا على التحفيز في المختبر. مقارنة مع الضوابط، CD4 + الخلايا من الطحال من بولي منذ 15 أسبوع (I: C) الإفراج ذرية بشكل ملحوظ أكثر IL-6 و IL-17 بعد التحفيز في المختبر، مع عدم وجود اختلاف في إفراز-TNF ألفا (الشكل 1 C (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.pnas.org/content/109/31/12776.full&usg=ALkJrhghz-vU89qvD1njMQPpA6gnG6tIhw#F1) ). وقد لوحظ هذه النتيجة بالمثل مع خلايا CD4 + T الطحال المستمدة من ذرية من العمر 3-فالتر كالين (الشكل S3 A) (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.pnas.org/lookup/suppl/doi:10.1073/pnas.1202556109/-/DCSupplemental/pnas.201202556SI.pdf%3Ftargetid%3Dnameddest%3DSF3&usg=ALkJrhh6rxpJHL8D9APmkNgExD12ikVRvw) وذرية 1-Y عمره (الشكل S3 B) (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.pnas.org/lookup/suppl/doi:10.1073/pnas.1202556109/-/DCSupplemental/pnas.201202556SI.pdf%3Ftargetid%3Dnameddest%3DSF3&usg=ALkJrhh6rxpJHL8D9APmkNgExD12ikVRvw) مما يدل على أن وقت مبكر من بداية الخلل المناعي المستمر. ومن المثير للاهتمام، وخلايا CD4 + T الطحال من الفئران القديمة 3-أسبوع-تنتج مستويات أقل بكثير من IL-17 من يفعل مثل هذه الخلايا من الأبناء الراشدين (0-10 جزء من الغرام / مل مقارنة مع 50-400 غ / مل)، مما يعكس عدم النضج المناعية ورد في الشباب مقابل الفئران والبشر البالغين (23). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.pnas.org/content/109/31/12776.full&usg=ALkJrhghz-vU89qvD1njMQPpA6gnG6tIhw#ref-23) خلايا CD4 + T من MLNs بولي (I: C) ذرية أيضا hyperresponsive إلى التحفيز في المختبر، مما يشير إلى أن هذا الشذوذ هو شائع إلى الأجهزة اللمفاوية الثانوية (الشكل S1 C و D.). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.pnas.org/lookup/suppl/doi:10.1073/pnas.1202556109/-/DCSupplemental/pnas.201202556SI.pdf%3Ftargetid%3Dnameddest%3DSF1&usg=ALkJrhg7knzFI6OA2XMK-Fig_hy-JzSyxQ) عموما، MIA يؤدي إلى خفض مستويات Treg والاستجابة T خلايا CD4 + مرتفعة في الطحال وMLNs من MIA ذرية. ويمكن وصف هذه النتيجة بمثابة استمرار، proinflammatory النمط الظاهري T-المساعد خلايا.

MIA النسل عرض زيادة مستويات GR-1 + خلايا ومنحرفة HSC التمايز.

لتحديد ما إذا MIA أثناء التطور الجنيني يغير هوية فرعية مناعية أخرى في النسل، قمنا بتقييم الطبقات الكريات البيض الرئيسية في الطحال من بولي (I: C) وذرية المالحة. مقارنة مع الضوابط، وبولي الكبار (I: C) ذرية يحمل 1.5 أضعاف مستوى أعلى من GR-1 + الخلايا وزيادة تتجه في CD11b + الخلايا (P = 0.1256) (الشكل 2 A.). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.pnas.org/content/109/31/12776.full&usg=ALkJrhghz-vU89qvD1njMQPpA6gnG6tIhw#F2) في المقابل، لا يوجد فرق من التحكم في النسب المئوية من إجمالي B220 + B الخلايا، والخلايا NK1.1 + NK، خلايا CD4 + T، أو خلايا CD8 + T. وعلاوة على ذلك، تم الكشف عن عدم وجود اختلافات كبيرة لأي من أنواع فرعية الكريات البيض الأولية في MLNs (الشكل S1 B). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.pnas.org/lookup/suppl/doi:10.1073/pnas.1202556109/-/DCSupplemental/pnas.201202556SI.pdf%3Ftargetid%3Dnameddest%3DSF1&usg=ALkJrhg7knzFI6OA2XMK-Fig_hy-JzSyxQ)
http://www.pnas.org/content/109/31/12776/F2.medium.gif (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.pnas.org/content/109/31/12776/F2.expansion.html&usg=ALkJrhgq4mJUtk3NfxNYV4g7ekjb_smzFw)


في نافذة جديدة (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.pnas.org/content/109/31/12776/F2.expansion.html&usg=ALkJrhgq4mJUtk3NfxNYV4g7ekjb_smzFw)



تحميل PPT (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.pnas.org/powerpoint/109/31/12776/F2&usg=ALkJrhjfWRwyKgfev8aM-2YPyrRUZx6j2A)



تين. 2. MIA يؤدي إلى زيادة مستويات GR-1 + خلايا الطحال في الأبناء الراشدين والتمايز تفضيلية من HSCs في السلائف محببة في ذرية الجنين والكبار. (A) الطحال من بولي الكبار (I: C) ذرية المعرض زيادة مستويات GR-1 + خلايا وجود فروق ذات دلالة في الأنساب الرئيسية الأخرى مقارنة مع الضوابط (ن = 4، حيث تمثل كل عينة مجموعة من ثلاثة الطحال). (B) وبالمقارنة مع BM HSCs من السيطرة ذرية، BM HSCs من بولي الكبار (I: C) عرض ذرية زيادة التمايز في السلائف CFU-G وانخفض التمايز في وقت مبكر السلائف CFU-GM (ن = 4). مقارنة مع الضوابط، HSCs الكبد الجنين من يوم الجنينية (E) 13.5 (C، يسار) وE15.5 (C، يمين) بولي (I: C) ذرية أيضا عرض ازدياد التمايز في CFU-G وانخفض التمايز في CFU-GM ، بالإضافة إلى انخفاض نسب CFU-GEMM مع E13.5 HSCs وزيادة نسب CFU-E مع E15.5 HSCs (ن = 4، حيث تمثل كل عينة مجموعة من الخلايا من ستة كبد الجنين من القمامة واحدة). * P <0.05، ** P <0.01 *** P <0.001؛ م، لم تكن كبيرة. جميع لوحات تمثل واحدة تجربة تمثيلية من اثنين على الأقل محاكمات منفصلة.


GR-1 + خلايا تعكس مجموعة غير متجانسة من أنواع فرعية المناعية التي تضم العدلات وحيدات، وخلايا التهابية، والخلايا القامع، على حد سواء. لتحديد ما إذا كانت مستويات مرتفعة من GR-1 + خلايا لوحظ في بولي (I: C) يمكن أن يعزى الطحال لخاصة GR-1 + فرعية، وتتميز نحن كذلك الطحال GR-1 + السكان الذين يستخدمون CD11b، Ly6C، وعلامات Ly6G . ومن المثير للاهتمام، وبولي (I: C) ذرية تظهر زيادة معتدلة في جميع السكان ثلاثة من GR-1 + خلايا حلها: (ط) GR-1 مرحبا CD11b + Ly6C منتصف Ly6G منتصف SSC مرحبا، (ب) GR-1 منتصف CD11b + Ly6C منتصف Ly6G منتصف SSC منتصف، و (ج) GR-1 منتصف CD11b + Ly6C مرحبا Ly6G- SSC لو (الشكل. S4). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.pnas.org/lookup/suppl/doi:10.1073/pnas.1202556109/-/DCSupplemental/pnas.201202556SI.pdf%3Ftargetid%3Dnameddest%3DSF4&usg=ALkJrhgNZ1HxLF77Kz4URkKpOWe-jFpPmQ) GR-1 + فرعية الأول والثاني ويشار إلى العدلات، عن طريق الأنسجة وتمشيا مع التفاصيل العالية، ويتم تحديد النوع الفرعي الثالث كما يبلغ عدد سكانها الوحيدات (24). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.pnas.org/content/109/31/12776.full&usg=ALkJrhghz-vU89qvD1njMQPpA6gnG6tIhw#ref-24) عموما، أن بولي (I: C) ذرية زيادة العرض في كل حددت GR-1 + السكان تشير إلى أن انحراف في شهادة الثانوية العامة أو مستوى السلف قد تكمن وراء ارتفاع GR-1 النمط الظاهري لوحظ في بولي الكبار (I: C) ذرية مقارنة مع الضوابط .
لتقييم أصل الزيادة في الطحال GR-1 + خلايا، قمنا بتقييم إمكانية النسب وتمايز الخلايا BM من بولي الكبار (I: C) مقابل ذرية المالحة. باستخدام الفحص تشكيل مستعمرة لتقييم شكليا النسب التمايز، نجد أن HSCs والأسلاف من بولي (I: C) زيادة النسل BM معرض التمايز في CFU-G (محببة) السلائف وانخفض التمايز في وقت مبكر CFU-GM (محببة-بلعم ) السلائف (الشكل 2 B). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.pnas.org/content/109/31/12776.full&usg=ALkJrhghz-vU89qvD1njMQPpA6gnG6tIhw#F2) وتطرق إلى الجنين، نجد أن التمايز مماثل لوحظ مع HSCs الكبد الجنين والأسلاف من بولي (I: C) ذرية (الشكل 2 C). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.pnas.org/content/109/31/12776.full&usg=ALkJrhghz-vU89qvD1njMQPpA6gnG6tIhw#F2) وهكذا، MIA يدفع التمايز تفضيلية من الجنين وكذلك HSCs الكبار والأسلاف إلى السلائف محببة، والتي قد تكون مسؤولة عن زيادة مستويات GR-1 + خلايا ناضجة في الطحال من بولي (I: C) ذرية مقارنة مع الضوابط.

شذوذ المناعية لوحظ في MIA النسل لا يتم نقل عبر BM زراعة.

بياناتنا تظهر أن MIA يؤدي إلى الملف الشخصي تغير من الخلايا المناعية الطرفية في النسل، وتتميز انخفاض مستويات Tregs، خلايا CD4 + T hyperresponsive، ومستويات مرتفعة من GR-1 + الخلايا. لاستكشاف ما إذا كانت هذه الشذوذات المناعية (والنمط الظاهري GR-1، على وجه الخصوص) يمكن أن يعزى إلى البرمجة التنموية للHSCs خلايا الجوهرية، قمنا بنقل BM من بولي الشاذة مناعيا (I: C) ذرية في المياه المالحة المشع وبولي (I : C) ذرية وتقييم ما إذا كانت إعادة تأسيس أي شذوذ المناعية MIA المصاحب.
نجد أن المياه المالحة وبولي (I: C) ذرية التي تم المشع وأعيد مع بولي (I: C) BM لا تتطور أو الاحتفاظ بأي من تشوهات المناعة التي أظهرتها unmanipulated MIA ذرية. جميع الفئات المستويات المعرض BM المزروعة من الطحال CD4 + CD25 + + TCRβ Foxp3 + Tregs وGR-1 + الخلايا التي هي مماثلة لتلك التي لوحظت في ذرية المالحة untransplanted (الشكل 3 أ و ب). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.pnas.org/content/109/31/12776.full&usg=ALkJrhghz-vU89qvD1njMQPpA6gnG6tIhw#F3) كما لا يوجد فرق بين المياه المالحة والفئران BM المزروعة في توزيع فرعية السلف بعد في المختبر تمايز BM HSCs (الشكل S5). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.pnas.org/lookup/suppl/doi:10.1073/pnas.1202556109/-/DCSupplemental/pnas.201202556SI.pdf%3Ftargetid%3Dnameddest%3DSF5&usg=ALkJrhhSH4IKC1khDZHBhgQBLGG1cLxscg) وعلاوة على ذلك، خلايا CD4 + T معزولة عن الطحال أي من أنواع الفئران BM المزروعة-تفرز مستويات IL-6 و IL-17 ردا على phorbol 12 ميريستيت 13-خلات (PMA) / ionomycin التحفيز التي هي مماثلة لتلك التي التي تنتجها خلايا CD4 + T معزولة عن الطحال من untransplanted ذرية المالحة (الشكل 3 C). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.pnas.org/content/109/31/12776.full&usg=ALkJrhghz-vU89qvD1njMQPpA6gnG6tIhw#F3) الأهم من ذلك، أن الفئران المالحة زرعها مع مستويات الملوحة عرض BM ما يعادل Tregs وGR-1 + خلايا ومماثل CD4 + الاستجابة T-خلية لتلك التي لوحظت في ذرية المالحة unmanipulated تشير إلى أن الإشعاع وBM-زرع الإجراء في حد ذاته لا تحرف ملامح نظام المناعة في ظل هذه الظروف. عموما، هذه التجارب تشير إلى أن MIA المرتبطة الشذوذات المناعية لا يتم نقل عبر زرع بولي (I: C) BM إلى المالحة المشع أو بولي (I: C) ذرية. وتشير هذه النتيجة إما أن المكروية HSC مهمة للحفاظ على تغيير إمكانات شهادة الثانوية العامة في MIA النسل، أو أن لا يتم برمجة MIA المرتبطة شذوذ المناعي بشكل خاص على مستوى الخلايا الجذعية.
http://www.pnas.org/content/109/31/12776/F3.medium.gif (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.pnas.org/content/109/31/12776/F3.expansion.html&usg=ALkJrhi85aMRk0rEUk1HHrYeGxpiZ3E1rg)


في نافذة جديدة (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.pnas.org/content/109/31/12776/F3.expansion.html&usg=ALkJrhi85aMRk0rEUk1HHrYeGxpiZ3E1rg)



تحميل PPT (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.pnas.org/powerpoint/109/31/12776/F3&usg=ALkJrhg2o2rP5Dv9Kw-GuCWmn6ptOTTtJQ)



تين. 3. لا يتم نقلها شذوذ المناعية التي لوحظت في MIA ذرية من قبل BM زرع في الفئران المشع. (A) وليس هناك فرق في مستويات الطحال CD4 + CD25 + + TCRβ Foxp3 + Tregs بين المالحة أو بولي (I: C) ذرية المزروعة مع BM من المياه المالحة أو بولي (I: C) ذرية. مستويات Tregs الطحال بين BM الجماعات زرع مماثلة لتلك التي لوحظت في ذرية المالحة untransplanted. بولي untransplanted (I: C) ذرية عرض عجزا كبيرا في نسبة Treg (ن = 4-5). لا تعرض الفئران (B) BM-زرع MIA المرتبطة الزيادات في GR-1 + خلايا الطحال. نسب GR-1 + خلايا قابلة للمقارنة بين الجماعات BM المزروعة وuntransplanted ذرية المالحة (ن = 4-5)، ولكن بولي untransplanted (I: C) ذرية المعرض مستويات مرتفعة بشكل ملحوظ من GR-1 + خلايا الطحال. خلايا (C) + CD4 T من الفئران BM-زرع يحمل إحصائيا مستويات مماثلة من IL-6 (يسار) وIL-17 (يمين) في استجابة لسلطة النقد الفلسطينية / التحفيز ionomycin في المختبر. لا توجد فروق بين تركيزات IL-6 و IL-17 التي يفرزها CD4 + الخلايا من مجموعة BM المزروعة ومن ذرية المالحة untransplanted، على الرغم من فرط الاستجابة كبير من خلايا CD4 + T من بولي (I: C) ذرية [ن ​​= 11 -16 لالمالحة وبولي (I: C) مجموعات، 4-5 للمجموعات زرع BM]. * P <0.05، ** P <0.01. تم الحصول على بيانات زرع BM من تجربة واحدة كبيرة.


http://www.pnas.org/content/109/31/12776/F4.medium.gif (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.pnas.org/content/109/31/12776/F4.expansion.html&usg=ALkJrhjnHlhn_ReRbkrdNl1g76I9K29E5w)


في نافذة جديدة (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.pnas.org/content/109/31/12776/F4.expansion.html&usg=ALkJrhjnHlhn_ReRbkrdNl1g76I9K29E5w)



تحميل PPT (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.pnas.org/powerpoint/109/31/12776/F4&usg=ALkJrhhjNgkcTaMwZ--rYYXgqTLLX-3qAA)



تين. 4. MIA ذرية المشع وزرع بمحلول ملحي BM المعرض انخفض السلوك المتكرر ومثل القلق. (A) التشعيع وزرع المالحة BM إلى MIA ذرية يعيد سلوك دفن الرخام المتكررة إلى مستوى عند أو أقل من تلك التي لوحظت في الضوابط. (B) التشعيع وزرع المالحة BM إلى MIA ذرية يقلل السلوك مثل القلق مقاسا زيادات كبيرة في عدد من مداخل المركز (مركز) ومدته في الساحة المركز (يسار)، مقارنة مع تلك التي لوحظت في الفئران MIA untransplanted. كلا المالحة وبولي (I: C) الفئران BM-زرع أيضا تظهر تزايد النشاط العام في المجال مفتوحا، إذا ما قيست زيادة كبيرة المسافة الإجمالية سافر مقارنة مع الفئران untransplanted (يمين). (C) زرع ذرية المالحة BM في بولي (I: C) ذرية ليس له تأثير كبير على سلوكهم تفضيل الاجتماعي، مقاسا مدة الغرفة (يسار). هناك، ومع ذلك، تحسن تتجه في السلوك الاجتماعي تفضيل مقاسا تردد غرفة في BM-زرع MIA ذرية (يمين). * P <0.05، ** P <0.01؛ م، لم تكن كبيرة. تم الحصول على بيانات BM-زرع من تجربة واحدة كبيرة.



BM زرع في MIA النسل طبيعتها المتكرر والقلق على غرار السلوكية شذوذ.

للتحقيق في ما إذا كان الشذوذ المناعية الموجودة في MIA ذرية هي أمراض مواز مستقل أو إذا كانت تساهم فعليا في تطوير أو صيانة السلوكيات ASD الشبيهة، قمنا بتقييم الأداء السلوكي في بولي (I: C) ذرية المزروعة بمحلول ملحي BM. وأكد: (C I) ذرية لأول مرة لعرض الظواهر السلوكية المتوقعة أمام إجراء بولي. مقارنة مع الضوابط، وبولي (I: C) ذرية عرض عجزا في تثبيط prepulse (PPI) (الشكل S6 A.). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.pnas.org/lookup/suppl/doi:10.1073/pnas.1202556109/-/DCSupplemental/pnas.201202556SI.pdf%3Ftargetid%3Dnameddest%3DSF6&usg=ALkJrhgJS_2h7kDJEA90kC8v2L7lJV9lxA) يستخدم PPI لقياس الحسية النابضة من رد الفعل جفل، وانخفضت كثيرا ما لوحظ PPI في الأفراد المصابين بالتوحد (25). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.pnas.org/content/109/31/12776.full&usg=ALkJrhghz-vU89qvD1njMQPpA6gnG6tIhw#ref-25) بولي (I: C) ذرية كما تظهر عليهم أعراض سلوكية أساسية من مرض التوحد، بما في ذلك زيادة تكرار السلوك إذا ما قيست مستويات أعلى من دفن الرخام النمطية وانخفض تفضيل الاجتماعي، وفقا لتقييم تخفيض مدة المستهلك والإدخالات في السكن غرفة ماوس رواية مقابل الماوس مألوفة (الشكل. S6 B و C). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.pnas.org/lookup/suppl/doi:10.1073/pnas.1202556109/-/DCSupplemental/pnas.201202556SI.pdf%3Ftargetid%3Dnameddest%3DSF6&usg=ALkJrhgJS_2h7kDJEA90kC8v2L7lJV9lxA) وبالإضافة إلى ذلك، ارتفع MIA ذرية المعرض القلق، كما يتضح من انخفاض مدة قضى، والدخول الى، الساحة وسط حقل مفتوح، على الرغم من عدم اختلاف كبير في المسافة الإجمالية سافر (الشكل. S6 D). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.pnas.org/lookup/suppl/doi:10.1073/pnas.1202556109/-/DCSupplemental/pnas.201202556SI.pdf%3Ftargetid%3Dnameddest%3DSF6&usg=ALkJrhgJS_2h7kDJEA90kC8v2L7lJV9lxA)
بعد هذا الاختبار السلوكي الأولي، تم المشع الفئران وزرعها مع BM المانحة حصادها سواء من الكبار أو المالحة بولي (I: C) ذرية. والجدير بالذكر أن ومحمية رؤساء الماوس أثناء إجراء للحد من الآثار المعروفة للإشعاع على تكوين الخلايا العصبية وتفعيل الدبقية، ويحول دون أي تأثيرات المصب المرتبطة بها على الأداء السلوكي. وعلاوة على ذلك، MIA ذرية لا يحمل التغيرات العالمية في مستويات المنشط أو مجموع الضامة الدماغ / الخلايا الدبقية الصغيرة (الشكل S7)، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.pnas.org/lookup/suppl/doi:10.1073/pnas.1202556109/-/DCSupplemental/pnas.201202556SI.pdf%3Ftargetid%3Dnameddest%3DSF7&usg=ALkJrhiUiO1yleM38YYz1SAAhG-PqyZBew) مما يوحي بأن تشوهات دبقية لا تساهم في استمرار السلوكيات المتعلقة ASD في هذه الفئران.
بعد التشعيع وزرع بمحلول ملحي BM، MIA ذرية لم تعد تظهر الانحرافات السلوكية في العديد من هذه الاختبارات. التشعيع والمالحة BM زرع في بولي (I: C) ذرية يعيد دفن الرخام المتكررة إلى المستويات التي سجلت في الضوابط المالحة (الشكل 4 A.). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.pnas.org/content/109/31/12776.full&usg=ALkJrhghz-vU89qvD1njMQPpA6gnG6tIhw#F4) بالإضافة إلى ذلك، المشع وBM-زرع MIA ذرية المعرض انخفضت بشكل ملحوظ مثل السلوك والقلق، والتي تقاس مدة مرتفعة من الوقت الذي يقضيه وإدخالات في الساحة وسط الميدان مفتوح (الشكل 4 B). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.pnas.org/content/109/31/12776.full&usg=ALkJrhghz-vU89qvD1njMQPpA6gnG6tIhw#F4) ومن المثير للاهتمام، سواء المالحة وبولي (I: C) BM زرع الفئران المعرض عدد متزايد من إدخالات مركز مقارنة مع ذرية untransplanted. وينعكس هذا الاستنتاج مماثل زيادة ذات دلالة إحصائية في المسافة الإجمالية التي يقطعها ذرية المزروعة مقابل الضوابط untransplanted. قد يكون هذا الاستنتاج نتيجة لآثار الإجراء التشعيع وزرع على السلوك بدلا من التعود على الفئران لاختبار المتكررة، لأننا قادرون على تكرار العجز المجال مفتوح من شدة ما يعادلها في بولي (I: C) ذرية بعد إعادة الاختبار في مختلف الأعمار الكبار (الشكل S8). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.pnas.org/lookup/suppl/doi:10.1073/pnas.1202556109/-/DCSupplemental/pnas.201202556SI.pdf%3Ftargetid%3Dnameddest%3DSF8&usg=ALkJrhhVTtjNRTkG3YOSteiYjYdVoqjVQA) من ناحية أخرى، وعلاج بولي (I: C) ذرية بمحلول ملحي BM ليس له تأثير كبير على العجز في تفضيل الاجتماعي، مقاسا مدة وعدد الإدخالات في غرفة الاجتماعية (الشكل 4 C.). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.pnas.org/content/109/31/12776.full&usg=ALkJrhghz-vU89qvD1njMQPpA6gnG6tIhw#F4)
على الرغم من أن علاج MIA ذرية مع التشعيع والمالحة BM زرع يعيد إلى حد كبير سلوك طبيعي في العديد من الاختبارات، نجد أن علاج MIA ذرية مع التشعيع وبولي (I: C) BM زرع يحسن أيضا تلك السلوكيات. والجدير بالذكر أن المشع MIA ذرية المزروعة مع بولي (I: C) BM معرض تحسين المجال مفتوحا والأداء ودفن الرخام (الشكل S9.). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.pnas.org/lookup/suppl/doi:10.1073/pnas.1202556109/-/DCSupplemental/pnas.201202556SI.pdf%3Ftargetid%3Dnameddest%3DSF9&usg=ALkJrhhpGN9JsP3-Hvc5p1Q-S9mSff9evw) هذه النتيجة تتفق مع ما توصلت إليه أن زرع بولي (I: C) BM لا تؤدي الى خلية مستقلة تشوهات المناعي (الشكل 3). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.pnas.org/content/109/31/12776.full&usg=ALkJrhghz-vU89qvD1njMQPpA6gnG6tIhw#F3) على هذا النحو، على حد سواء بولي (I: C) ويمكن اعتبار BM والمالحة BM العادي مناعيا في هذه التجارب. معا، وتظهر هذه البيانات التي MIA ذرية التي عرضت سابقا السلوكيات الشاذة تفشل لعرض تكرار السلوك ومثل القلق بعد التعرض للإشعاع وBM زرع.


القسم السابق (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.pnas.org/content/109/31/12776.full&usg=ALkJrhghz-vU89qvD1njMQPpA6gnG6tIhw#sec-1) القسم التالي (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.pnas.org/content/109/31/12776.full&usg=ALkJrhghz-vU89qvD1njMQPpA6gnG6tIhw#sec-7)
نقاش

في هذه الدراسة أن نحدد الاختلافات في الاستجابات المناعية الخلوية الحيوية في نموذج الفأر من عامل خطر التوحد. نسل الأمهات تنشيط المناعة تطوير الشخصية المتغيرة المناعي وظيفة في الطحال وMLN، التي تتفق مع النمط الظاهري proinflammatory. وبالإضافة إلى ذلك، علينا أن نظهر التمايز النخاعي تفضيلية من HSCs والأسلاف الجنين، وهي موجودة أيضا في HSCs الكبار. هذا الاستنتاج يمكن أن تشكل أساسا لتوزيع المناعية المعدلة في الأجهزة اللمفاوية الثانوية من MIA ذرية. ومع ذلك، زرع BM من HSCs المستمدة من MIA ذرية لا يكفي أن ألخص مستويات مرتفعة من GR-1 + الخلايا التي أظهرتها untransplanted MIA ذرية. هذه النتيجة تسلط الضوء على أهمية العظة البيئية المناسبة للحفاظ على هذا النمط الظاهري، كما هو مبين أدناه. كما استخدمنا نهج زرع التشعيع-BM لاستكشاف دور الخلل المناعي الطرفية على الأداء السلوكي. ومن المثير للاهتمام، هذا الإجراء بتصحيح بعض الأعراض السلوكية ASD تشبه في النسل MIA.
MIA يؤدي إلى دائمة خلايا CD4 + T hyperresponsive، وكذلك انخفضت Tregs في النسل، مما يشير إلى مزمنة، النمط الظاهري proinflammatory. وتتوافق هذه النتيجة مع انخفاض أعداد CD4 + CD25 + والخلايا CD3 + T + GITR لوحظ في الأطفال مع ASD (26، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.pnas.org/content/109/31/12776.full&usg=ALkJrhghz-vU89qvD1njMQPpA6gnG6tIhw#ref-26) 27). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.pnas.org/content/109/31/12776.full&usg=ALkJrhghz-vU89qvD1njMQPpA6gnG6tIhw#ref-27) قد يعكس تضاؤل ​​مستويات Treg وما يرتبط بها من النقص في التنظيم المناعي النتيجة أن الأفراد الذين يعانون من التوحد المعرض انخفاض مستويات السيتوكينات التنظيمية، مثل TGF-β1، وزيادة مستويات السيتوكينات proinflammatory في مصل الدم، الدماغ السائل المخي الشوكي وبعد الوفاة (2). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.pnas.org/content/109/31/12776.full&usg=ALkJrhghz-vU89qvD1njMQPpA6gnG6tIhw#ref-2) وعلاوة على ذلك، بالنظر إلى أن Tregs هي حاسمة للحد من تنشيط جهاز المناعة ومنع التفاعل الذاتي، نقص بهم قد تكمن وراء التقارير على وجود صلة بين ASD وأمراض المناعة الذاتية (8، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.pnas.org/content/109/31/12776.full&usg=ALkJrhghz-vU89qvD1njMQPpA6gnG6tIhw#ref-8) 28). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.pnas.org/content/109/31/12776.full&usg=ALkJrhghz-vU89qvD1njMQPpA6gnG6tIhw#ref-28)
اكتشافنا أن خلايا CD4 + T من MIA ذرية هي hyperresponsive لفي المختبر تحفيز مزيد يعكس توازن المناعة تقلص. ولوحظت زيادات في تنشيط خلايا DR + T في التوحد البشري (29، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.pnas.org/content/109/31/12776.full&usg=ALkJrhghz-vU89qvD1njMQPpA6gnG6tIhw#ref-29) 30). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.pnas.org/content/109/31/12776.full&usg=ALkJrhghz-vU89qvD1njMQPpA6gnG6tIhw#ref-30) بالإضافة إلى ذلك، توجد مستويات مرتفعة من الخلايا T-TNF ألفا وIFN-γ المنتجة في الدم المحيطي والغشاء المخاطي المعوي من الأفراد التوحديين (31). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.pnas.org/content/109/31/12776.full&usg=ALkJrhghz-vU89qvD1njMQPpA6gnG6tIhw#ref-31) وقد أفاد عدد من غيرها من الاستجابات المناعية المعدلة في ASD (3، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.pnas.org/content/109/31/12776.full&usg=ALkJrhghz-vU89qvD1njMQPpA6gnG6tIhw#ref-3) 4)، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.pnas.org/content/109/31/12776.full&usg=ALkJrhghz-vU89qvD1njMQPpA6gnG6tIhw#ref-4) ونجد أن MIA ذرية أيضا يحمل بعض هذه التغيرات، بما في ذلك مجموعات فرعية الكريات البيض CD4 + تغيير والردود T-الخلية إلى التحفيز. هذا التداخل بين نتائج التقلبات المناعة في ASD والنتائج الحالية لدينا يضفي الدعم لMIA كنموذج الفأر مع بناء وصحة الوجه لهذا الاضطراب.
علينا أن نبرهن أيضا أن MIA أثناء التطور الجنيني يؤدي إلى زيادة كبيرة في مستويات هامشية GR-1 + CD11b + العدلات وخلايا الوحيدات في الأبناء الراشدين. وعادة ما يلاحظ كثرة المحببات بعد التهاب حاد (32، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.pnas.org/content/109/31/12776.full&usg=ALkJrhghz-vU89qvD1njMQPpA6gnG6tIhw#ref-32) 33) (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.pnas.org/content/109/31/12776.full&usg=ALkJrhghz-vU89qvD1njMQPpA6gnG6tIhw#ref-33) وأيضا سمة من عدد من الأمراض المزمنة (34 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.pnas.org/content/109/31/12776.full&usg=ALkJrhghz-vU89qvD1njMQPpA6gnG6tIhw#ref-34) ⇓ (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.pnas.org/content/109/31/12776.full&usg=ALkJrhghz-vU89qvD1njMQPpA6gnG6tIhw#ref-35) - 36). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.pnas.org/content/109/31/12776.full&usg=ALkJrhghz-vU89qvD1njMQPpA6gnG6tIhw#ref-36) لم تكن هناك تقارير عن مستويات العدلات تغيير في ASD، ولكن. في دراسة واحدة، والأطفال الذين يعانون من التوحد أظهرت زيادة التهم الوحيدات البلازما، ولكن لا تشوهات كبيرة في أنواع فرعية محببة الكبرى (37). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.pnas.org/content/109/31/12776.full&usg=ALkJrhghz-vU89qvD1njMQPpA6gnG6tIhw#ref-37) في ضوء النتائج الحالية، وسوف تكون ذات فائدة للتمديد هذه الدراسات immunophenotypic إلى القطعان السلوكية أو أعراض الأفراد ASD.
ومن المثير للاهتمام أن نرى أن آثار MIA على HSCs النامية قد تكمن وراء بعض التغيرات المناعية الطرفية استمرار وجود في النسل. نجد أن كلا من البالغين وHSCs والخلايا الاصلية الجنين عرض التمايز التفضيلي إلى مستعمرات CFU-G، الذي يقدم تفسيرا لكيف يمكن الحفاظ على زيادات في مثل هذه الخلايا قصيرة الأجل على مدى عمر MIA ذرية. ومن المعروف الحقن للحث على زيادة كبيرة في السيتوكينات proinflammatory في المشيمة، مكانة شهادة الثانوية العامة الرئيسية خلال midgestation (: بولي الأمهات (C I) 38). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.pnas.org/content/109/31/12776.full&usg=ALkJrhghz-vU89qvD1njMQPpA6gnG6tIhw#ref-38) لأن HSCs والأسلاف تستجيب لإشارات التهابات، مثل السيتوكينات وبروابط مستقبلات تول مثل، سيكون من المثير للاهتمام أن استكشاف ما إذا كانت التغييرات MIA التي يسببها في البيئة HSC يمكن أن يميل القرارات النسب المكونة للدم ومصير.
على الرغم من أن HSCs والأسلاف عزل من بولي (I: C) ذرية وتميل تنمويا نحو السلائف محببة، زرع BM من بولي (I: C) ذرية في المشع ذرية المالحة أو العودة إلى بولي المشع (I: C) ذرية لا يتم نقل النمط الظاهري GR-1. وتشير هذه النتيجة أن البرمجة التنموية للHSCs إلى الانحراف لا يخضع التمايز النسب في MIA ذرية فقط بعوامل خلايا الجوهرية المشفرة ثابت، مثل تعديل جينية. بدلا من ذلك، فمن المرجح أن بيئة الطرفية MIA التي يسببها ضرورية لتزويد العظة التي توجه التنمية الدم النخاعي تفضيلية. التغييرات في G-CSF، IL-5، وIL-3 مستويات، على سبيل المثال، وتورط في صقل النشاط عامل النسخ الذي يحكم اختيار النسب عن الأسلاف محببة / البلاعم (39). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.pnas.org/content/109/31/12776.full&usg=ALkJrhghz-vU89qvD1njMQPpA6gnG6tIhw#ref-39) في الواقع، لقد وجدنا أن MIA ذرية تظهر دينامية وتغير مزمن في الدم المحيطي وملامح خلوى الطحال (40). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.pnas.org/content/109/31/12776.full&usg=ALkJrhghz-vU89qvD1njMQPpA6gnG6tIhw#ref-40) وسوف تكون ذات فائدة لتقييم ما إذا المكروية BM تختلف في بولي (I: C) وذرية المالحة. عموما، فمن المثير للاهتمام أن النمط الظاهري GR-1 لاحظ في MIA ذرية لا ينقل عبر BM زرع، مما يشير إلى عدم وجود ما يكفي من خلايا الجوهرية برمجة جينية ودور رئيسي للعوامل البيئية في الترويج لهذا خيار النسب.
علينا أن نبرهن على إخضاع ذرية MIA التي صادق العجز السلوكية للأشعة وإعادة مع BM العادي مناعيا يغير النمط الظاهري السلوكية. وهي هذه MIA ذرية لم يعد يحمل تشوهات خلال الجلسة السابقة في تكرار دفن الرخام والميدان مفتوح الاستكشاف. هذه النتائج تعني أن تصحيح الوظيفة المناعية يمكن تصحيح بعض الانحرافات السلوكية المرتبطة بالتوحد. ومع ذلك، هذه التجربة وجود قيود كبيرة. في حالة عدم وجود مراقبة إيجابية (MIA ذرية التي تحتفظ العجز السلوكية بعد التشعيع وزرع BM)، ونحن غير قادرين على التمييز بين الآثار التصالحية المحتملة للBM نفسها (وهذا هو، والآثار المترتبة على استعادة النمط الظاهري المناعي) مقابل تأثير العوامل المربكة المرتبطة إجراء عملية زرع. الأكثر وضوحا من هذه هو تأثير الإشعاع على مختلف جوانب التوازن المتلقي، بما في ذلك وظيفة التمثيل الغذائي، وتكوين الجراثيم المعوية، والاكسدة، والتي قد تؤثر بشكل غير مباشر نتيجة سلوكية. نحن، ومع ذلك، مستوحاة من التظاهر الأعمال الأخيرة التي نمطية السلوك الاستمالة في فئرانا معدلة وراثيا Hoxb8 هو، في الواقع، للتحويل عبر BM زراعة (41). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.pnas.org/content/109/31/12776.full&usg=ALkJrhghz-vU89qvD1njMQPpA6gnG6tIhw#ref-41) وهذا يدل على العثور، على الأقل في هذا النموذج التجريبي، يمكن أن الفئران إعادة تكوين وجود ضعف في السلوك المتوقع عبر BM زرع على الرغم من أشعة مسبق. سيكون من المهم استكشاف نهج تجريبية أخرى لعلاج ضعف المناعة في MIA ذرية ومواصلة تقييم ما إذا كانت هذه النتائج يمكن أن تخفف السلوكية.
ومع ذلك، النتيجة في أن الانحرافات السلوكية في النسل MIA يمكن تصحيحها عن طريق إجراء عملية زرع التشعيع-BM يساهم في عدد متزايد من الدراسات الإبلاغ عن فعالية BM زرع على تخفيف أعراض الاضطرابات العصبية (41 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.pnas.org/content/109/31/12776.full&usg=ALkJrhghz-vU89qvD1njMQPpA6gnG6tIhw#ref-41) ⇓ (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.pnas.org/content/109/31/12776.full&usg=ALkJrhghz-vU89qvD1njMQPpA6gnG6tIhw#ref-42) - 43). وعلاوة على ذلك، العديد من التجارب باستخدام RAG1 KO، SCID، والفئران athymic تثبت أن الخلل المناعي الأولي يمكن أن يؤدي إلى ضعف السلوكية (44 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.pnas.org/content/109/31/12776.full&usg=ALkJrhghz-vU89qvD1njMQPpA6gnG6tIhw#ref-44)⇓ (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.pnas.org/content/109/31/12776.full&usg=ALkJrhghz-vU89qvD1njMQPpA6gnG6tIhw#ref-45)⇓ (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.pnas.org/content/109/31/12776.full&usg=ALkJrhghz-vU89qvD1njMQPpA6gnG6tIhw#ref-46) - 47). ومن المثير للاهتمام، والعمل مع خالية من الجراثيم الفئران يربط غياب الجراثيم والتعديلات المرتبطة بها في الجهاز المناعي لأداء السلوك الشاذ (48). وقد وصفت بعض التعديلات المناعية في نموذج حمض فالبرويك الأمهات وسلالة الماوس BTBR التي تعرض الميزات السلوكية للتوحد (49، 50). في المقابل، لا يزال هناك الكثير الذي يمكن تعلمه عن التغيرات المناعية المحتملة في نماذج الماوس من ASD الجينات المرشحة. واحدة من هذه الجينات هو جاذبية خاصة في هذا الصدد، MET، الذي يشفر مستقبلات التيروزين كيناز وكما هو معروف أن تلعب دورا في تنظيم جهاز المناعة (51).
وترتبط ملامح المناعة المحيطية المتغيرة والنشاط الخلوي أيضا يعانون من إعاقات سلوكية أساسية في ASD البشري. زيادة مستويات البلازما IL-4 ترتبط مع عجز أكبر في مجال الاتصالات، وزيادة البلازما IL-8، ترتبط IL-12p40، IL-6، وIL-1β إلى الرتابة، وفرط النشاط، وعشرات الخمول من الأطفال ASD (52). مستويات غيرت من العوامل المناعية الأخرى، بما في ذلك TGF، بلعم عامل مثبط للهجرة (MIF)، وCD31، كما تم المرتبطة شدة السلوكيات المتعلقة ASD أو الفيزيولوجيا المرضية (4). وبالإضافة إلى ذلك، ترتبط انخفاض مستويات مفتش البلازما والغلوبولين المناعي مع شدة السلوكية في الأطفال ASD (53).
ومن الملفت للنظر أنه في نموذج الفأر من عامل خطر بيئي التوحد أن يسلك سلوكية وأعراض عصبية مرضية الكاردينال التوحد، وهناك أيضا دائم ديسريغولاتيون المناعة الطرفية. يوفر هذا الاكتشاف فرصة لاستكشاف الآليات الجزيئية الكامنة وراء العلاقة بين اختلال وظيفي في الدماغ ومناعة المتغيرة في مظهر من مظاهر السلوك الشاذ. وعلاوة على ذلك، يوفر هذا الاكتشاف منبرا للتحقق في كيفية وتحديات ما قبل الولادة يمكن أن برنامج طويل الأجل بعد الولادة الحصانة، والصحة، والمرض. الأمهات بوساطة إهانة تعديل جينية في خلايا شهادة الثانوية العامة والسلف هو واحد آلية محتملة لكيفية يجوز إنشاء تأثيرات تغيرات البيئية عابرة حتى الآن لا تزال قائمة بشكل دائم في مرحلة البلوغ. ومع ذلك، تشير نتائج زرع BM أن البيئة المحيطة من نسل MIA أمر بالغ الأهمية أيضا للحفاظ على الدولة المناعية المعدلة بشكل دائم.

القسم السابق (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.pnas.org/content/109/31/12776.full&usg=ALkJrhghz-vU89qvD1njMQPpA6gnG6tIhw#sec-6) القسم التالي (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.pnas.org/content/109/31/12776.full&usg=ALkJrhghz-vU89qvD1njMQPpA6gnG6tIhw#ack-1)
طرق

يتم توفير طرق مفصلة في طرق (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.pnas.org/lookup/suppl/doi:10.1073/pnas.1202556109/-/DCSupplemental/pnas.201202556SI.pdf%3Ftargetid%3Dnameddest%3DSTXT&usg=ALkJrhhZxKBYKHAFyYOt1DvL4BK1guDJkw)SI.
MIA.

تم حقن الفئران الحوامل C57BL / 6N على E12.5 بمحلول ملحي أو بولي (I: C). للبولي (I: C) الحقن، وبولي (I: C) تم حل ملح البوتاسيوم (سيغما الدريتش) في المياه المالحة في 4 ملغ / مل وتدار البريتونى على 20 ملغ / كلغ [على أساس الوزن للبولي (I: C ) نفسه، وليس بما في ذلك الوزن الكلي للملح البوتاسيوم]. تم حقن الفئران التحكم مع المالحة وحدها في 5 ميكرولتر / غرام من وزن الجسم.


CD4 + T الخلية في المختبر تحفيز.

10 6 CD4 + كانت خلايا T مثقف في كامل RPMI مع سلطة النقد الفلسطينية (50 نانوغرام / مل) وionomycin (750 نانوغرام / مل) لمدة 3 د عند 37 درجة مئوية مع 5٪ (المجلد / المجلد) CO 2. كل يوم، تم جمع 0.5 مل طاف. ELISA لكشف IL-6، IL-17، وأجريت TNF-α وفقا لتعليمات الشركة الصانعة (eBioscience).


التدفق الخلوي.

للتصنيف الفرعي من GR-1 + splenocytes، كانت ملطخة الخلايا مع GR-1-APC، CD11b-PE، Ly6G-APC، Ly6C-FITC، وTer119-PerCP-Cy5.5 (Biolegend). للكشف عن خلايا Th17 وTregs، وحفز splenocytes لمدة 4 ساعات مع سلطة النقد الفلسطينية / ionomycin بحضور GolgiPLUG (BD العلوم البيولوجية). وأغلقت تعليق لمستقبلات التيسير وصفت مع CD4-FITC، TCRb-PerCP-Cy5.5، وCD25-PE قبل وضع العلامات مع IFN-γ-PE وFoxp3-APC (eBioscience). تم تجهيز العينات باستخدام FACSCalibur الكريات (BD العلوم البيولوجية). وقد تم تحليل البيانات باستخدام برنامج FlowJo (TreeStar).


ميثيل مستعمرة تشكيل الفحص.

2 × 10 5 أضيفت خلايا الكبد أو BM الجنين إلى 3 مل من ميثيل إذابة تستكمل مع SCF، IL-3، IL-6، وإبو (StemCell). تم احتساب مجموع عدد مستعمرة في يوم 5، وأكد أن يعادل بين المجموعات. كفو-G، -M، -E (محمر)، -GM، والمستعمرات -GEMM وسجل عمياء في يوم 12 وفقا لبروتوكولات القياسية.


BM زرع.

سلوكيا تم حقن اختبار، فئران عمرها 9 فالتر كالين-البريتونى مع جرعة عالية من الكيتامين / زيلازين (5.6 ميكرولتر / 1 غ لكل الماوس) والمشع القاتلة (1000 راد) مع رؤساء محمية من قبل 4 ملم الرصاص. وأكد فعالية الدروع رأسه الشيب انتقائية من اللون الأسود معطف في المنطقة المعرضة للإشعاع. تم تخدير الفئران تعافى مع isofluorane وحقن الرجعية orbitally مع 5 × 10 6 خلايا BM المانحة. تم اختبار الفئران في النماذج السلوكية في 17-19 أسبوع من العمر، وقتل لفحوصات مناعية في 19-20 أسبوع من العمر.


اختبار السلوكية.

في 6-8 أسبوع من العمر، وخضعوا للاختبار الفئران سلوكيا لPPI، التنقيب في حقول مكشوفة، دفن الرخام المتكررة، وتفضيل الاجتماعي (22، 38، 54، 55). بعد ثمانية أسابيع زرع، تم اختبار الفئران على نحو مماثل في جميع النماذج ولكن PPI لPPI أداء حساس للغاية لمعالجة واختبار تجربة السابقة (56).


التحليل الإحصائي.

تم إجراء التحليل الإحصائي مع بريزم البرمجيات (Graphpad). تم تقييم الاختلافات بين مجموعات العلاج اثنين من استخدام الطلاب ر الاختبار، وجرى تقييم الاختلافات بين مجموعات متعددة باستخدام باتجاه واحد ANOVA وBonferroni الاختبار اللاحق. وقد استخدم في اتجاهين ANOVA وBonferroni الاختبار اللاحق للPPI، CD4 + T الخلية التحفيز وبيانات ميثيل الفحص

رافت ابراهيم
12-06-2015, 08:34 PM
http://www.nature.com/tp/journal/v2/n4/full/tp201224a.html

ملخص

نحن استكشاف الآليات الكامنة وراء كيفية إصابة الأم يزيد من خطر لمرض انفصام الشخصية ومرض التوحد في النسل. واستخدمت عدة نماذج الماوس التنشيط المناعي للأم (MIA) لدراسة الآثار المباشرة للMIA الناجم عن فيروس الأنفلونزا، وبولي (I: C) وانترلوكين IL-6 على Transcriptome على دماغ الجنين. نتائجنا تشير إلى أن جميع العلاجات MIA ثلاثة تؤدي إلى تغيرات التعبير الجيني قوية ومشتركة في الدماغ الجنيني. وعلى الأخص، هناك upregulation الحاد وعابرة للα، β γ والأسرة غلوبولين العدسة الجينات. وعلاوة على ذلك، هناك ارتباط كبير بين مستويات التعبير الجيني غلوبولين العدسة مع شدة MIA وفقا لتقييم وزن المشيمة. وتشير التغييرات الشاملة التعبير الجيني أن الاستجابة لMIA هي محاولة اعصاب من الدماغ النامية لمواجهة الإجهاد البيئي، ولكن بتكلفة تعطيل تمايز الخلايا العصبية نموذجية والنمو المحاور. نقترح أن هذا سلسلة من الأحداث قد موازية الآليات التي الشتائم البيئية تسهم في خطر الاضطرابات العصبية النمائية مثل الفصام والتوحد.
الكلمات الدالة:

مرض التوحد؛ الدماغ. غلوبولين العدسة. التعبير الجيني؛ الأم تنشيط جهاز المناعة. انفصام الشخصية

أعلى الصفحة (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n4/full/tp201224a.html&usg=ALkJrhiWxPPBesftj_5X27qQVJpqCTDn3A#top) المقدمة

إصابة الأم هو أحد عوامل الخطر لمرض انفصام الشخصية ومرض التوحد. في حالة انفصام الشخصية، ومجموعة متنوعة واسعة من العدوى أثناء الحمل (الفيروسية، البكتيرية والطفيلية) ترتبط بزيادة خطر الإصابة بهذا الاضطراب في النسل. تلخيص هذه المخاطر، براون وDerkits 1 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n4/full/tp201224a.html&usg=ALkJrhiWxPPBesftj_5X27qQVJpqCTDn3A#bib1) تقدير أن> 30٪ من حالات الفصام سيتم منع إذا كان من الممكن تجنب الإصابة في النساء الحوامل. حقيقة أن هذا مجموعة متنوعة من مسببات الأمراض يرتبط خطر يوحي أنه استجابة الأم للعدوى التي تعتبر ضرورية لتغيير نمو مخ الجنين. في الواقع، يرتبط استجابة الأمهات أثناء الحمل (ارتفاع السيتوكينات وأضداد الممرض) مع الزيادة في حصيلة الفصام في النسل. وبالمثل لمرض التوحد، ودراسة> 10   كشفت 000 حالة في التسجيل الدنماركية الطبية وجود ارتباط بين إصابة بكتيرية أو فيروسية في الأم وزادت المخاطر بالنسبة للذرية. 2 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n4/full/tp201224a.html&usg=ALkJrhiWxPPBesftj_5X27qQVJpqCTDn3A#bib2) مماثل أيضا إلى الفصام هي نتائج زيادة خطر لمرض التوحد في النسل إذا ارتقى السيتوكينات أو كيموكينات خاصة في مصل الأم أو السائل الذي يحيط بالجنين. 3، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n4/full/tp201224a.html&usg=ALkJrhiWxPPBesftj_5X27qQVJpqCTDn3A#bib3) 4 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n4/full/tp201224a.html&usg=ALkJrhiWxPPBesftj_5X27qQVJpqCTDn3A#bib4) والملاحظة من التوافق أعلى بكثير في التوائم ثنائي الزيجوت بالمقارنة مع الأشقاء غير التوأم تشير أيضا إلى أهمية البيئة الأمومة والجنين في التوحد. 5، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n4/full/tp201224a.html&usg=ALkJrhiWxPPBesftj_5X27qQVJpqCTDn3A#bib5) 6 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n4/full/tp201224a.html&usg=ALkJrhiWxPPBesftj_5X27qQVJpqCTDn3A#bib6)
لتقليد المخاطر البيئية للتنمية الفصام والتوحد، وقد استخدمت عدة نماذج حيوانية لتفعيل المناعي للأم (MIA) بنجاح. 7 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n4/full/tp201224a.html&usg=ALkJrhiWxPPBesftj_5X27qQVJpqCTDn3A#bib7) أولا، الأنف تقطير من فيروس الأنفلونزا البشري في الفئران الحوامل أو الرئيسيات غير البشرية يؤدي الى عدوى معتدل ولكن دون المميت، والنسل عرض سلسلة من التشوهات النسيجية والجزيئية في الحصين والقشرة. 8، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n4/full/tp201224a.html&usg=ALkJrhiWxPPBesftj_5X27qQVJpqCTDn3A#bib8) 9 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n4/full/tp201224a.html&usg=ALkJrhiWxPPBesftj_5X27qQVJpqCTDn3A#bib9) الصغار والكبار الماوس MIA ذرية 10 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n4/full/tp201224a.html&usg=ALkJrhiWxPPBesftj_5X27qQVJpqCTDn3A#bib10) أيضا يحمل على الأعصاب المخيخ التي توجد عادة في مرض التوحد. 11، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n4/full/tp201224a.html&usg=ALkJrhiWxPPBesftj_5X27qQVJpqCTDn3A#bib11) 12 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n4/full/tp201224a.html&usg=ALkJrhiWxPPBesftj_5X27qQVJpqCTDn3A#bib12) وعلاوة على ذلك، الفئران الكبار الذين يولدون لأمهات مصابات عرض الانحرافات السلوكية التي هي ذات الصلة إلى كل من الفصام والتوحد، بما في ذلك العجز في التفاعل الاجتماعي، وتثبيط prepulse، حقل مفتوح والاستكشاف وجوه الرواية، 10 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n4/full/tp201224a.html&usg=ALkJrhiWxPPBesftj_5X27qQVJpqCTDn3A#bib10) وكذلك تزايد responsivity إلى المهلوسات. 13 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n4/full/tp201224a.html&usg=ALkJrhiWxPPBesftj_5X27qQVJpqCTDn3A#bib13) ثانيا، MIA يمكن أيضا أن يتسبب في غياب مسببات الأمراض عن طريق حقن الفئران الحوامل والفئران أو القرود مع الرنا المزدوج الجديلة الاصطناعية، وبولي (I: C) لتقليد عدوى فيروسية أو مع lipopolysaccharide في لتقليد عدوى بكتيرية. وعموما، فإن النتائج السلوكية من إصابة الأم، وبولي (I: C) ونماذج lipopolysaccharide في متناسقة مع العديد من النتائج التي استنسخت في كل من الجرذان والفئران. 7، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n4/full/tp201224a.html&usg=ALkJrhiWxPPBesftj_5X27qQVJpqCTDn3A#bib7) 14، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n4/full/tp201224a.html&usg=ALkJrhiWxPPBesftj_5X27qQVJpqCTDn3A#bib14) 15 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n4/full/tp201224a.html&usg=ALkJrhiWxPPBesftj_5X27qQVJpqCTDn3A#bib15) الجزيئية والخلوية دراسات الأبناء الراشدين من بولي (I: C) المعالجة بالإثير القوارض تكشف تشوهات التي لها صلة بشكل واضح لمرض انفصام الشخصية، مثل زيادة مستويات GABA A مستقبلات α 2 مناعية، الدوبامين فرط الوظيفة، والتأخر في تكون الميالين الحصين، وانخفاض NMDA مستقبلات أرقام التعبير في الحصين، وانخفاض الخلايا reelin- وparvalbumin إيجابي في قشرة الفص الجبهي، وانخفاض الدوبامين D1 و D2 مستقبلات في قشرة الفص الجبهي، وتعزيز hydroxlyase التيروزين في هياكل الجسم المخطط. 16 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n4/full/tp201224a.html&usg=ALkJrhiWxPPBesftj_5X27qQVJpqCTDn3A#bib16) ثالثا، MIA يمكن أن يتسبب بشكل مباشر عن طريق حقنة واحدة من خلوى انترلوكين IL-6 في الفئران الحوامل. 17 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n4/full/tp201224a.html&usg=ALkJrhiWxPPBesftj_5X27qQVJpqCTDn3A#bib17) ويستند هذا النهج على النتائج أن هذا النسل عوائد حقن عرض العديد من نفس الانحرافات السلوكية وجدت في ذرية المصابين بالأنفلونزا أو بولي (I: C) السدود المعالجة بالإثير. وعلاوة على ذلك، وشارك في حقن مضاد للIL-6 كتل الأجسام المضادة آثار بولي (I: C)، مما أسفر عن نسل مع السلوك العادي. ويظهر كذلك على الأهمية الحاسمة لIL-6 في MIA قبل الاكتشاف الذي بولي (I: C) حقن في IL-6 الفئران خروج المغلوب أيضا ينتج ذرية مع السلوك العادي. 17 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n4/full/tp201224a.html&usg=ALkJrhiWxPPBesftj_5X27qQVJpqCTDn3A#bib17) الفلافونويدات التي تعمل على منع JAK / STAT يشير المصب من مستقبلات IL-6 أيضا منع تحريض السلوكيات الشاذة من قبل الأمهات IL-6 الحقن. 18 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n4/full/tp201224a.html&usg=ALkJrhiWxPPBesftj_5X27qQVJpqCTDn3A#bib18) الأم IL-6 هو أمر حاسم لتغيرات الغدد الصماء في المشيمة الناجمة عن MIA أيضا. 19، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n4/full/tp201224a.html&usg=ALkJrhiWxPPBesftj_5X27qQVJpqCTDn3A#bib19) 20 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n4/full/tp201224a.html&usg=ALkJrhiWxPPBesftj_5X27qQVJpqCTDn3A#bib20)
ومع ذلك، ليست مفهومة جيدا الآثار المباشرة للMIA على دماغ الجنين. ومن الأهمية بمكان دراسة الآثار مبكرة جدا بسبب ارتفاع IL-6 التي تسببها الأمهات IL-6 الحقن عابرة، كما هو تأثير حقن الأجسام المضادة لمكافحة IL-6 حظر في السد حامل. هذه التأثيرات الحادة مع ذلك أن يؤدي إلى تغييرات دائمة في سلوك الأبناء. للحصول على فهم أفضل للأحداث الجزيئية التي تحدث في الدماغ MIA مكشوفة النامية، درسنا التغييرات Transcriptome على المرتبطة ثلاثة نماذج MIA مختلفة، والتعرف على وسطاء الأولى الحرجة التي قد تسهم في ظهور أعراض سلوكية في MIA ذرية .

أعلى الصفحة (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n4/full/tp201224a.html&usg=ALkJrhiWxPPBesftj_5X27qQVJpqCTDn3A#top) المواد والأساليب

الحيوانات والعلاجات MIA

وقد وافق جميع الإجراءات التي تنطوي على الحيوانات من قبل لجنة رعاية واستخدام الحيوان معهد كاليفورنيا للتكنولوجيا. تم الحصول على أنثى / 6J الفئران (مختبر جاكسون، بار هاربور، ME، الولايات المتحدة الأمريكية) C57BL من منزلنا في منشأة تربية وتم إيواؤهم في أقفاص التهوية تحت ظروف المختبر القياسية. تم تزاوج الفئران بين عشية وضحاها، ووجود المكونات المهبل شهد ذلك اليوم كيوم الجنينية 0 (E0). لم بالانزعاج الإناث الحوامل، إلا لتنظيف القفص أسبوعيا، حتى E9.5 عندما كان وزنه أنها وشبه عشوائيا المسندة إلى واحدة من أربع مجموعات. احتوت كل مجموعة 4-5 الإناث الحوامل.
واستخدمت: (C I) والمؤتلف IL-6 (ريلاينس اندستريز-6) للحث على MIA في الظروف التي أدت سابقا في ذرية تغيير السلوك العلاجات مع فيروس الأنفلونزا البشرية، وبولي. 10، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n4/full/tp201224a.html&usg=ALkJrhiWxPPBesftj_5X27qQVJpqCTDn3A#bib10) 17 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n4/full/tp201224a.html&usg=ALkJrhiWxPPBesftj_5X27qQVJpqCTDn3A#bib17) للسماح الوقت لتطوير عدوى الانفلونزا، تم تخدير الفئران الحوامل على E9.5 البريتونى مع 10   ملغ   كغم -1 زيلازين و 100   ملغ   كغم -1 الكيتامين وتلقيح الأنف مع 6000 وحدة تشكيل لوحة من فيروس الأنفلونزا البشرية في 90   الفوسفات مخزنة المالحة ميكرولتر (PBS). تم حقن الفئران الحوامل على E12.5 بمحلول ملحي، وبولي (I: C) أو ريلاينس اندستريز-6. للبولي (I: C) الحقن، وبولي (I: C) ملح البوتاسيوم (سيغما الدريتش، سانت لويس، MO، الولايات المتحدة الأمريكية) حلت حديثا في المياه المالحة وتدار البريتونى في 20   ملغ   كغم -1 على أساس الوزن للبولي (I: C) نفسها، وليس بما في ذلك الوزن الكلي للأملاح البوتاسيوم. تم حقن الفئران التحكم مع المالحة وحدها في 5   ميكرولتر   ز -1 وزن الجسم. لريلاينس اندستريز 6 حقن، 5   ميكروغرام خالية من الناقل، والماوس ريلاينس اندستريز-6 (eBioscience، سان دييغو، CA، الولايات المتحدة الأمريكية) حلت حديثا في 150   المالحة ميكرولتر وحقن داخل الصفاق. تم الفئران الحوامل قتلوا يوم E12.5 (3   ساعة بعد بولي (I: C) أو ريلاينس اندستريز 6 حقن و 3 أيام بعد التلقيح الأنفلونزا)، وأزيلت العقول الجنينية بسرعة والمجمدة في 1.5   أنابيب مل.
تحليل Transcriptome على

تم عزل الحمض النووي الريبي من العقول الجنينية الفردية باستخدام PureLink RNA مصغرة مجموعة (AMBION، شيكاغو، IL، الولايات المتحدة الأمريكية). تم تقييم نوعية RNA باستخدام اجيلنت (بالو ألتو، كاليفورنيا، الولايات المتحدة الأمريكية) Bioanalyzer. للحد من التعبير الجيني التقلبات التي لم الناجمة عن التعرض لMIA، RNA من كل الدماغ الجنيني داخل القمامة تم تجميعها في عينة واحدة، واستخدامها لتوليد عينة المسمى البيوتين لتهجين ميكروأري (خلفية مادة 1). هذا يسمح لنا لتحديد MIA الناجم عن التغييرات التعبير الجيني التي تم العثور عليها عادة في مخ الجنين من كل بطن، مما أدى إلى 4-5 يعيد لكل من الشروط الأربعة. وبالتالي، من إجمالي 138 الأجنة، 17 مجمعة تم إنشاؤها عينات الحمض النووي الريبي (كل منشؤها من جميع العقول الجنينية داخل السد حامل فرد) والمهجنة على GeneChip HT MG-430 لوحة PM 24-صفيف. على أساس التباين في تجاربنا الماوس السابقة، 21 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n4/full/tp201224a.html&usg=ALkJrhiWxPPBesftj_5X27qQVJpqCTDn3A#bib21) قدرنا أن كان لدينا احتمال 80٪ لتحديد التغييرات التعبير الجيني الهامة التي كانت> 30٪. وكانت بيانات السجل   2 تحول باستخدام خوارزمية RMA، وتأسست التفاضلية التعبير. واعتبر أن الجينات وأعرب تفاضلي إذا (1) متوسط ​​سجل   نسبة 2 (ALR) بين العلاج التجريبية والضابطة تجاوزت 30٪ (| ALR |> 0.3785) و (2) كان الدلالة الإحصائية للفروق P <0.05 باستخدام الطالب ر -test. تم استخدام برنامج GenePattern (معهد برود، كامبريدج، CA، الولايات المتحدة الأمريكية) عن المجموعات الهرمية من شدة التعبير الجيني.
الكمية PCR

تم تجميع الحمض النووي الريبي معزولة عن الأجنة المقيمين في اليسار أو اليمين الرحم القرن نسبيا، حيث كانت هناك عينتين لكل السد حامل. استخدمت الفردية RNA الدماغ الجنيني أو عينات الحمض النووي الريبي المجمعة لتوليد كدنا] [كدنا مع قدرة عالية عكس عدة نسخ (النظم البيولوجية التطبيقية، سان ماتيو، كاليفورنيا، الولايات المتحدة الأمريكية). تم تشغيل SYBR إقحام الأخضر الكمي PCR (QPCR) في 7300 في الوقت الحقيقي نظام PCR (النظم البيولوجية التطبيقية) مع الاشعال التالية: غلوبولين العدسة γ A (cryaa) (F: 5'-TCTTCTTGGACGTGAAGCAC-3، R: 5'-GAAATGTAGCCATGGTCATCC -3)، غلوبولين العدسة α B (cryab) (F: 5'-TGTGAATCTGGACGTGAAGC-3، R: 5'-TGACAGGGATGAAGTGATGG-3)، غلوبولين العدسة βA1 (cryba1) (F: 5'-CCTGGAAAGAGGAGAATACCC-3، R : 5'-TTATGATTAGCGGAACAGATGG-3)، غلوبولين العدسة βA2 (cryba2) (F: 5'-ACCAGCAAAGATGTGGGTTC-3، R: 5'-GCCTAATGCTGGACTCTTCG-3)، غلوبولين العدسة βA4 (cryba4) (F: 5'-CACCACTCAGGTGACTACAAGC- 3 '، R: 5'-CCAGAGGACACAAGGGTAGC-3)، βB1 غلوبولين العدسة (crybb1) (F: 5'-TCCCAGGAACATAAGATCTGC-3، R: 5'-ACGGTCACAGAAGCCATAAAC-3)، βB3 غلوبولين العدسة (crybb3) (F: 5 '-CAGCCGACGTAGTGACATTC-3، R: 5'-TCATCTACGATCTCCATCTTGC-3)، غلوبولين العدسة γ B / A / C (crygb / أ / ج) (F: 5'-AGCGAGATGGGAAAGATCAC-3، R: 5'-AGTACTGGTGGCCCTGGTAG- 3 ') وغلوبولين العدسة γ C / A (crygc / أ) (F: 5'-TGCGGCTGTATGAGAAAGAA-3، R: 5'-CCTCGGTAGTTAGGCATCTCA-3).
كل هذه الاشعال مصمم خصيصا ذكرت الكفاءة التضخيم> 90٪. وقد تم تحليل البيانات QPCR باستخدام طريقة ddCt مع الجينات التدبير المنزلي فسفوغليسرات كيناز 1 (PGK1) كما بالتطبيع.
بالإضافة إلى ذلك، QPCR عن الجينات غلوبولين العدسة cryaa، cryba1 وcrybb1 أجريت مع 34 عينات الحمض النووي الريبي المجمعة من الأجنة التعرف على المقيمين في قرون الرحم إلى اليسار أو اليمين. وعلاوة على ذلك، تم فحص التعبير عن cryaa، cryba1 وcrybb1 أيضا QPCR في كل 36 العقول الجنينية الفردية النابعة من السدود المعالجة الأنفلونزا.
ارتباط وزن المشيمة مع القياسات التعبير الجيني

في وقت لتشريح، وقد تم قياس وزن المشيمة الفردية لكل الجنين. وتم تقييم وزن المشيمة في العلاج مع غرووبويس، الذيل اثنين ر -test. بالإضافة إلى ذلك، فقد ارتبط QPCR ذكرت التعبير عن غلوبولين العدسة مع متوسط ​​وزن المشيمة عبر العلاجات ومجموعات المراقبة باستخدام ارتباط بيرسون.

أعلى الصفحة (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n4/full/tp201224a.html&usg=ALkJrhiWxPPBesftj_5X27qQVJpqCTDn3A#top) النتائج

التغييرات في Transcriptome على flu-، وبولي (I: C) - وريلاينس اندستريز 6 المعاملة العقول الجنينية

وعولج خمسة سدود الحوامل مع ذلك، تقطير الأنف واحد من فيروس انفلونزا في E9.5. تم تشريح الأجنة في E12.5، وقت الذروة الأمهات IL-6 التعبير، وجمعت العقول. علاج واحد بولي (I: C)، كانت تدار ريلاينس اندستريز-6 أو المالحة إلى أربعة سدود الحامل لكل مجموعة في E12.5. جمعت العقول الجنينية من هذه العلاجات 3   ساعة بعد الحقن. تم عزل الحمض النووي الريبي من الدماغ بأكمله من الأجنة الفردية. حصلنا على 31-36 الأجنة في العلاج، والتي بلغت 138 عينات المخ الجنينية. لتحليل ميكروأري، وكان يتم تجميع العقول الجنينية من كل القمامة في عينة واحدة. باستخدام الفرق التعبير 30٪ من الضوابط حقن المياه المالحة والدلالة الإحصائية للP <0.05، حددنا 256 الجينات وأعرب تفاضلي في نموذج الانفلونزا، 294 في بولي (I: C) نموذج و 195 في نموذج IL-6. دراسة كل من الجينات وأعرب تفاضلي في اتجاهين (العينات والجينات) المجموعات الهرمية غير خاضعة للرقابة من شدة التعبير الجيني، والمجموعات التجريبية الأربعة منفصلة في مجموعات متميزة ( الشكل 1A) (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n4/full/tp201224a.html&usg=ALkJrhiWxPPBesftj_5X27qQVJpqCTDn3A#fig1) التي تتوافق مع العلاجات MIA مختلفة، مع مجموعات رئيسية تفصل علاج المالحة من كل العلاجات MIA الثلاثة. ومن المثير للاهتمام، والغالبية العظمى من الجينات المعدلة وبولي (I: C) وupregulated وIL-6 العلاجات، على الرغم من أن هناك العديد من الجينات downregulated في علاج الانفلونزا، والتي قد تعكس التغيرات التعبير الثانوية التي وقعت خلال الفترة التي استمرت 3 أيام بعد التعرض فيروس الأنفلونزا.
الشكل 1. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n4/fig_tab/tp201224f1.html&usg=ALkJrhg71HbYvshyF4O1n7pRxA1iwJmexQ#figure-title)

http://www.nature.com/tp/journal/v2/n4/thumbs/tp201224f1th.jpg (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n4/fig_tab/tp201224f1.html&usg=ALkJrhg71HbYvshyF4O1n7pRxA1iwJmexQ#figure-title) وغيرت Transcriptome على الدماغ الجنينية في ثلاث تنشيط جهاز المناعة (MIA) نماذج الأمهات. (أ) تعرض جميع النصوص وأعرب تفاضلي في العلاجات MIA إلى اتجاهين (الأفقية: الجينات؛ الرأسية: عينات) التجميع غير خاضعة للرقابة باستخدام GenePattern. الخلافات التعبير الجيني هي مرمزة (التعبير الحمراء زيادة؛ الزرقاء انخفضت التعبير)، وكثافة اللون يتوافق مع حجم التغير التعبير الجيني. لاحظ أن المجموعات التجريبية منفصلة في مجموعات متميزة التي تتوافق مع العلاجات MIA مختلفة، مع مجموعات رئيسية تفصل علاج المالحة من كل العلاجات MIA الثلاثة. (ب - ز) تم إنشاؤها ثلاثة بيانات مجموعة الجينات تحدد يحركها، كل منها يحتوي على الجينات التي أعرب تفاضلي في واحد من النماذج MIA الثلاثة (256 الجينات في نموذج الانفلونزا، 294 في بولي (I: نموذج C) و 195 في المؤتلف IL-6 (ريلاينس اندستريز-6) نموذج). نحن بعد ذلك درست التعبير عن كل من هذه المجموعات الجين في الأخريين الأفواج MIA. وهكذا، تم اختبار نمط من الجينات وأعرب تفاضلي في علاج الانفلونزا في بولي (I: C) وريلاينس اندستريز 6 أفواج (ب و ج، على التوالي)، تم اختبار نمط الجينات وأعرب تفاضلي في علاج ريلاينس اندستريز-6 في الانفلونزا وبولي (I: C) الأفواج (d و e، على التوالي)، ونمط من الجينات وأعرب تفاضلي في بولي (I: C) تم تقييم العلاج في الانفلونزا وريلاينس اندستريز 6 أفواج (و) و (ز، على التوالي) . لاحظ أن أنماط التعبير الجيني كشفت في أي من العلاجات MIA ثلاثة تظهر، ارتباط كبير للغاية قوي جدا لالأخريين العلاجات MIA.
الرقم الكامل وأسطورة (273 K) (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n4/fig_tab/tp201224f1.html&usg=ALkJrhg71HbYvshyF4O1n7pRxA1iwJmexQ#figure-title)

المقبل، ونحن اختبار إذا أظهرت التغييرات Transcriptome على نمط التعبير الشائع في جميع أنحاء العلاجات الثلاثة MIA مختلفة. ولقد خلقنا ثلاث مجموعات من الجينات وأعرب معظم تفاضلي: 256 الجينات في نموذج الانفلونزا، 294 في بولي (I: C) نموذج و 195 في نموذج IL-6. تم تقييم التوقيع مرنا من 256 محاضر وأعرب تفاضلي في نموذج الانفلونزا في بولي (I: C) وريلاينس اندستريز 6 transcriptomes. وجدنا أن، كمجموعة، كما تغيرت النصوص نموذج الانفلونزا بشكل ملحوظ في بولي (I: C) وIL-6 نماذج لMIA (ص = 0.88، P = 1.8E-84 و r = 0.85، P = 5.95 E-72، على التوالي) ( الأرقام 1B و ج). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n4/full/tp201224a.html&usg=ALkJrhiWxPPBesftj_5X27qQVJpqCTDn3A#fig1) وبالمثل، فإن 195 الجينات وأعرب تفاضلي في المجموعة IL-6-MIA تظهر فرقا كبيرا في التعبير الانفلونزا نموذج وبولي (I: C) العقول، نموذج (ص = 0.85، P = 1.42E-55 و r = 0.85 ، P = 1.06E-54، على التوالي) ( أرقام 1D وه)، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n4/full/tp201224a.html&usg=ALkJrhiWxPPBesftj_5X27qQVJpqCTDn3A#fig1) والتغييرات النص 294 في المجموعة IL-6 موجودة أيضا بشكل كبير في الانفلونزا وبولي (I: C) العلاج (ص = 0.59، P = 8.78E-29 و r = 0.59، P = 3.9E-29، على التوالي) ( أرقام 1F وز). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n4/full/tp201224a.html&usg=ALkJrhiWxPPBesftj_5X27qQVJpqCTDn3A#fig1) هذا هو مؤشر قوي على أن تؤثر على جميع العلاجات ثلاث عمليات الجزيئية مماثلة، على الرغم من آثارها قد تكون مختلفة بعض الشيء بسبب فارق التوقيت في التعرض للأنفلونزا والاختلاف الإشارات المصب المحتملة. وترد قائمة شاملة للجينات وأعرب تفاضلي ومستويات التعبير في خلفية المادة 2.
من النصوص مع 'معظم تغيرت "التعبير (> 30٪ تغير التعبير وP <0.05 في جميع العلاجات الثلاثة) تم تغيير 41 جينات في كل من IL-6 والانفلونزا علاج، 31 في بولي (I: C) والانفلونزا، 17 في بولي (I: C) وIL-6 و 12 جينات تم تغيير مماثل في جميع النماذج MIA الثلاثة. A المجموعات الهرمية من شدة التعبير عن هذه الجينات 12 بشكل واضح يفصل بين الضوابط المعالجة المالحة من الانفلونزا، وبولي (I: C) وIL-6 العلاجات ( الشكل 2). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n4/full/tp201224a.html&usg=ALkJrhiWxPPBesftj_5X27qQVJpqCTDn3A#fig2)
الرقم 2. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n4/fig_tab/tp201224f2.html&usg=ALkJrhgKdbH9j1W85MEyKYjOe6K7lkb8-Q#figure-title)

http://www.nature.com/tp/journal/v2/n4/thumbs/tp201224f2th.jpg (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n4/fig_tab/tp201224f2.html&usg=ALkJrhgKdbH9j1W85MEyKYjOe6K7lkb8-Q#figure-title) وتشمل تغير الأهم النصوص في كل تنشيط جهاز المناعة (MIA) العلاجات الأمهات ثلاث عدة أعضاء من الأسرة غلوبولين العدسة الجينات. تم إجراء التجميع كما هو موضح في الشكل 1A. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n4/full/tp201224a.html&usg=ALkJrhiWxPPBesftj_5X27qQVJpqCTDn3A#fig1) لاحظ أن من بين التغييرات التعبير الجيني 12 وحظ في جميع الظروف MIA الثلاثة، 5 هي الأنواع مرنا عائلة غلوبولين العدسة الجينات.
الرقم الكامل وأسطورة (73 K) (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n4/fig_tab/tp201224f2.html&usg=ALkJrhgKdbH9j1W85MEyKYjOe6K7lkb8-Q#figure-title)

التغييرات التعبير الجيني المشترك بين العلاجات تشير إلى إشراك الأسرة الجينات غلوبولين العدسة

والمثير للدهشة، 5 من 12 الجينات التي upregulated في كل المعاملات MIA ثلاثة تنتمي إلى عائلة الجينات غلوبولين العدسة: cryaa، crybb3، crybb1، cryba1 وcrygb / crygc. للتحقق من صحة هذه النتيجة مع وسيلة مستقلة، ولدت لنا كدنا] من RNA المجمعة من الأجنة في كل السدود. للاستفسار عن تأثير محتمل للموقع في الرحم، وRNA المجمعة بشكل منفصل من أجنة المقيمين في اليسار وأبواق الرحم الصحيحة، لذلك كانت هناك عينتين لكل السد. لأكثر عرض تفصيلي على الأسرة غلوبولين العدسة من الجينات، ونحن أيضا اختبار التعبير عن cryab، cryba2، cryba4 وcrygc / أ. ترتبط البيانات QPCR للغاية مع البيانات ميكروأري (انفلونزا: ص = 0.82، P = 0.007؛ بولي (I: C): ص = 0.84، P <0.005؛ ريلاينس اندستريز-6: ص = 0.89، P = 0.001) ( الشكل 3). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n4/full/tp201224a.html&usg=ALkJrhiWxPPBesftj_5X27qQVJpqCTDn3A#fig3) لا يوجد أثر واضح في موقف واضح.
الرقم 3. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n4/fig_tab/tp201224f3.html&usg=ALkJrhhtQAXEZ-8bZnyf3FCeU8DuMMJjXw#figure-title)

http://www.nature.com/tp/journal/v2/n4/thumbs/tp201224f3th.jpg (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n4/fig_tab/tp201224f3.html&usg=ALkJrhhtQAXEZ-8bZnyf3FCeU8DuMMJjXw#figure-title) الكمي PCR (QPCR) يؤكد غلوبولين العدسة التغييرات التعبير الجيني عبر تفعيل المناعي للأم (MIA) نماذج. تم اختبار التعبير عن تسعة جينات (غلوبولين العدسة α A (cryaa)، غلوبولين العدسة γ B / C / A (crygb / ج / أ)، غلوبولين العدسة γ C / A (crygc / أ)، غلوبولين العدسة βB1 (crybb1)، غلوبولين العدسة βA2 ( cryba2)، βB3 غلوبولين العدسة (crybb3)، غلوبولين العدسة βA1 (cryba1)، غلوبولين العدسة βA4 (cryba4)، غلوبولين العدسة α B (cryab)) على برك من RNA المستمدة من العلاجات MIA الثلاثة. محور X يدل متوسط ​​سجل   2 نسب ذكرت من قبل المجهرية، في حين يتم رسم القيم ddCt QPCR على المحور Y. لاحظ أن QPCR والتغيرات التعبير عن أفادت ميكروأري ترتبط إلى حد كبير عبر نماذج MIA الثلاثة.
الرقم الكامل وأسطورة (71 K) (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n4/fig_tab/tp201224f3.html&usg=ALkJrhhtQAXEZ-8bZnyf3FCeU8DuMMJjXw#figure-title)

كتعبير عن هذه الجينات غلوبولين العدسة ودرجة عالية من التنسيق، اخترنا فقط cryaa، cryba1 وcrybb1 لمزيد من التحليل QPCR باستخدام الحمض النووي الريبي من الفردية أدمغة الأجنة المعرضة للانفلونزا. تأكيد upregulation من النصوص غلوبولين العدسة التي لاحظها ميكروأري من خلال تحليل QPCR من الفردية عينات الحمض النووي الريبي الجنينية 36. نتائج العلاج الانفلونزا في زيادة كبيرة cryaa، cryba1 ومستويات النص crybb1 (cryaa: ddCt = 1.97، P = 0.001؛ cryba1: ddCt = 1.39، P = 0.01؛ crybb1: ddCt = 2.00، P = 0.0002) ( الشكل 4). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n4/full/tp201224a.html&usg=ALkJrhiWxPPBesftj_5X27qQVJpqCTDn3A#fig4) ومع ذلك، وهذه البيانات تكشف أيضا عن التباين الملحوظ الفردية في الناجمة عن انفلونزا غلوبولين العدسة upregulation، والتي لا تتطابق مع الموقف الرحم من الأجنة (انفلونزا: SD = 2.8؛ المالحة: SD = 1.6). وهذا يدل على أن التعرض انفلونزا لا يؤثر على قدم المساواة كل العقول الجنينية يتعرض في كل السدود، والتي قد تساهم في تقلب السلوكي في نهاية المطاف.
الرقم 4. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n4/fig_tab/tp201224f4.html&usg=ALkJrhhzGh3uX9Zkm4RIAVjqSbz65mwj_A#figure-title)

http://www.nature.com/tp/journal/v2/n4/thumbs/tp201224f4th.jpg (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n4/fig_tab/tp201224f4.html&usg=ALkJrhhzGh3uX9Zkm4RIAVjqSbz65mwj_A#figure-title) غلوبولين العدسة التعبير هو متغير في العقول الفردية من الأجنة المعرضة للانفلونزا. التعبير عن غلوبولين العدسة α A (cryaa)، وجرى تقييم غلوبولين العدسة βA1 (cryba1) وcrybb1 بواسطة PCR الكمي (QPCR) عبر العقول الفردية من 36 الانفلونزا و36 الأجنة المالحة. يمثل كل رمز وفسفوغليسرات كيناز مستوى 1 (PGK1) -normalized التعبير الجيني في الدماغ الجنيني واحد. خط رمادي متقطع يدل على موثوقة عتبة الكشف نص كتبها QPCR. لاحظ upregulation من الجينات غلوبولين العدسة ثلاثة في المجموعة انفلونزا مقارنة مع الضوابط، وتباين كبير من مستويات التعبير غلوبولين العدسة بين أدمغة الأجنة المعرضة للانفلونزا.
الرقم الكامل وأسطورة (62 K) (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n4/fig_tab/tp201224f4.html&usg=ALkJrhhzGh3uX9Zkm4RIAVjqSbz65mwj_A#figure-title)

upregulation الأسرة غلوبولين العدسة هو عابر

كما يتم upregulated الجينات الأسرة غلوبولين العدسة بشكل ملحوظ في كل من 3   ح التالية IL-6 و بولي (I: C) والعلاج في 3 أيام بعد العلاج الانفلونزا، وسألنا إذا استمرت هذه التغييرات التعبير في مختلف مراحل العمر من النسل. درسنا التعبير عن cryaa، cryba1 وcrybb1 في القشرة الأمامية والحصين من الجراء منذ 15 أسابيع (ن = 12) من بولي (I: C) - والسدود المعالجة المالحة. لا نجد فرقا كبيرا بين هذه الجماعات في التعبير عن هذه الجينات. وعلاوة على ذلك، تم العثور على أي اختلاف في القشرة الأمامية بين القديم لمدة 6 أشهر (ن = 6) ذرية من saline-، ريلاينس اندستريز-6- وبولي (I: C) السدود المعالجة بالإثير. وبالمثل، في لفيف مختلفة من الفئران، ويعتبر أي اختلاف في التعبير غلوبولين العدسة في القشرة الأمامية وحصين بولي (I: C) - والسدود المعالجة المالحة (ن = 15) في 12 شهرا من العمر. وبالتالي، فإننا نستنتج أن upregulation من الجينات غلوبولين العدسة لوحظ عبر نماذج MIA الثلاثة هو عابر.
غلوبولين العدسة مستوى التعبير يرتبط وزن المشيمة

MIA له تأثير قوي على التنمية، وبوساطة جزء على الأقل من هذا التأثير من خلال تأثير IL-6 الأمهات على المشيمة. 19، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n4/full/tp201224a.html&usg=ALkJrhiWxPPBesftj_5X27qQVJpqCTDn3A#bib19) 20 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n4/full/tp201224a.html&usg=ALkJrhiWxPPBesftj_5X27qQVJpqCTDn3A#bib20) لاختبار ما إذا كانت هناك علاقة بين آثار MIA على المشيمة وعلى دماغ الجنين، قمنا بقياس وزن المشيمة الأجنة الفردية من الظروف MIA الثلاثة ( الشكل 5). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n4/full/tp201224a.html&usg=ALkJrhiWxPPBesftj_5X27qQVJpqCTDn3A#fig5) وانخفض متوسط ​​وزن المشيمة بشكل ملحوظ في كل المعاملات MIA ثلاثة بالمقارنة مع العلاج المالحة (انفلونزا: P = 0.00016، بولي (I: C): P = 0.03439، IL-6: P = 0.0041). وعلاوة على ذلك، ترتبط إلى حد كبير مستويات التعبير دماغ cryaa، cryba1 وcrybb1 يحددها QPCR مع انخفاض في متوسط ​​وزن المشيمة التي تم الحصول عليها لجميع الظروف (cryaa: ص = 0.85، P = 0.072؛ cryba1: ص = 0.72، P = 0.138؛ crybb1: ص = 0.92، P = 0.041، على التوالي). وهكذا، فإن استجابة من الجينات غلوبولين العدسة يتوافق بشكل وثيق مع درجة MIA.
الرقم 5. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n4/fig_tab/tp201224f5.html&usg=ALkJrhivPhI0Rnz9pjQvfcfxWzMPWRxJMg#figure-title)

http://www.nature.com/tp/journal/v2/n4/thumbs/tp201224f5th.jpg (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n4/fig_tab/tp201224f5.html&usg=ALkJrhivPhI0Rnz9pjQvfcfxWzMPWRxJMg#figure-title) ويرتبط غلوبولين العدسة التعبير مع وزن المشيمة. ترتبط الكمية PCR (QPCR) مستويات التعبير عن cryaa (الحمراء)، cryba1 (الخضراء) وcrybb1 (الأزرق) مع الأوزان المشيمة متوسط ​​عبر تفعيل المناعي للأم (MIA) مجموعات والضوابط. محور X يدل على حجم التغير التعبير تقاس ddCT (1Ct التغيير = 2 أضعاف) والمحور Y يصور متوسط ​​وزن المشيمة. الساحات دلالة معالجة المياه المالحة والماس دلالة بولي (I: C) معاملة، مثلثات دلالة IL-6 العلاج والدوائر تدل على علاج الانفلونزا. لاحظ أن متوسط ​​وزن المشيمة تختلف اختلافا كبيرا بين الضوابط وجميع العلاجات MIA الثلاثة، وأن حجم كل التغييرات التعبير غلوبولين العدسة يرتبط ارتباطا وثيقا وزن المشيمة.
الرقم الكامل وأسطورة (59 K) (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n4/fig_tab/tp201224f5.html&usg=ALkJrhivPhI0Rnz9pjQvfcfxWzMPWRxJMg#figure-title)


أعلى الصفحة (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n4/full/tp201224a.html&usg=ALkJrhiWxPPBesftj_5X27qQVJpqCTDn3A#top) نقاش

هذه الدراسة من التأثيرات الحادة الناجمة عن MIA على Transcriptome على الدماغ الجنيني تكشف ما يلي: (1) كل ثلاثة علاجات MIA (الانفلونزا، بولي (I: C) وIL-6) استحضار قوية التعبير الجيني تغييرات في الدماغ الجنيني. (2) العلاجات MIA ثلاثة تسفر متنوعة فضلا عن تداخل التوقيعات Transcriptome على؛ (3) كل العلاجات MIA upregulate بقوة الأسرة غلوبولين العدسة الجينات، ممثلة α، β γ وأعضاء في الدماغ الجنيني؛ (4) upregulation من الجينات غلوبولين العدسة هو رد فعل حاد لا تستمر حتى سن البلوغ. و (5) ويرتبط مستوى غلوبولين العدسة التعبير الجيني مع درجة MIA مقاسا وزن المشيمة. بالإضافة إلى ذلك، لدينا أيضا بيانات تكشف عن التباين الملحوظ في الحث غلوبولين العدسة بين العقول الفردية في MIA نموذج الانفلونزا، مشيرا إلى أن هذا النوع من MIA لا يؤثر كل من الأجنة على قدم المساواة في كل السدود.
على الرغم من أننا نجد أن النماذج MIA الثلاث تتسبب في عدد من الجينات المشتركة، وهناك أيضا اختلافات كبيرة بين المجموعات. ويمكن أن يعزى ذلك جزئيا إلى الاختلافات في العمل الجزيئي للعوامل الاضطراب الثلاثة، وأيضا إلى الاختلافات في نقطة زمنية من الانفلونزا، وبولي (I: C) وIL-6 التعرض. كفاءة التعرض الانفلونزا ودوام المرض هو تحدي السيطرة عليها، واستجابة خلوى-تسبب الأنفلونزا هي تدريجية ويستغرق ايام لتطوير. النقطة الوقت الذي تم اختياره لIL-6 و بولي (I: C) حقن (E12.5) يحاكي ما يقرب من ذروة IL-6 تحريض التالية عدوى انفلونزا (E9.5). 10، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n4/full/tp201224a.html&usg=ALkJrhiWxPPBesftj_5X27qQVJpqCTDn3A#bib10) 17 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n4/full/tp201224a.html&usg=ALkJrhiWxPPBesftj_5X27qQVJpqCTDn3A#bib17) ومع ذلك، خلوى الاستقراء هو أطول أمدا العدوى التالية مما هو عليه لغيرها من اثنين من العلاجات. وبالمثل، فإن الآثار الجزيئية للبولي (I: C) مقابل IL-6 في 3   ساعة بعد التعرض قد لا يكون معادلا تماما، مما أدى في كل من التغييرات التعبير الجيني المشتركة والمتباينة في نقطة زمنية واحدة. وبالتالي، فإننا نعتقد أن البيانات الشاملة ويرى أن الخلافات Transcriptome على نلاحظ هي جزء من العملية نفسها، وتوفير "لقطات" الجزيئية للالكنسي، والتغيرات التعبير عابرة أن تتغير بسرعة. ومع ذلك، فإن أنماط التعبير الجيني المشترك عبر النماذج MIA ثلاثة من المرجح أن يؤدي إلى العجز السلوكية التي هي مشتركة في نسل كل العلاجات الثلاثة مثل تثبيط prepulse والتفاعل الاجتماعي واستكشاف حقل مفتوح. 10، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n4/full/tp201224a.html&usg=ALkJrhiWxPPBesftj_5X27qQVJpqCTDn3A#bib10) 17 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n4/full/tp201224a.html&usg=ALkJrhiWxPPBesftj_5X27qQVJpqCTDn3A#bib17) وتوفر هذه الإمكانية دافعا قويا لمواصلة متابعة الآثار المحتملة لهذه التقلبات جينات معينة على نمو الدماغ، مع التركيز بشكل أساسي على دور الأسرة غلوبولين العدسة الجينات.
أن ارتفاع التعبير غلوبولين العدسة الدماغ هو مشترك بين ثلاثة نماذج MIA الماوس ينسجم جيدا مع دراسات تنسب crystallins في التوحد البشري ومرض انفصام الشخصية. تم الكشف عن α تغير مستويات البروتين B-غلوبولين العدسة في القشرة الأمامية من الدماغ التوحد. 22 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n4/full/tp201224a.html&usg=ALkJrhiWxPPBesftj_5X27qQVJpqCTDn3A#bib22) وبالإضافة إلى ذلك، يتم الإبلاغ عن الأجسام المضادة لمكافحة α B غلوبولين العدسة لتكون مرتفعة في مصل من الموضوعات التوحد مقارنة مع الضوابط. 23 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n4/full/tp201224a.html&usg=ALkJrhiWxPPBesftj_5X27qQVJpqCTDn3A#bib23) وعلاوة على ذلك، تم الكشف عن التعبير زيادة α B-غلوبولين العدسة في ريت العقول متلازمة، 24 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n4/full/tp201224a.html&usg=ALkJrhiWxPPBesftj_5X27qQVJpqCTDn3A#bib24) تم العثور على وα B-غلوبولين العدسة في الادراج في أدمغة المرضى الذين يعانون من متلازمة المرتبطة X الهزة / ترنح الهشة. 25 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n4/full/tp201224a.html&usg=ALkJrhiWxPPBesftj_5X27qQVJpqCTDn3A#bib25) في الفصام، ورد التعبير غيرت كل -crystallin α و ميكرون-غلوبولين العدسة في القشرة الحزامية الأمامية 26 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n4/full/tp201224a.html&usg=ALkJrhiWxPPBesftj_5X27qQVJpqCTDn3A#bib26) وقشرة الفص الجبهي. 27، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n4/full/tp201224a.html&usg=ALkJrhiWxPPBesftj_5X27qQVJpqCTDn3A#bib27) 28 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n4/full/tp201224a.html&usg=ALkJrhiWxPPBesftj_5X27qQVJpqCTDn3A#bib28) وتورط وعلاوة على ذلك، dysregulated مستويات غلوبولين العدسة الدماغ في مظهر من مظاهر مجموعة متنوعة من الاضطرابات العصبية، بما في ذلك مرض باركنسون ومرض الزهايمر والتصلب المتعدد ومرض كروتزفيلد جاكوب والمرض الكسندر. 29، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n4/full/tp201224a.html&usg=ALkJrhiWxPPBesftj_5X27qQVJpqCTDn3A#bib29) 30، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n4/full/tp201224a.html&usg=ALkJrhiWxPPBesftj_5X27qQVJpqCTDn3A#bib30) 31، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n4/full/tp201224a.html&usg=ALkJrhiWxPPBesftj_5X27qQVJpqCTDn3A#bib31) 32، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n4/full/tp201224a.html&usg=ALkJrhiWxPPBesftj_5X27qQVJpqCTDn3A#bib32) 33، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n4/full/tp201224a.html&usg=ALkJrhiWxPPBesftj_5X27qQVJpqCTDn3A#bib33) 34، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n4/full/tp201224a.html&usg=ALkJrhiWxPPBesftj_5X27qQVJpqCTDn3A#bib34) 35 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n4/full/tp201224a.html&usg=ALkJrhiWxPPBesftj_5X27qQVJpqCTDn3A#bib35)
على الرغم من أن الدور الدقيق للcrystallins في هذه الاضطرابات غير واضح، والدراسات في النماذج الحيوانية تشير إلى أن مستويات غلوبولين العدسة upregulated تخدم وظيفة اعصاب. ضرب α B-غلوبولين العدسة في مرض الزهايمر أو التجريبية الفئران التهاب الدماغ المناعة الذاتية يسبب الأعراض سوءا. 36، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n4/full/tp201224a.html&usg=ALkJrhiWxPPBesftj_5X27qQVJpqCTDn3A#bib36) 37 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n4/full/tp201224a.html&usg=ALkJrhiWxPPBesftj_5X27qQVJpqCTDn3A#bib37) هذه الآثار في الفئران التجريبية التهاب الدماغ المناعة الذاتية هي بدورها التخفيف من حدتها تسليم النظامية المؤتلف α B-غلوبولين العدسة، 37 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n4/full/tp201224a.html&usg=ALkJrhiWxPPBesftj_5X27qQVJpqCTDn3A#bib37) كما هي آثار السكتة الدماغية التجريبية في الفئران. 38 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n4/full/tp201224a.html&usg=ALkJrhiWxPPBesftj_5X27qQVJpqCTDn3A#bib38) وبالمثل، overexpression المعدلة وراثيا من α B-غلوبولين العدسة إلى التقليل من أعراض في نموذج الفأر من المرض ألكسندر، وهو اضطراب الاعصاب التنموي قاتلة منشؤها الخلايا النجمية. 39 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n4/full/tp201224a.html&usg=ALkJrhiWxPPBesftj_5X27qQVJpqCTDn3A#bib39) وبالإضافة إلى ذلك، α A-غلوبولين العدسة المعارض آثار وقائية مضادة للالتهاب أفكارك في يسببها تجريبيا من العنبية، 40 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n4/full/tp201224a.html&usg=ALkJrhiWxPPBesftj_5X27qQVJpqCTDn3A#bib40) والمعالجة مع كتل -crystallin α التي يسببها بشكل منتظم التهاب في الدماغ. 41 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n4/full/tp201224a.html&usg=ALkJrhiWxPPBesftj_5X27qQVJpqCTDn3A#bib41)
وقد أظهرت الدراسات الحديثة أنه، بالإضافة إلى الأدوار الكنسي على النحو المحرمين الجزيئي، crystallins تخدم مجموعة متنوعة واسعة من الوظائف الأخرى التي قد تكمن وراء أدوارهم وقائية في الجسم الحي. على سبيل المثال، ألفا A بوساطة غلوبولين العدسة-تثبيط كاسباس 3 تنقذ الخلايا العصبية الدوبامين-Pax6 نقص من موت الخلايا المبرمج. 42 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n4/full/tp201224a.html&usg=ALkJrhiWxPPBesftj_5X27qQVJpqCTDn3A#bib42) وبالمثل، α B-غلوبولين العدسة يحمي من موت الخلايا فاس / APO-1 التي يسببها في المختبر. Crystallins يمكن أيضا منح العصبية عن طريق تحوير مستويات الكالسيوم حشوية. في شبكية العين βB2-غلوبولين العدسة، على سبيل المثال، colocalizes مع synaptotagmin 1، وجهاز استشعار الكالسيوم الأساسي، فضلا عن كالمودولين، وهو بروتين ملزمة الكالسيوم كبير، 43 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n4/full/tp201224a.html&usg=ALkJrhiWxPPBesftj_5X27qQVJpqCTDn3A#bib43) والعديد من crystallins المرفأ الزخارف الرئيسية اليونانية أن عزل أيونات الكالسيوم. 44، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n4/full/tp201224a.html&usg=ALkJrhiWxPPBesftj_5X27qQVJpqCTDn3A#bib44) 45، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n4/full/tp201224a.html&usg=ALkJrhiWxPPBesftj_5X27qQVJpqCTDn3A#bib45) 46 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n4/full/tp201224a.html&usg=ALkJrhiWxPPBesftj_5X27qQVJpqCTDn3A#bib46) ويعتقد أن وβB2-crystallins للتشاور قدرتها على تعزيز ثمرة neurite خلال إصلاح الشبكية - هذه الخصائص في α. 43، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n4/full/tp201224a.html&usg=ALkJrhiWxPPBesftj_5X27qQVJpqCTDn3A#bib43) 47 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n4/full/tp201224a.html&usg=ALkJrhiWxPPBesftj_5X27qQVJpqCTDn3A#bib47) طريقا آخر من النشاط غلوبولين العدسة هو من خلال تنظيم الاكسدة والاستجابات المناعية المرحلة الحادة. على سبيل المثال، α B-غلوبولين العدسة ينظم النشاط النووي عامل كيلوبايت بناء على حالة الفسفرة لها، 48 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n4/full/tp201224a.html&usg=ALkJrhiWxPPBesftj_5X27qQVJpqCTDn3A#bib48) والمعالجة مع α B-غلوبولين العدسة يمنع التأثيرات السمية العصبية النووي عامل كيلوبايت يسببها. 49 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n4/full/tp201224a.html&usg=ALkJrhiWxPPBesftj_5X27qQVJpqCTDn3A#bib49) وعلاوة على ذلك، α الإدارة B-غلوبولين العدسة في المختبر والمجراة downregulates نخر الورم α factor- والنيتريك سينسيز أكسيد في تنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة. 50 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n4/full/tp201224a.html&usg=ALkJrhiWxPPBesftj_5X27qQVJpqCTDn3A#bib50)
ونظرا لهذا الأدب، وتحريض crystallins ردا على MIA يمكن أن ينظر إليه على أنه محاولة من الدماغ النامية لمواجهة التحدي الجهاز المناعي. الأهم من ذلك، upregulation غلوبولين العدسة نلاحظه في الأجنة ردا على MIA لا يمكن الكشف في الحصين والقشرة المخية الجبهية من الفئران المراهقين MIA المعاملة، مشيرا إلى أن غلوبولين العدسة الاستقراء هو عابر ومميزة من المرحلة الحادة من التعرض MIA. وعلاوة على ذلك، ومقارنة البيانات لدينا إلى الدراسات السابقة من Transcriptome على MIA ذرية يشير إلى أن التغييرات Transcriptome على دماغ الجنين والمراهق / الكبار لا نشارك قواسم مشتركة كبيرة. 17، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n4/full/tp201224a.html&usg=ALkJrhiWxPPBesftj_5X27qQVJpqCTDn3A#bib17) 51، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n4/full/tp201224a.html&usg=ALkJrhiWxPPBesftj_5X27qQVJpqCTDn3A#bib51) 52 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n4/full/tp201224a.html&usg=ALkJrhiWxPPBesftj_5X27qQVJpqCTDn3A#bib52)
بالإضافة إلى غلوبولين العدسة upregulation، يتم تغيير جينات عديدة أخرى في جميع النماذج الثلاثة من MIA اختبارها هنا. بالنسبة للبعض منهم (MIP، سي، tnnc2)، هناك معرفة كافية عن وظيفة البروتينات التي ترميز، مما يجعل من الصعب تصور أدوارها معينة في الدماغ، في حين من المرجح أن يلعب دورا هاما في الدماغ النصوص الأخرى التنمية. Aldh1a1 لاعب مهم في الضرر التأكسدي لأسباب بيئية، 53 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n4/full/tp201224a.html&usg=ALkJrhiWxPPBesftj_5X27qQVJpqCTDn3A#bib53) وهذا قد يفسر upregulation القوي في هذه النماذج MIA. كما انزيم، ALDH1A1 يمارس دورا وقائيا الخلوية التي يتفاعل الألدهيدات شديدة التفاعل، بما في ذلك الأسيتالديهيد الإيثانول الأيض والمنتجات الرئيسية من بيروكسيد الدهون. ومن المعروف ALDH1A1 لتحويل ريتينالديهيد إلى حمض الريتينويك، وتغيير مستويات حمض الريتينويك في الدماغ قد يؤدي التطور العصبي الأمامي الخلفي العادية. 54 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n4/full/tp201224a.html&usg=ALkJrhiWxPPBesftj_5X27qQVJpqCTDn3A#bib54) وبالمثل، يتم ترجمة ستيرول-C4-الميثيل مثل أوكسيديز البروتين (SC4MOL) إلى غشاء الشبكة الإندوبلازمية وغير يعتقد أن تشارك في التركيب الحيوي الكوليسترول في الدم، والتي عندما dysregulated ديه المظاهر السريرية في نمو الجهاز العصبي. 55 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n4/full/tp201224a.html&usg=ALkJrhiWxPPBesftj_5X27qQVJpqCTDn3A#bib55) وبالإضافة إلى ذلك، homolog اهن 7 (atoh7) تشارك في تطوير العصب البصري. 56 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n4/full/tp201224a.html&usg=ALkJrhiWxPPBesftj_5X27qQVJpqCTDn3A#bib56) لذلك، upregulation من هؤلاء الثلاثة الجينات، aldh1a1، sc4mol وatoh7، قد تمثل تحولا هاما في البيئة الجزيئية من الدماغ الجنينية التي يمكن أن تؤدي في التنمية العصبية الشاذة. وأخيرا، نجد أن مستويات التعبير عن العديد من الجينات مع أدوار معروفة في تنظيم دورة الخلية، وتطوير الخلايا العصبية والتمايز (على سبيل المثال، عامل النمو الذي يشبه الانسولين البروتين تعتمد على السيكلين كيناز 12، تعتمد على السيكلين كيناز 17، ملزمة 3، الخلية العصبية التصاق جزيء 1 و 2، وتحويل β2 عامل النمو، محول من ERBB2، 2، وهلم جرا) ترتبط إلى حد كبير مع التعبير عن crystallins (خلفية المادة 2).
نمط التعبير الجيني المشترك في مختلف العلاجات MIA، بالتزامن مع النتائج السابقة، ويرى أن IL-6 وسيطا هاما من MIA، وأن crystallins وسطاء الجزيئية الهامة من هذه العملية. وهذا يثير العديد من الأسئلة الهامة. أولا، هو IL-6 / سلسلة غلوبولين العدسة هدف واعد للتدخل الجزيئي في سياق الفصام والتوحد علاج أو الوقاية؟ الثانية، هي العلاجات المضادة للالتهابات المستخدمة حاليا (والتي تبشر كعلاج مساعد في مرض انفصام الشخصية) تحوير IL-6 / غلوبولين العدسة الطريق، وتعمل من خلال هذه الآلية؟ ثالثا، كيف يتم غلوبولين العدسة overexpression في الدماغ الجنيني تعطيل التطور الطبيعي، وأنه لا يغير من الاتصال نموذجي بين مناطق الدماغ النامية؟ وأخيرا، ما هو الإطار وقت حرج بالنسبة لتحوير IL-6 / غلوبولين العدسة مسار خلالها يمكننا عكس التأثيرات السلوكية الضارة للMIA؟ تبقى الإجابة على هذه الأسئلة الحرجة مجهولة في معظمها حتى الآن، وسوف يتعين الإجابة عليها من قبل تجارب المتابعة الشاملة.
عموما، استنادا إلى النتائج التي توصلنا إليها والآثار الجزيئية المعروفة crystallins، نقترح أن تحريض الجينات غلوبولين العدسة ردا على MIA هو محاولة اعصاب من الدماغ النامية لمواجهة الإجهاد البيئي. ومع ذلك، من المرجح أن يكون لها عواقب ضارة هذا الرد. ونظرا لأدوار إضافية في تمايز الخلايا العصبية والنمو محور عصبي، 42، 43 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n4/full/tp201224a.html&usg=ALkJrhiWxPPBesftj_5X27qQVJpqCTDn3A#bib43) overexpression من crystallins (والجينات الأخرى مثل aldh1a1، sc4mol وatoh7) قد تقلب التوازن الحساس بين الخلايا العصبية والتمايز في الدماغ الجنيني. ويدعم بقوة هذا الرأي ملاحظة أن بولي (I: C) MIA يؤدي إلى انخفاض الحصين وتكوين الخلايا العصبية القشرية. 57، 58 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n4/full/tp201224a.html&usg=ALkJrhiWxPPBesftj_5X27qQVJpqCTDn3A#bib58) ونقترح أيضا أنه بمجرد أن يختفي تنشيط جهاز المناعة، يستأنف البرنامج التنموي الدماغ العادي، ولكن مع فارق زمني. ونتيجة لذلك، وتشكيل طبقة في القشرة 59 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n4/full/tp201224a.html&usg=ALkJrhiWxPPBesftj_5X27qQVJpqCTDn3A#bib59) يتم تبديل والاتصالات بين مناطق الدماغ المختلفة، مما يؤدي إلى تغييرات دائمة في الربط والكيمياء العصبية. 60 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n4/full/tp201224a.html&usg=ALkJrhiWxPPBesftj_5X27qQVJpqCTDn3A#bib60) وهذا يؤدي في نهاية المطاف في مختلف الانحرافات السلوكية التي تم العثور عليها في نسل كل النماذج MIA الثلاثة. وأخيرا، فإننا نقول أيضا أن هذا سلسلة من الأحداث قد موازية الآليات التي الشتائم البيئية تسهم في خطر الاضطرابات العصبية النمائية مثل الفصام والتوحد.

أعلى الصفحة (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n4/full/tp201224a.html&usg=ALkJrhiWxPPBesftj_5X27qQVJpqCTDn3A#top) تضارب المصالح

الكتاب تعلن أي تضارب في المصالح.

أعلى الصفحة (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/tp/journal/v2/n4/full/tp201224a.html&usg=ALkJrhiWxPPBesftj_5X27qQVJpqCTDn3A#top) المراجع



براون AS، Derkits EJ. عدوى قبل الولادة وانفصام الشخصية: مراجعة الدراسات الوبائية ومتعدية. آم J الطب النفسي عام 2010؛ 167: 261-280. | المادة (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://dx.doi.org/10.1176/appi.ajp.2009.09030361&usg=ALkJrhjWSmYRCAAr1MG7MSJPKGCj4VsUBw) | مجلات (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?holding=npg&amp;cmd=Retrieve&amp;db=PubMed&amp;list _uids=20123911&amp;dopt=Abstract) | ISI (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://links.isiglobalnet2.com/gateway/Gateway.cgi%3F%26amp%3BGWVersion%3D2%26amp%3BSrcAu th%3DNature%26amp%3BSrcApp%3DNature%26amp%3BDestLi nkType%3DFullRecord%26amp%3BKeyUT%3D00027505630000 8%26amp%3BDestApp%3DWOS_CPL&usg=ALkJrhjPjA322X96GWC0jfS05VGd9EG21Q) |
Atladottir HO، تورسن P، أوسترغارد L، Schendel DE، Lemcke S، M عبد الله وآخرون. إصابة الأم تستدعي دخول المستشفى خلال فترة الحمل واضطرابات طيف التوحد. J التوحد ديف Disord 2010؛ 40: 1423-1430. | المادة (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://dx.doi.org/10.1007/s10803-010-1006-y&usg=ALkJrhhO5m5WTNoqvDm-jst_Ha1vM-M5aQ) | مجلات (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?holding=npg&amp;cmd=Retrieve&amp;db=PubMed&amp;list _uids=20414802&amp;dopt=Abstract) |
عبد الله MW، لارسن N، بستان J، Norgaard بيدرسن B، تورسن P، مورتنسن EL آخرون. كيموكينات الذي يحيط بالجنين السوائل واضطرابات طيف التوحد: دراسة استكشافية الاستفادة من الدنماركي تاريخية الفوج الميلاد. الدماغ Behav إمان 2012؛ 26: 170-176. | المادة (http://dx.doi.org/10.1016/j.bbi.2011.09.003) | مجلات (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?holding=npg&amp;cmd=Retrieve&amp;db=PubMed&amp;list _uids=21933705&amp;dopt=Abstract) |
جوينز PE، Croen LA، براونشفايغ D، يوشيدا CK، Grether J، هانسن R وآخرون. زيادة midgestational IFN-غاما، IL-4 و IL-5 في المرأة تحمل طفلا يعانون من مرض التوحد: دراسة حالة للسيطرة. مول للتوحد 2011؛ ​​2: 13. | المادة (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://dx.doi.org/10.1186/2040-2392-2-13&usg=ALkJrhgOBogzpDQtl7rVbxnoon_9GacwPA) | مجلات (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?holding=npg&amp;cmd=Retrieve&amp;db=PubMed&amp;list _uids=21810230&amp;dopt=Abstract) |
روزنبرغ RE، قانون JK، Yenokyan G، McGready J، كوفمان WE، PA القانون. خصائص والتوافق من اضطرابات طيف التوحد بين 277 أزواج التوأم. القوس Pediatr Adolesc ميد 2009؛ 163: 907-914. | المادة (http://dx.doi.org/10.1001/archpediatrics.2009.98) | مجلات (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?holding=npg&amp;cmd=Retrieve&amp;db=PubMed&amp;list _uids=19805709&amp;dopt=Abstract) | ISI (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://links.isiglobalnet2.com/gateway/Gateway.cgi%3F%26amp%3BGWVersion%3D2%26amp%3BSrcAu th%3DNature%26amp%3BSrcApp%3DNature%26amp%3BDestLi nkType%3DFullRecord%26amp%3BKeyUT%3D00027049630000 5%26amp%3BDestApp%3DWOS_CPL&usg=ALkJrhjLGiPKA07c20ZtHw6e_1o8a9C_BA) |
Hallmayer J، كليفلاند S، توريس A، J فيليبس، كوهين B، Torigoe T وآخرون. التوريث الوراثي والعوامل البيئية المشتركة بين أزواج التوأم المصابين بالتوحد. قوس الجنرال الطب النفسي عام 2011؛ ​​68: 1095-1102. | المادة (http://dx.doi.org/10.1001/archgenpsychiatry.2011.76) | مجلات (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?holding=npg&amp;cmd=Retrieve&amp;db=PubMed&amp;list _uids=21727249&amp;dopt=Abstract) |
باترسون PH. مشاركة المناعة في الفصام والتوحد: المسببات وعلم الأمراض والحيوان نماذج Behav الدماغ الدقة 2009؛ 204: 313-321. | المادة (http://dx.doi.org/10.1016/j.bbr.2008.12.016) | مجلات (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?holding=npg&amp;cmd=Retrieve&amp;db=PubMed&amp;list _uids=19136031&amp;dopt=Abstract) | ISI (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://links.isiglobalnet2.com/gateway/Gateway.cgi%3F%26amp%3BGWVersion%3D2%26amp%3BSrcAu th%3DNature%26amp%3BSrcApp%3DNature%26amp%3BDestLi nkType%3DFullRecord%26amp%3BKeyUT%3D00027020380000 7%26amp%3BDestApp%3DWOS_CPL&usg=ALkJrhhhBSQ1RPOKVC-yFzkWcw6vfukQEA) | CAS (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://chemport.cas.org/cgi-bin/sdcgi%3FAPP%3Dftslink%26action%3Dreflink%26origin% 3Dnpg%26version%3D1.0%26coi%3D1:CAS:528:DC%252BD1M XhtVKns7jE%26pissn%3D%257BprintIssn%257D%26pyear%3 D2012%26md5%3D01df1fa16f09cb384297eb4298097f0c&usg=ALkJrhijE4lYJ0n2xDLUNp3UFT8MzKRDKA) |
فاطمي SH، Emamian ES، كيست D، سيدويل RW، ناكاجيما K، P أختر آخرون. عيب corticogenesis وانخفاض في ريلين reelin مناعية في القشرة والحصين من الفئران حديثي الولادة المصابين قبل الولادة. مول الطب النفسي 1999؛ 4: 145-154. | المادة (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/doifinder/10.1038/sj.mp.4000520&usg=ALkJrhhkI2hRGY3wEYX8la4TG6i_XAf8vg) | مجلات (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?holding=npg&amp;cmd=Retrieve&amp;db=PubMed&amp;list _uids=10208446&amp;dopt=Abstract) | ISI (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://links.isiglobalnet2.com/gateway/Gateway.cgi%3F%26amp%3BGWVersion%3D2%26amp%3BSrcAu th%3DNature%26amp%3BSrcApp%3DNature%26amp%3BDestLi nkType%3DFullRecord%26amp%3BKeyUT%3D00007923310000 7%26amp%3BDestApp%3DWOS_CPL&usg=ALkJrhjUs4Qf9OV-BplbSvTMRL6IPYoU0A) | CAS (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://chemport.cas.org/cgi-bin/sdcgi%3FAPP%3Dftslink%26action%3Dreflink%26origin% 3Dnpg%26version%3D1.0%26coi%3D1:CAS:528:DC%252BD3c XlvVWltrs%253D%26pissn%3D%257BprintIssn%257D%26pye ar%3D2012%26md5%3D44547d1ec36f9bceb53f617bbb96c240&usg=ALkJrhjWEtWqMHZLd_fB19zVLn_NJrKUVQ) |
فاطمي SH، كوادرا AE، شرم فكهاني EE، سيدويل RW، Thuras P. قبل الولادة التهاب فيروسي يسبب تغييرات في nNOS التعبير في تطوير أدمغة فئران. NeuroReport 2000؛ 11: 1493-1496. | مجلات (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?holding=npg&amp;cmd=Retrieve&amp;db=PubMed&amp;list _uids=10841364&amp;dopt=Abstract) |
شي L، فاطمي SH، سيدويل RW، باترسون PH. أسباب الإصابة بالأنفلونزا الأمهات تميزت التغيرات السلوكية والدوائية في النسل. J Neurosci 2003؛ 23: 297-302. | مجلات (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?holding=npg&amp;cmd=Retrieve&amp;db=PubMed&amp;list _uids=12514227&amp;dopt=Abstract) | ISI (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://links.isiglobalnet2.com/gateway/Gateway.cgi%3F%26amp%3BGWVersion%3D2%26amp%3BSrcAu th%3DNature%26amp%3BSrcApp%3DNature%26amp%3BDestLi nkType%3DFullRecord%26amp%3BKeyUT%3D00018020230003 6%26amp%3BDestApp%3DWOS_CPL&usg=ALkJrhh_pBLz4tb-wRdq83JAT2-01qZWwg) | CAS (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://chemport.cas.org/cgi-bin/sdcgi%3FAPP%3Dftslink%26action%3Dreflink%26origin% 3Dnpg%26version%3D1.0%26coi%3D1:CAS:528:DC%252BD3s Xktlagsw%253D%253D%26pissn%3D%257BprintIssn%257D%2 6pyear%3D2012%26md5%3D2061787c6b789e45469755bcf5c2 6201&usg=ALkJrhgGMxVyq2cowXtLaqbio35CXzr5Bw) |
Palmen SJ، فان Engeland H، هوف العلاقات العامة، والنتائج شميتز C. عصبية مرضية في التوحد. الدماغ 2004؛ 127 (الجزء 12): 2572-2583. | المادة (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://dx.doi.org/10.1093/brain/awh287&usg=ALkJrhgPy58Oi5O1C8Y7hcQoNmxMHp3tWA) | مجلات (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?holding=npg&amp;cmd=Retrieve&amp;db=PubMed&amp;list _uids=15329353&amp;dopt=Abstract) | ISI (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://links.isiglobalnet2.com/gateway/Gateway.cgi%3F%26amp%3BGWVersion%3D2%26amp%3BSrcAu th%3DNature%26amp%3BSrcApp%3DNature%26amp%3BDestLi nkType%3DFullRecord%26amp%3BKeyUT%3D00022536150000 4%26amp%3BDestApp%3DWOS_CPL&usg=ALkJrhj0_sxpBbXNYD51JnhM2twA6wHi3A) |
أمارال DG، شومان CM، نوردال CW. التشريح العصبي مرض التوحد. اتجاهات Neurosci 2008؛ 31: 137-145. | المادة (http://dx.doi.org/10.1016/j.tins.2007.12.005) | مجلات (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?holding=npg&amp;cmd=Retrieve&amp;db=PubMed&amp;list _uids=18258309&amp;dopt=Abstract) | ISI (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://links.isiglobalnet2.com/gateway/Gateway.cgi%3F%26amp%3BGWVersion%3D2%26amp%3BSrcAu th%3DNature%26amp%3BSrcApp%3DNature%26amp%3BDestLi nkType%3DFullRecord%26amp%3BKeyUT%3D00025510470000 4%26amp%3BDestApp%3DWOS_CPL&usg=ALkJrhgl9tsKz4c82agLgkAJTReFKc_cSQ) | CAS (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://chemport.cas.org/cgi-bin/sdcgi%3FAPP%3Dftslink%26action%3Dreflink%26origin% 3Dnpg%26version%3D1.0%26coi%3D1:CAS:528:DC%252BD1c XjtVWns7g%253D%26pissn%3D%257BprintIssn%257D%26pye ar%3D2012%26md5%3D953bb20ab49b9e8a15cd9722bf08bc53&usg=ALkJrhh3rtC7bR5XOZXtsxxSsqAxxkDNFg) |
مورينو JL، KURITA M، هولواي T، وبيز J، Cadagan R، مارتينيز Sobrido L وآخرون. أنفلونزا الأمهات عدوى فيروسية يسبب تغييرات مثل الفصام من 5 HTA ومستقبلات mGlu في النسل البالغين. J Neurosci 2011؛ ​​31: 1863-1872. | المادة (http://dx.doi.org/10.1523/JNEUROSCI.4230-10.2011) | مجلات (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?holding=npg&amp;cmd=Retrieve&amp;db=PubMed&amp;list _uids=21289196&amp;dopt=Abstract) | ISI (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://links.isiglobalnet2.com/gateway/Gateway.cgi%3F%26amp%3BGWVersion%3D2%26amp%3BSrcAu th%3DNature%26amp%3BSrcApp%3DNature%26amp%3BDestLi nkType%3DFullRecord%26amp%3BKeyUT%3D00028692210003 5%26amp%3BDestApp%3DWOS_CPL&usg=ALkJrhiJWfB1lR7L3eivI6DeT0brNGtEKQ) | CAS (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://chemport.cas.org/cgi-bin/sdcgi%3FAPP%3Dftslink%26action%3Dreflink%26origin% 3Dnpg%26version%3D1.0%26coi%3D1:CAS:528:DC%252BC3M XhvFGrsro%253D%26pissn%3D%257BprintIssn%257D%26pye ar%3D2012%26md5%3Dedbc80b3338d4036cdfa0af0512f7eac&usg=ALkJrhgUTCl00w2MzPJeAEmeMuJO9HXbbg) |
ماير U، فيلدون J. علم الأوبئة يحركها النماذج الحيوانية النمو العصبي لمرض انفصام الشخصية. بروغ Neurobiol 2010؛ 90: 285-326. | المادة (http://dx.doi.org/10.1016/j.pneurobio.2009.10.018) | مجلات (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?holding=npg&amp;cmd=Retrieve&amp;db=PubMed&amp;list _uids=19857543&amp;dopt=Abstract) |
باترسون PH. إصابة الأمهات والمشاركة المناعة في مرض التوحد. اتجاهات مول ميد 2011؛ ​​17: 389-394. | المادة (http://dx.doi.org/10.1016/j.molmed.2011.03.001) | مجلات (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?holding=npg&amp;cmd=Retrieve&amp;db=PubMed&amp;list _uids=21482187&amp;dopt=Abstract) | ISI (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://links.isiglobalnet2.com/gateway/Gateway.cgi%3F%26amp%3BGWVersion%3D2%26amp%3BSrcAu th%3DNature%26amp%3BSrcApp%3DNature%26amp%3BDestLi nkType%3DFullRecord%26amp%3BKeyUT%3D00029343640000 5%26amp%3BDestApp%3DWOS_CPL&usg=ALkJrhi3yvESI_A2W7BxkFhJRJNp2rl4cA) |
ماير U، Nyffeler M، S Schwendener، Knuesel الأول، يي BK، فيلدون J. قبل الولادة النسبية والمساهمات الأمهات بعد الولادة إلى ذات الصلة الفصام خلل كيميائي عصبي بعد في الرحم التحدي المناعي. Neuropsychopharmacology 2008؛ 33: 441-456. | المادة (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/doifinder/10.1038/sj.npp.1301413&usg=ALkJrhgSpAF6TpUGdKjzCT_4IscTSfvmGA) | مجلات (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?holding=npg&amp;cmd=Retrieve&amp;db=PubMed&amp;list _uids=17443130&amp;dopt=Abstract) |
سميث SE، لي J، K Garbett، Mirnics K، باترسون PH. تفعيل المناعي للأم يغير نمو مخ الجنين من خلال انترلوكين 6. J Neurosci 2007؛ 27: 10695-10702. | المادة (http://dx.doi.org/10.1523/JNEUROSCI.2178-07.2007) | مجلات (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?holding=npg&amp;cmd=Retrieve&amp;db=PubMed&amp;list _uids=17913903&amp;dopt=Abstract) | ISI (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://links.isiglobalnet2.com/gateway/Gateway.cgi%3F%26amp%3BGWVersion%3D2%26amp%3BSrcAu th%3DNature%26amp%3BSrcApp%3DNature%26amp%3BDestLi nkType%3DFullRecord%26amp%3BKeyUT%3D00024998140000 7%26amp%3BDestApp%3DWOS_CPL&usg=ALkJrhjtCEts93OwD58pPQ1Qg316O6qClg) | CAS (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://chemport.cas.org/cgi-bin/sdcgi%3FAPP%3Dftslink%26action%3Dreflink%26origin% 3Dnpg%26version%3D1.0%26coi%3D1:CAS:528:DC%252BD2s XhtFyitrbL%26pissn%3D%257BprintIssn%257D%26pyear%3 D2012%26md5%3D70972fcc49dc9ceaee3ef40b2d1a87c0&usg=ALkJrhjRMsoQ3eW7Gx2aIixfN1C-S7ZiKQ) |
باركر-Athill E، D لوه، بيلي A، B GIUNTA، تيان J، Shytle RD وآخرون. مركبات الفلافونويد، وهي الوقاية قبل الولادة عن طريق استهداف JAK2 / STAT3 يشير إلى معارضة IL-6 / MIA التوحد المرتبطة بها. J Neuroimmunol 2009؛ 217: 20-27.
هسياو EY، باترسون PH. تفعيل الجهاز المناعي للأم يؤدي الى تغييرات الغدد الصماء في المشيمة عبر IL-6. الدماغ Behav إمان 2011؛ ​​25: 604-615. | المادة (http://dx.doi.org/10.1016/j.bbi.2010.12.017) | مجلات (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?holding=npg&amp;cmd=Retrieve&amp;db=PubMed&amp;list _uids=21195166&amp;dopt=Abstract) |
مندل M، مرزوق AC، دونلي R، بونزيو NM. التحفيز المناعي للأم خلال فترة الحمل يؤثر على مناعة التكيف في الذرية لتعزيز تطوير خلايا TH17. الدماغ Behav إمان 2010؛ 25: 863-871.
جلوريوسو C، ساباتيني M، أنجر T، T هاشيموتو، مونتيجيا LM، لويس DA آخرون. خصوصية وتوقيت التغييرات Transcriptome على القشرة المخية الحديثة ردا على BDNF الاجتثاث الجين خلال مرحلة التطور الجنيني أو مرحلة البلوغ. مول الطب النفسي عام 2006؛ 11: 633-648. | المادة (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/doifinder/10.1038/sj.mp.4001835&usg=ALkJrhgLDOCwNmKqixVEXKmEZa0ysknLew) | مجلات (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?holding=npg&amp;cmd=Retrieve&amp;db=PubMed&amp;list _uids=16702976&amp;dopt=Abstract) | ISI (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://links.isiglobalnet2.com/gateway/Gateway.cgi%3F%26amp%3BGWVersion%3D2%26amp%3BSrcAu th%3DNature%26amp%3BSrcApp%3DNature%26amp%3BDestLi nkType%3DFullRecord%26amp%3BKeyUT%3D00023859050000 6%26amp%3BDestApp%3DWOS_CPL&usg=ALkJrhgLhpX6MBpcZ_RerWaa0nG77si4yg) | CAS (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://chemport.cas.org/cgi-bin/sdcgi%3FAPP%3Dftslink%26action%3Dreflink%26origin% 3Dnpg%26version%3D1.0%26coi%3D1:CAS:528:DC%252BD28 XmtFyrt7Y%253D%26pissn%3D%257BprintIssn%257D%26pye ar%3D2012%26md5%3D7635a6722cccf1a8a3bdf6f056dd8efc&usg=ALkJrhjEa8JB8h-rg8eMAE556_z_wwR4yA) |
التحقيقات بيكيت J. الحالي في أنسجة المخ التوحد البحوث. J التوحد ديف Disord 2001؛ 31: 521-527. | المادة (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://dx.doi.org/10.1023/A:1013282524687&usg=ALkJrhiCGgkRBnAcQNUfMzh3lTI2Xnjuog) | مجلات (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?holding=npg&amp;cmd=Retrieve&amp;db=PubMed&amp;list _uids=11814261&amp;dopt=Abstract) | ISI (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://links.isiglobalnet2.com/gateway/Gateway.cgi%3F%26amp%3BGWVersion%3D2%26amp%3BSrcAu th%3DNature%26amp%3BSrcApp%3DNature%26amp%3BDestLi nkType%3DFullRecord%26amp%3BKeyUT%3D00017332730000 2%26amp%3BDestApp%3DWOS_CPL&usg=ALkJrhj6KdYQpZ0M_wVyyOavMR40WP0v3Q) | CAS (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://chemport.cas.org/cgi-bin/sdcgi%3FAPP%3Dftslink%26action%3Dreflink%26origin% 3Dnpg%26version%3D1.0%26coi%3D1:STN:280:DC%252BD38 %252Fos1yjtw%253D%253D%26pissn%3D%257BprintIssn%25 7D%26pyear%3D2012%26md5%3D9576caa7333a65e98f004ed7 d967e1b9&usg=ALkJrhgZ3fUxu2qso59ZAvsTXmOItWEi7A) |
Vojdani A، كامبل AW، أنيانوو، E، Kashanian A، K بوك، Vojdani E. الأجسام المضادة إلى الخلايا العصبية محددة المستضدات في الأطفال الذين يعانون من التوحد: ممكن عبر التفاعل مع بروتينات دماغي المنشأ من الحليب، الكلاميديا ​​الرئوية والمكورات العقدية مجموعة A. J Neuroimmunol 2002؛ 129: 168-177.
Colantuoni C، جيون OH، حيدر K، Chenchik A، Khimani ه، نارايانان V وآخرون. التعبير الجيني التنميط في الدماغ بعد الوفاة متلازمة ريت: التفاضلية التعبير الجيني وتصنيف المريض. Neurobiol ديس 2001؛ 8: 847-865. | المادة (http://dx.doi.org/10.1006/nbdi.2001.0428) | مجلات (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?holding=npg&amp;cmd=Retrieve&amp;db=PubMed&amp;list _uids=11592853&amp;dopt=Abstract) | ISI (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://links.isiglobalnet2.com/gateway/Gateway.cgi%3F%26amp%3BGWVersion%3D2%26amp%3BSrcAu th%3DNature%26amp%3BSrcApp%3DNature%26amp%3BDestLi nkType%3DFullRecord%26amp%3BKeyUT%3D00017182810001 0%26amp%3BDestApp%3DWOS_CPL&usg=ALkJrhiiP1gy6PKk9tFV3jg57hS68ibWuA) | CAS (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://chemport.cas.org/cgi-bin/sdcgi%3FAPP%3Dftslink%26action%3Dreflink%26origin% 3Dnpg%26version%3D1.0%26coi%3D1:CAS:528:DC%252BD3M XntlOktb8%253D%26pissn%3D%257BprintIssn%257D%26pye ar%3D2012%26md5%3D3bf5c0d65f2ed2d0356081281d9d2ef4&usg=ALkJrhgISitg9F9WImfQWuJMHY-yRfuqhw) |
Iwahashi CK، ياسوي DH، وهو HJ، اليونانية CM، Tassone F، K Nannen وآخرون. تكوين البروتين من شوائب داخل النواة من FXTAS. الدماغ 2006؛ 129 (الجزء 1): 256-271. | المادة (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://dx.doi.org/10.1093/brain/awh650&usg=ALkJrhj7VPPksNQkMAmHm4l7WiMYy2dkSA) | مجلات (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?holding=npg&amp;cmd=Retrieve&amp;db=PubMed&amp;list _uids=16246864&amp;dopt=Abstract) | ISI (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://links.isiglobalnet2.com/gateway/Gateway.cgi%3F%26amp%3BGWVersion%3D2%26amp%3BSrcAu th%3DNature%26amp%3BSrcApp%3DNature%26amp%3BDestLi nkType%3DFullRecord%26amp%3BKeyUT%3D00023443320002 4%26amp%3BDestApp%3DWOS_CPL&usg=ALkJrhiTKl4izUSdVu80-U1MXkvsV17L1Q) | CAS (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://chemport.cas.org/cgi-bin/sdcgi%3FAPP%3Dftslink%26action%3Dreflink%26origin% 3Dnpg%26version%3D1.0%26coi%3D1:STN:280:DC%252BD2M nosl2msQ%253D%253D%26pissn%3D%257BprintIssn%257D%2 6pyear%3D2012%26md5%3D35521145c5206289bb8b1405ac71 6ef6&usg=ALkJrhh3SKBN4Wwp8tasgGQ4TbojG4jmeg) |
مارتينز دي سوزا D، شميت A، R رودر، ليبار M، شنايدر Axmann T، Falkai P آخرون. اختلافات الجنس معين بروتيوم في القشرة الحزامية الأمامية من الفصام. J Psychiatr الدقة 2010؛ 44: 989-991.
أريون D، أنجر T، لويس DA، ليفيت P، دليل Mirnics K. الجزيئية لزيادة التعبير عن الجينات المتعلقة الوظيفة المناعية وكوصي في قشرة الفص الجبهي في الفصام. بيول الطب النفسي عام 2007؛ 62: 711-721. | المادة (http://dx.doi.org/10.1016/j.biopsych.2006.12.021) | مجلات (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?holding=npg&amp;cmd=Retrieve&amp;db=PubMed&amp;list _uids=17568569&amp;dopt=Abstract) | ISI (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://links.isiglobalnet2.com/gateway/Gateway.cgi%3F%26amp%3BGWVersion%3D2%26amp%3BSrcAu th%3DNature%26amp%3BSrcApp%3DNature%26amp%3BDestLi nkType%3DFullRecord%26amp%3BKeyUT%3D00024951150000 2%26amp%3BDestApp%3DWOS_CPL&usg=ALkJrhiNbwoVDaxywSkFyChcOAFcfcN0HQ) | CAS (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://chemport.cas.org/cgi-bin/sdcgi%3FAPP%3Dftslink%26action%3Dreflink%26origin% 3Dnpg%26version%3D1.0%26coi%3D1:CAS:528:DC%252BD2s XhtVCgs7rK%26pissn%3D%257BprintIssn%257D%26pyear%3 D2012%26md5%3D4a6e0d3952efdf374c7f5f750e716f41&usg=ALkJrhjMr9HvSGC3mh1IqDtc8BE0UcgLIw) |
ميدلتون FA، Mirnics K، Pierri JN، لويس DA، ليفيت P. التعبير الجيني التنميط يكشف عن تغيرات في المسارات الأيضية محددة في الفصام. J Neurosci 2002؛ 22: 2718-2729. | مجلات (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?holding=npg&amp;cmd=Retrieve&amp;db=PubMed&amp;list _uids=11923437&amp;dopt=Abstract) | ISI (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://links.isiglobalnet2.com/gateway/Gateway.cgi%3F%26amp%3BGWVersion%3D2%26amp%3BSrcAu th%3DNature%26amp%3BSrcApp%3DNature%26amp%3BDestLi nkType%3DFullRecord%26amp%3BKeyUT%3D00017462600003 5%26amp%3BDestApp%3DWOS_CPL&usg=ALkJrhjuuxH5Sa5zGlShdxvVa5otBUQ3wA) | CAS (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://chemport.cas.org/cgi-bin/sdcgi%3FAPP%3Dftslink%26action%3Dreflink%26origin% 3Dnpg%26version%3D1.0%26coi%3D1:CAS:528:DC%252BD38 XisF2ntb8%253D%26pissn%3D%257BprintIssn%257D%26pye ar%3D2012%26md5%3D5f534f23dd98dddd395e5c7521b5122a&usg=ALkJrhiIpWyoJuEztu_RNO-IhKm5xROFSA) |
براك H، K ديل Tredici، Sandmann-كيل D، فرك U، شولتز C. الخلايا العصبية معربا عن بروتينات الحرارة صدمة في مرض باركنسون. اكتا Neuropathol 2001؛ 102: 449-454.
بايراموفيتش JJ، لاسمان H، فان Noort JM. التعبير عن alphaB-غلوبولين العدسة في الخلايا الدبقية خلال تطوير التقرحي في التصلب المتعدد. J Neuroimmunol 1997؛ 78: 143-151. | المادة (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://dx.doi.org/10.1016/S0165-5728%2897%2900092-1&usg=ALkJrhjfpHlN6glLTom73rT0PkHB1RV8AQ) | مجلات (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?holding=npg&amp;cmd=Retrieve&amp;db=PubMed&amp;list _uids=9307239&amp;dopt=Abstract) | ISI (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://links.isiglobalnet2.com/gateway/Gateway.cgi%3F%26amp%3BGWVersion%3D2%26amp%3BSrcAu th%3DNature%26amp%3BSrcApp%3DNature%26amp%3BDestLi nkType%3DFullRecord%26amp%3BKeyUT%3DA1997XV8510001 7%26amp%3BDestApp%3DWOS_CPL&usg=ALkJrhjtnUxDvQBR-O4_NZsx05UJphzabg) | CAS (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://chemport.cas.org/cgi-bin/sdcgi%3FAPP%3Dftslink%26action%3Dreflink%26origin% 3Dnpg%26version%3D1.0%26coi%3D1:CAS:528:DyaK2sXkvV aqtrk%253D%26pissn%3D%257BprintIssn%257D%26pyear%3 D2012%26md5%3D90e4e61e00469a71ec8519473ba3e6aa&usg=ALkJrhgXwFduAp4vjlc8M2U13w8-JA120A) |
Stoevring B، O فانغ، كريستيانسن M. AlphaB-غلوبولين العدسة في السائل المخي الشوكي من مرضى التصلب المتعدد. كلين شيم اكتا 2005؛ 356: 95-101.
وتتعزز شينوهارا H، Inaguma Y، انتقل S، Inagaki T، كاتو K. ألفا B غلوبولين العدسة وHSP28 في قشرة الدماغ من المرضى الذين يعانون من مرض الزهايمر. J Neurol الخيال العلمي 1993؛ 119: 203-208. | المادة (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://dx.doi.org/10.1016/0022-510X%2893%2990135-L&usg=ALkJrhjeHPUhH7TXDJ2Q0Dvwbi9HroV15A) | مجلات (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?holding=npg&amp;cmd=Retrieve&amp;db=PubMed&amp;list _uids=8277336&amp;dopt=Abstract) | ISI (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://links.isiglobalnet2.com/gateway/Gateway.cgi%3F%26amp%3BGWVersion%3D2%26amp%3BSrcAu th%3DNature%26amp%3BSrcApp%3DNature%26amp%3BDestLi nkType%3DFullRecord%26amp%3BKeyUT%3DA1993ME9150001 2%26amp%3BDestApp%3DWOS_CPL&usg=ALkJrhgAdK2O3SVsgYUPQakujpwaw0pPwQ) | CAS (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://chemport.cas.org/cgi-bin/sdcgi%3FAPP%3Dftslink%26action%3Dreflink%26origin% 3Dnpg%26version%3D1.0%26coi%3D1:CAS:528:DyaK2cXisV Wksrs%253D%26pissn%3D%257BprintIssn%257D%26pyear%3 D2012%26md5%3D261af2219b896aaf85c1b7135f9e734b&usg=ALkJrhgTVb2qL6DQlwrcQX0BXZVQXu-c7w) |
Renkawek K، Voorter CE، بوسمان GJ، فان Workum FP، دي يونج WW. التعبير ألفا B-غلوبولين العدسة في مرض الزهايمر. اكتا Neuropathol 1994؛ 87: 155-160.
دبير DV، Trojanowski JQ، ريختر، ندسبرغ C، لي VM، فورمان MS. التعبير عن بروتين صغير للحرارة صدمة alphaB-غلوبولين العدسة في tauopathies يعانون من أمراض الدبقية. آم J Pathol 2004؛ 164: 155-166. | مجلات (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?holding=npg&amp;cmd=Retrieve&amp;db=PubMed&amp;list _uids=14695329&amp;dopt=Abstract) | CAS (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://chemport.cas.org/cgi-bin/sdcgi%3FAPP%3Dftslink%26action%3Dreflink%26origin% 3Dnpg%26version%3D1.0%26coi%3D1:CAS:528:DC%252BD2c XlsVCgtA%253D%253D%26pissn%3D%257BprintIssn%257D%2 6pyear%3D2012%26md5%3D6351e9c41dc2301b4a1fd9112d34 d6a6&usg=ALkJrhitwG-vFid9kv5stv40cYFKrvnmoQ) |
لوي J، ماكديرموت H، I بايك، Spendlove الأول، لاندون M، ماير RJ. ألفا B غلوبولين العدسة التعبير في الأنسجة غير عدسي وجود انتقائية في الهيئات إدراج ubiquitinated في الأمراض التي تصيب البشر. J Pathol 1992؛ 166: 61-68. | المادة (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://dx.doi.org/10.1002/path.1711660110&usg=ALkJrhj3IgOam9XnbEi0_A-KlMkz_emHiQ) | مجلات (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?holding=npg&amp;cmd=Retrieve&amp;db=PubMed&amp;list _uids=1311375&amp;dopt=Abstract) | CAS (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://chemport.cas.org/cgi-bin/sdcgi%3FAPP%3Dftslink%26action%3Dreflink%26origin% 3Dnpg%26version%3D1.0%26coi%3D1:STN:280:DyaK387ms1 2iuw%253D%253D%26pissn%3D%257BprintIssn%257D%26pye ar%3D2012%26md5%3D679f8e8ad14dd8e00acc5705133409fe&usg=ALkJrhiBcXCDQtqOdBBi7vsAN019KWHPvw) |
اوجها J، Karmegam RV، Masilamoni JG، تيري AV، Cashikar AG. العيوب السلوكية في كوصي نقص الفئران نموذج مرض الزهايمر. بلوس واحد 2011؛ ​​6: e16550.
عثمان SS، Tomooka BH، فان Noort JM، Wawrousek EF، أوكونور KC، Hafler DA آخرون. الدور العلاجي والوقائي لalphaB-غلوبولين العدسة في إزالة الميالين المناعة الذاتية. الطبيعة 2007؛ 448: 474-479. | المادة (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/doifinder/10.1038/nature05935&usg=ALkJrhgdLHfFnEJbJBH-EY3lttfn4kSNQg) | مجلات (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?holding=npg&amp;cmd=Retrieve&amp;db=PubMed&amp;list _uids=17568699&amp;dopt=Abstract) | ISI (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://links.isiglobalnet2.com/gateway/Gateway.cgi%3F%26amp%3BGWVersion%3D2%26amp%3BSrcAu th%3DNature%26amp%3BSrcApp%3DNature%26amp%3BDestLi nkType%3DFullRecord%26amp%3BKeyUT%3D00024830270004 7%26amp%3BDestApp%3DWOS_CPL&usg=ALkJrhhqQoRdMUPKHir4JnHoLccDWDmEQg) | CAS (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://chemport.cas.org/cgi-bin/sdcgi%3FAPP%3Dftslink%26action%3Dreflink%26origin% 3Dnpg%26version%3D1.0%26coi%3D1:CAS:528:DC%252BD2s XotFajtbY%253D%26pissn%3D%257BprintIssn%257D%26pye ar%3D2012%26md5%3Da6d0ed567a4ef5f54ae0160f47367a26&usg=ALkJrhg9sKHMwG4yMnWHWPnrbg1csgwQpw) |
أراك A، برونيل SE، روثبارد JB، تشن C، كو RM، بيريرا النائب وآخرون. زيادة النظامية من alphaB-غلوبولين العدسة يوفر فوائد علاجية اثنتي عشرة ساعة بعد السكتة الدماغية بداية طريق تحوير المناعة. بروك Natl أكاد العلوم الولايات المتحدة الأمريكية عام 2011؛ ​​108: 13287-13292. | المادة (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://dx.doi.org/10.1073/pnas.1107368108&usg=ALkJrhgkxtUD_HR5SP2o2vv8wo0L2bYMjA) | مجلات (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?holding=npg&amp;cmd=Retrieve&amp;db=PubMed&amp;list _uids=21828004&amp;dopt=Abstract) |
هاجمان TL، Boelens WC، Wawrousek EF، عبث A. قمع GFAP سمية التي كتبها alphaB-غلوبولين العدسة في نماذج الماوس الكسندر المرض. همهمة مول جينيه 2009؛ 18: 1190-1199. | المادة (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://dx.doi.org/10.1093/hmg/ddp013&usg=ALkJrhjohE3W8wJEFK69sYwISYq2GifzGg) | مجلات (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?holding=npg&amp;cmd=Retrieve&amp;db=PubMed&amp;list _uids=19129171&amp;dopt=Abstract) | CAS (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://chemport.cas.org/cgi-bin/sdcgi%3FAPP%3Dftslink%26action%3Dreflink%26origin% 3Dnpg%26version%3D1.0%26coi%3D1:CAS:528:DC%252BD1M XjsFSjurw%253D%26pissn%3D%257BprintIssn%257D%26pye ar%3D2012%26md5%3D901b55e657aaa6ec1b90478f33bd3c33&usg=ALkJrhi3qEyl6JsI15_2sEoygiCqSO1eYA) |
راو NA، Saraswathy S، وو GS، Katselis GS، Wawrousek EF، بهات S. ارتقى التعبير شبكية معينة من الحرارة صغير بروتين الصدمة، alphaA-غلوبولين العدسة، ويرتبط مع حماية مستقبلة للضوء في التهاب القزحية التجريبية. انفست Ophthalmol فيس الخيال العلمي 2008؛ 49 : 1161-1171.
Masilamoni JG، Jesudason EP، Baben B، Jebaraj CE، Dhandayuthapani S، جاياكومار R. الجزيئية كوصي ألفا غلوبولين العدسة يمنع الآثار الضارة للneuroinflammation. Biochim BIOPHYS اكتا 2006؛ 1762: 284-293. | مجلات (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?holding=npg&amp;cmd=Retrieve&amp;db=PubMed&amp;list _uids=16443350&amp;dopt=Abstract) | ISI (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://links.isiglobalnet2.com/gateway/Gateway.cgi%3F%26amp%3BGWVersion%3D2%26amp%3BSrcAu th%3DNature%26amp%3BSrcApp%3DNature%26amp%3BDestLi nkType%3DFullRecord%26amp%3BKeyUT%3D00023543900000 3%26amp%3BDestApp%3DWOS_CPL&usg=ALkJrhiMWPlK0T0A7rlCogGi8XOTYIDwRA) | CAS (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://chemport.cas.org/cgi-bin/sdcgi%3FAPP%3Dftslink%26action%3Dreflink%26origin% 3Dnpg%26version%3D1.0%26coi%3D1:CAS:528:DC%252BD28 XhtFWit7Y%253D%26pissn%3D%257BprintIssn%257D%26pye ar%3D2012%26md5%3D119092a227b5d725e2d09b46c8a30107&usg=ALkJrhg-oX4CKMWXSoxEAcGI8KNcHzG9hA) |
نينكوفيتش J، بينتو L، Petricca S، Lepier A، J الشمس، ريجر MA آخرون. وPax6 عامل النسخ ينظم بقاء الخلايا العصبية الدوبامين البصلة الشمية عبر غلوبولين العدسة alphaA. نيورون 2010؛ 68: 682-694. | المادة (http://dx.doi.org/10.1016/j.neuron.2010.09.030) | مجلات (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?holding=npg&amp;cmd=Retrieve&amp;db=PubMed&amp;list _uids=21092858&amp;dopt=Abstract) | CAS (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://chemport.cas.org/cgi-bin/sdcgi%3FAPP%3Dftslink%26action%3Dreflink%26origin% 3Dnpg%26version%3D1.0%26coi%3D1:CAS:528:DC%252BC3c XhsVGntbrM%26pissn%3D%257BprintIssn%257D%26pyear%3 D2012%26md5%3D2ba6c3480f654fff4a9da6496df4bf62&usg=ALkJrhieFyd2IywAo-EmfHsZzdpaw-_KFw) |
Liedtke T، Schwamborn JC، SCHROER U، ثانوس S. الاستطالة من المحاور خلال تجديد ينطوي على شبكية العين B2 غلوبولين العدسة بيتا (crybb2). خلية مول البروتيوميات 2007؛ 6: 895-907.
Jobby MK، شارما Y. تشير إلى عدسة betaB2- وbetaA3-crystallins ملزم الكالسيوم أن كل crystallins بيتا هي بروتينات ملزم الكالسيوم. FEBS J 2007؛ 274: 4135-4147.
راجيني B، Shridas P، سونداري CS، موراليدار D، Chandani S، F توماس وآخرون. الكالسيوم خصائص غاما غلوبولين العدسة ملزم: أيون الكالسيوم يربط على المفتاح اليوناني أضعاف بيتا غاما غلوبولين العدسة. J بيول كيم 2001؛ 276: 38464-38471.
شارما Y، راو CM، Narasu ML، راو SC، Somasundaram T، Gopalakrishna A وآخرون. الكالسيوم ايون ملزمة لdelta- وبيتا crystallins. وجود "EF-اليد" عزر في دلتا غلوبولين العدسة التي تسعف في أيون الكالسيوم ملزمة. J بيول كيم 1989؛ 264: 12794-12799.
وانغ YH، وانغ DW، وو N، وانغ Y، يين ZQ. ألفا غلوبولين العدسة يعزز الفئران النمو محوار الشبكية على ركائز المايلين في المختبر. العيون الدقة 2010؛ 45: 164-168.
أدهيكاري AS، سينغ BN، راو KS، راو الفصل M. AlphaB-غلوبولين العدسة، وهو بروتين الصدمة الحرارية الصغيرة، وينظم النشاط NF-kappaB في الطريقة التي تعتمد على الفسفرة ويحمي العضلات من myoblasts TNF-ألفا الناجم عن السمية الخلوية. Biochim BIOPHYS اكتا 2011؛ 1813: 1532-1542.
ستينمان L. ثلاثي الجزيئي في الانتكاس ومغفرة في التصلب المتعدد. نات القس IMMUNOL 2009؛ 9: 440-447. | المادة (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.nature.com/doifinder/10.1038/nri2548&usg=ALkJrhic0JwkqskIEBGPtxfojr9r53EglA) | مجلات (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?holding=npg&amp;cmd=Retrieve&amp;db=PubMed&amp;list _uids=19444308&amp;dopt=Abstract) | ISI (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://links.isiglobalnet2.com/gateway/Gateway.cgi%3F%26amp%3BGWVersion%3D2%26amp%3BSrcAu th%3DNature%26amp%3BSrcApp%3DNature%26amp%3BDestLi nkType%3DFullRecord%26amp%3BKeyUT%3D00026628710001 4%26amp%3BDestApp%3DWOS_CPL&usg=ALkJrhhw6uBhuHz7iPJ__05Nrw4BtczQVw) | CAS (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://chemport.cas.org/cgi-bin/sdcgi%3FAPP%3Dftslink%26action%3Dreflink%26origin% 3Dnpg%26version%3D1.0%26coi%3D1:CAS:528:DC%252BD1M XlvFShsrw%253D%26pissn%3D%257BprintIssn%257D%26pye ar%3D2012%26md5%3Dd3876715f0021cfff545a8dfd0a5ebce&usg=ALkJrhjChfzE1FtME29-9BAinlv_rcNoLQ) |
وو N، وانغ YH، تشاو HS، ليو DN، يينغ X، يين ZQ آخرون. ألفا غلوبولين العدسة downregulates التعبير عن TNF-ألفا و iNOS من قبل الفئران تنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة في شبكية العين في المختبر والمجراة. العيون الدقة 2009؛ 42: 21-28.
فاطمي SH، بيرس DA، بروكس AI، سيدويل RW. العدوى الفيروسية قبل الولادة في الماوس يسبب التعبير التفاضلية من الجينات في أدمغة الفأر ذرية: نموذج حيواني محتمل لمرض انفصام الشخصية ومرض التوحد. سنبس 2005؛ 57: 91-99. | المادة (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://dx.doi.org/10.1002/syn.20162&usg=ALkJrhjDnQM3k4Z5-JGC9M64yFCNf93ThA) | مجلات (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?holding=npg&amp;cmd=Retrieve&amp;db=PubMed&amp;list _uids=15906383&amp;dopt=Abstract) | ISI (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://links.isiglobalnet2.com/gateway/Gateway.cgi%3F%26amp%3BGWVersion%3D2%26amp%3BSrcAu th%3DNature%26amp%3BSrcApp%3DNature%26amp%3BDestLi nkType%3DFullRecord%26amp%3BKeyUT%3D00022999690000 4%26amp%3BDestApp%3DWOS_CPL&usg=ALkJrhie9uWnkW8yLh3gNPlEmGAffD-g5w) | CAS (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://chemport.cas.org/cgi-bin/sdcgi%3FAPP%3Dftslink%26action%3Dreflink%26origin% 3Dnpg%26version%3D1.0%26coi%3D1:CAS:528:DC%252BD2M Xls1Gqsbg%253D%26pissn%3D%257BprintIssn%257D%26pye ar%3D2012%26md5%3Dbcf0eef1db2ae68595540f22d4068866&usg=ALkJrhiSJsx63jHkhAqvbXiQF_VVCdJ6TQ) |
آسيا والمحيط الهادئ L، بيراكي S، F Aronsson، Rosvall L، أجرن SO، Kristensson K وآخرون. التغييرات التعبير الجيني في أدمغة الفئران التي تعرضت لعدوى فيروس الأمهات. NeuroReport 2005؛ 16: 1111-1115.
اسين N، بيتمان JB، Estey T، Kuszak JR، النيص DW، Piatigorsky J وآخرون. وظائف متعددة والمضافة من ALDH3A1 وALDH1A1: النمط الظاهري إعتام عدسة العين والضرر التأكسدي العين في Aldh3a1 (- / -) / Aldh1a1 (- / -) الفئران خروج المغلوب. J بيول كيم 2007؛ 282: 25-25.
Duester G. الريتينويك تركيب الحامض والإشارات خلال توالد المبكر. الخليوي 2008؛ 134: 921-931. | المادة (http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2008.09.002) | مجلات (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?holding=npg&amp;cmd=Retrieve&amp;db=PubMed&amp;list _uids=18805086&amp;dopt=Abstract) | ISI (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://links.isiglobalnet2.com/gateway/Gateway.cgi%3F%26amp%3BGWVersion%3D2%26amp%3BSrcAu th%3DNature%26amp%3BSrcApp%3DNature%26amp%3BDestLi nkType%3DFullRecord%26amp%3BKeyUT%3D00025931810001 3%26amp%3BDestApp%3DWOS_CPL&usg=ALkJrhidoAGLhtj0Vj40CwTQDpxj4rkKsQ) | CAS (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://chemport.cas.org/cgi-bin/sdcgi%3FAPP%3Dftslink%26action%3Dreflink%26origin% 3Dnpg%26version%3D1.0%26coi%3D1:CAS:528:DC%252BD1c Xht1Sns73J%26pissn%3D%257BprintIssn%257D%26pyear%3 D2012%26md5%3D129489750f8406f8bef5400531afdd1c&usg=ALkJrhgiWVlO3l9ZA5606CmAiDg8VF5YVQ) |
انه M، KRATZ جنيه، ميشال JJ، فاييخو AN، فيريس L، كيلي RI آخرون. الطفرات في الجين البشري SC4MOL ترميز ستيرول الميثيل أوكسيديز سبب التهاب الجلد صدافية، صغر الرأس، وتأخر في النمو. J كلين استثمر 2011؛ ​​121: 976-984.
البني NL، Dagenais SL، تشن CM، وتوصيف جلاسر T. الجزيئية ورسم الخرائط من ATOH7، وهو homolog اهن البشري مع الدور المتوقع في تطوير الخلايا العقدية للشبكية. Mamm الجينوم 2002؛ 13: 95-101. | المادة (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://dx.doi.org/10.1007/s00335-001-2101-3&usg=ALkJrhgKnKB0T-4RTRhv_tinHp5YpqdARg) | مجلات (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?holding=npg&amp;cmd=Retrieve&amp;db=PubMed&amp;list _uids=11889557&amp;dopt=Abstract) | ISI (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://links.isiglobalnet2.com/gateway/Gateway.cgi%3F%26amp%3BGWVersion%3D2%26amp%3BSrcAu th%3DNature%26amp%3BSrcApp%3DNature%26amp%3BDestLi nkType%3DFullRecord%26amp%3BKeyUT%3D00017352420000 5%26amp%3BDestApp%3DWOS_CPL&usg=ALkJrhhVV1sGuG7ZGKdCll82eMCOMSwkHg) | CAS (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://chemport.cas.org/cgi-bin/sdcgi%3FAPP%3Dftslink%26action%3Dreflink%26origin% 3Dnpg%26version%3D1.0%26coi%3D1:CAS:528:DC%252BD38 XitVWgt7o%253D%26pissn%3D%257BprintIssn%257D%26pye ar%3D2012%26md5%3D54dac5100392111f931aa4dfe4443011&usg=ALkJrhglah-abvrXgGCU6Oa-Xv06rcLcOg) |
دي ميراندا J، K Yaddanapudi، Hornig M، G فيلار، سيرج R، يبكين WI. تحريض الحصانة تول مثل مستقبلات 3 بوساطة أثناء الحمل يمنع تكوين الخلايا العصبية القشرية ويسبب الاضطرابات السلوكية. MBio 2010؛ 1: e00176-10.
الذئب SA، ملنيك A، Kempermann G. زيادة ممارسة الرياضة البدنية تكوين الخلايا العصبية الكبار والنشاط تيلوميراز، ويحسن العجز السلوكية في نموذج الفأر من انفصام الشخصية. المخ Behav إمان 2011؛ ​​25: 971-980.
Soumiya H، Fukumitsu H، فوروكاوا S. قبل الولادة التحدي المناعي التنازلات تطوير الطبقة العليا ولكن ليس الخلايا العصبية طبقة أعمق من الماوس القشرة المخية. J Neurosci الدقة 2011؛ ​​89: 1342-1350.
دنغ MY، لام S، ماير U، فيلدون J لى Q، R وي آخرون. أمامي تحت القشرية البروتين التعبير التالي تعرض الجنين لالتهاب الأمهات. بلوس واحد 2011؛ ​​6: e16638.

رافت ابراهيم
12-06-2015, 09:02 PM
الأم الأجسام المضادة الذاتية في التوحد
http://archneur.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=1182176


الملخص | أدوار الحمل للأم IGG | إضافي الحمل جمعيات المناعة مع ASD | التوجهات المستقبلية | معلومات المادة | المراجع

ومع استمرار الدراسات الوبائية أن نلاحظ أن هناك زيادة ملحوظة في معدلات التوحد اضطراب طيف (ASD) التشخيص في جميع أنحاء العالم، وعدم وجود العوامل المسببة المحددة في معظم الحالات لا يزال عائقا رئيسيا في تطوير استراتيجيات العلاج والوقاية. وزادت الملاحظات المنشورة من تشوهات الجهاز المناعي في ASD مؤخرا، مع عدة مجموعات وتحديد البروتين الجنين الأجسام المضادة مفتش رد الفعل في البلازما من أمهات الأطفال المصابين بالتوحد. وعلاوة على ذلك، تم العثور على المعلمات المناعية الحمل الأخرى، بما في ذلك العدوى الأمهات وdysregulated إشارات خلوى، لتترافق مع ASD في بعض الحالات. في حين لا تزال الآليات المسببة للأمراض تفصيلية تحدد بعد، فرضية أن بعض حالات ASD قد تتأثر، أو حتى تسبب، عن طريق الأجسام المضادة في الدماغ رد الفعل الجنين الأمهات أو أخرى في الرحم التعرض المرتبطة بالمناعة هي منطقة نشطة للتحقيق. وتستعرض هذه المقالة الأدب الحالي في هذا المجال وتقترح عدة اتجاهات للبحث في المستقبل.

nnr110010f1.gif

الأرقام الواردة في هذه المادة

اضطرابات طيف التوحد (أي إس دي إس) هي الآن الاضطرابات العصبية النمائية شيوعا، مع وجود نسبة التشخيص من 1:88. الأفراد مع ASD عرض العاهات المتغيرة في التواصل والتفاعل الاجتماعي وقيدت المصالح التي تتجلى في كثير من الأحيان كما stereotypies المتكررة. ضمن ASD، يمكن للأفراد يجتمع عتبات التشخيص في جميع المجالات السلوكية 3، مما أدى إلى تشخيص اضطراب التوحد (AU)؛ في 1 أو 2 من المجالات 3 العائد في تشخيص ASD أو اضطراب اسبرجر. أو قد العاهات التي تختلف بما فيه الكفاية ليؤدي إلى تشخيص اضطراب الطفولة التفكك أو النمو المتفشي المتعلقة اضطراب لا ينص على خلاف ذلك. حاليا، يتم تشخيص هذه الاضطرابات السلوكية باستخدام أدوات مثل تشخيص التوحد مقابلة-Revised1 والجدول الزمني للمراقبة في تشخيص التوحد (2)، تقييم المعايير الموجودة في الدليل التشخيصي والإحصائي للاضطرابات العقلية (الطبعة الرابعة، مراجعة النص) 0.3 العمل هو جارية لإنتاج التشخيصية المحدثة والإحصائي للاضطرابات العقلية (الطبعة الخامسة)، الذي من المقرر أن يصدر مايو 20134، ومن المرجح أن الجمع بين الاتحاد الافريقي، ASD، اسبرجر اضطراب والطفولة اضطراب التفكك، وانتشارا التنموي اضطراب لا خلاف حاليا المحدد في فئة واسعة من ASD، والتي سوف تشمل تدابير من المتخصصين السريرية لشدة وكذلك المظاهر السريرية المرتبطة بها.

ونظرا لعدم وجود اختبارات تشخيصية الكيمياء الحيوية، وأنه من غير الواضح ما إذا كانت الأعراض الكامنة ASD تنبع من مسببات مختلفة أو تمثل مختلف مظاهر عوامل وراثية أو بيئية مماثلة. وقد دعمت بيانات من دراسات التوائم رابطة جينية قوية مع ASD على أساس ارتفاع التوافق التوأم الزيجوت، وكشفت شاشات الوراثية على نطاق واسع عوامل الخطر عديدة، 5 مع كل منخفض نسبيا انتفاذ، ودعم الفرضية القائلة بأن المظاهر السلوكية للASD قد يكون متقاربة نتيجة التدخل الجيني أو البيئي مع أي من عدد كبير من العمليات العصبية النمائية الحرجة. ومن المثير للاهتمام، وreport6 ​​مؤخرا يشير إلى أعلى من التوافق ذكرت سابقا بين التوائم ثنائي الزيجوت، مما أدى إلى تحديد نموذج أفضل مناسبا من خطر AU أن سمات مساهمة 55٪ من العوامل البيئية ومساهمة 37٪ من العوامل الوراثية. تم العثور خطر لتطوير التشخيص أوسع من ASD أن يكون توزيع متطابقة تقريبا من عوامل الخطر.

جهاز المناعة البشري تمتلك تقاسم المكونات الوراثية والبيئية، والاعتماد على التعرض للعوامل البيئية إبلاغ مظهر من مظاهر الإشارات والمستجيب وظائف المشفرة وراثيا. في سياق الحمل، الجهاز المناعي للأم لديه عبئا إضافيا من nonresponsiveness للأب وكذلك المضادات الجنين محددة، مع الحفاظ على صحة الأم والجنين. وبالتالي، يمكن اعتبار مكونات الجهاز المناعي للأم التي تعبر المشيمة إلى الجنين يكون التعرض للعوامل البيئية. في الواقع، يعتمد النمو العصبي للأجنة السليم في توقيت دقيق، ومستويات وظيفية، وتوطين التشريحي للعديد من الجزيئات مما يشير إلى أن يمكن تعديلها من قبل العوامل الخارجية التي يتعرض لها الجنين. واحد في الرحم العوامل البيئية التي تكتسب مزيدا من الاهتمام هو الأجسام المضادة مفتش الأمهات.
أدوار الحمل للأم IGG
الملخص | أدوار الحمل للأم IGG | إضافي الحمل جمعيات المناعة مع ASD | التوجهات المستقبلية | معلومات المادة | المراجع

تقدم المشيمة حاجزا انتقائية بشكل ملحوظ تسمح التغذية والمناعة العوامل لنقل لوضع الجنين، مع تقييد مرور الجزيئات الضارة المحتملة. بين مكونات الجهاز المناعي للأم التي تدخل حجرة الجنين، نقل الأجسام المضادة مفتش بتركيزات عالية ابتداء من حول midgestation، 7 بلغت ذروتها في تعميم مستويات مفتش في الأطفال حديثي الولادة التي تتجاوز تلك الموجودة في التداول الأمهات بسبب حديثي الولادة FC بوساطة مستقبلات النقل النشط عبر المشيمة. هذا مفتش، والتي هي الأم تماما في الأصل، ويعتقد لتوفير الوليد مع عابرة، مناعة وقائية على أساس التعرض البيئي للأم حتى يبلغ الطفل قادر على شن الاستجابة المناعية التكيفية. ومع ذلك، في حالات المناعة الذاتية الأمهات، مفتش تعترف البروتينات الذاتي يعبر أيضا المشيمة ويمكن أن تتداخل مع نمو الجنين كما هو الحال في الوهن العضلي الوبيل الأمهات، والتي يمكن أن تؤدي إلى عابرة حديثي الولادة الوهن العضلي gravis8 و، في حالات نادرة، وغالبا ما يكون مميتا اضطراب اعوجاج المفاصل متعدد congenita.9 بينما مثل هذه الظروف غير شائعة نسبيا ويتم مسح مفتش المخالف من التداول الرضيع خلال الأشهر 6 الأولى من الحياة، والحالات التي يغير مفتش العمليات التنموية الهامة يمكن أن يؤدي إلى عيوب دائمة. على سبيل المثال، في بعض الحالات من الأطفال حديثي الولادة ذأب حمامي، 10 الأجسام المضادة الأمهات المميزة التي تربط لالريباسي رو بروتين نووي ريبوزي، ومنع تشكيل القلب السليم في وضع الجنين، مما يتطلب جراحة تصحيحية في الأطفال حديثي الولادة.
المشيمة مفتش النقل وBBB تشكيل

يضاف طبقة أخرى من التعقيد إلى هذا النظام من قبل حاجز الدم في الدماغ (BBB). تتألف BBB في المقام الأول من منعطفات ضيقة البطانية وتقدم مرشح انتقائية لوسط الجهاز العصبي (CNS) مدخل إلى الخلايا والجزيئات من التداول الأوعية الدموية، مما يسمح فقط مكونات معينة للدخول ومنع عموما صول agents.11 التهابات على الرغم من أن مفتش يقتصر عادة من الجهاز العصبي المركزي الكبار، قد الوصول إلى وضع أهداف الدماغ قبل تشكيل كامل للBBB. توقيت التنمية BBB في الجنين complex12 وتطوير العقارات الإقصاء في المقام الأول ردا على WNT / β-catenin الإشارات من الخلايا النجمية المحيطة بالأوعية. تشارك العديد من الجزيئات يشير المرتبطة في هذا شلال، والعديد منها لديها المتغيرات الجينية التي قد تورطت كعوامل التوحد الحساسية. ومن بين هذه الجينات Engrailed 2، 13 التي تعمل على تنظيم حساسية لعوامل خارجية من التداول الأم التي تعبر المشيمة. هذه حساسيات الوراثية قد تكمن وراء آلية مشاركة الأجسام المضادة الأمهات في تطوير مرض التوحد.

بناء على مفهوم القابلية الوراثية لالزناد بوساطة المناعي للتنمية التوحد، وانخفاض القدرة على تقييد إنتاج أجسام مضادة ذاتية التفاعل، وبعبارة أخرى، فإن العجز في التسامح المناعي، قد تشكل الأساس لإنتاج الذاتي الأجسام المضادة على رد الفعل. مسار واحد أن يؤثر صيانة التسامح مع الذات بطريقة تعتمد على الجرعة هو MET مستقبلات التيروزين كيناز وما يرتبط بها من cascade.14،15 إشارات لها ومن المثير للاهتمام، وMET التعدد الوظيفي، الأمر الذي يؤدي إلى انخفاض مستويات البروتين، وارتبط مع التوحد في عدد studies.16- الوراثية مستقلة 18 وعلاوة على ذلك، عمل مؤخرا عن المختبر لدينا تشير إلى أن هذا التعدد ويرتبط بشكل كبير مع الأجسام المضادة الدماغ antifetal الأمهات وجدت في أمهات الأطفال الذين يعانون من autism.19

بدلا من ذلك، قد تنشأ الأجسام المضادة في الدماغ رد الفعل الجنين الأمهات في سياق الاستجابة المناعية للعدوى. في هذه الحالة، يمكن أن الحواتم على الممرض يثير إنتاج الأجسام المضادة في تكوين الجمعيات مع خطر الخلايا signal.20 B مع خصوصية مستقبلات للمستضدات الجنين غير المحتمل أن يتم القضاء عليه من خلال آليات التسامح المركزية بسبب الطبيعة المعزولة من المستضدات الجهاز العصبي المركزي. وقد أثبتت هذه الظاهرة من المحاكاة الجزيئية لترسيب أعراض الحمى الروماتيزمية بعد العدوى مع المجموعة (أ) streptococcus21 من خلال تحريض أجسام مضادة ذاتية التفاعل وخلايا T. اضطراب بوساطة المناعة الناتجة يسبب التهاب المتغير للجهاز العصبي المركزي، والمفاصل، والجلد، والقلب.






Did you mean: Regardless of the ontogeny of autism-associated maternal antibodies, there is a general consensus that the resulting pathogenic mechanism likely proceeds through 1 of 3 established mechanisms: (1) blockade or interference with the function of the target molecule 22; (2) acting as an agonist and activating a receptor or signaling cascade23; or (3) through the induction of inflammation and the consequent effects on CNS development (Figure).24 Image not available. View Large | Save Figure | Download Slide (.ppt) Figure. Schematic representation of maternal antibody-associated autism. A, Maternal antibodies that bind to fetal brain proteins may arise through (1) an immune response to a molecular mimic, (2) impaired tolerogenic mechanisms, or (3) alloimmunization to fetal antigens during a previous pregnancy. B, The placenta actively transports maternal IgG into fetal circulation from midgestation through parturition. C, Normally, the adult blood-brain barrier (BBB) excludes circulating IgG from the brain parenchyma, while the developing fetal brain is variably permissive to maternal IgG during gestation. The presence of maternal fetal brain–reactive IgG during critical windows of neurodevelopment appear capable of precipitating adverse offspring behavioral manifestations including autism. CNS indicates central nervous system. Maternal IgG and Neurodevelopment The fetal BBB is not yet fully formed during embryonic development and appears to be variably permissive to factors that enter the fetal circulation across the placenta, including IgG. Women with systemic lupus erythematosus, which is associated with autoantibodies recognizing both the N-methyl-D-aspartate receptor and double-stranded DNA, often have children with learning disabilities whereas children born to fathers with systemic lupus erythematosis do not, supporting a pathogenic role for the antibodies during fetal brain development. Studies in a murine systemic lupus erythematosus model of gestational antibody transfer reveal specific deposition of maternal anti– N-methyl-D-aspartate IgG in the developing neocortex at 60- to 70-fold higher concentration than in the maternal brain.23 Furthermore, on behavioral testing, offspring of mouse dams harboring such antibodies displayed impaired performance on a variety of behavioral tests that varied based on antibody titer. Maternal IgG in Autism Observational Studies. Interest in a possible association between maternal antibodies and ASD began with the observation that gestational exposure to fetal paternally derived lymphocyte antigens elicited an antibody response in some mothers, which was associated with pregnancy complications and autism in a small cohort (Table).25 These maternal antibodies, which caused complement-dependent cytotoxicity to lymphocytes of the child, were assumed to stem from exposure to paternal antigens during a previous pregnancy similarly to the genesis of anti-Rh antibodies. Table. Compiled Results of Observational and Behavioral Studies Associating Maternal Antibodies With Autisma Image not available. View Large | Save Table | Download Slide (.ppt) Based on some intriguing pilot work from Dalton et al,31 we began our search for an association between maternal autoantibodies and autism. Using samples from the Childhood Autism Risk from Genes and the Environment Study,33 a large case-control cohort recruited through the Children's Center for Environmental Health at the University of California, Davis, we went on to demonstrate IgG reactivity against fetal brain proteins at approximately 37 kDa and 73 kDa in plasma from 7 of 61 mothers (11.5%) of children with ASD but not in 62 mothers of typically developing children (P = .006) or 40 mothers of children with non-ASD developmental delay (P = .04).27 Zimmerman et al26 also performed a pilot study involving 11 mothers of children with autism and control mothers, examining maternal serum for autoantibodies to brain proteins derived from rats. Reactivity was observed to targets in rat prenatal (gestational day 18) but not to postnatal (day 8) or adult brain, which was not directed at previously identified neuronal targets of autoimmunity. Building on these findings, Singer et al29 highlighted that this reactivity is primarily to fetal and not adult brain proteins in a larger sample set, observing reactivity to a 36-kDa human fetal brain antigen in approximately 10% of mothers of children with autism vs 2% of control mothers (P = .04). The striking consistency between the outcomes of both the Braunschweig27 and Singer29 studies indicate that antibody reactivity to antigens at approximately 36 to 39 kDa and 73 kDa was significantly more prevalent among mothers of children with autism. Observed in approximately 10% to 12% of mothers of children with autism, this antibody reactivity is thus one of the most prevalent biomarkers for autism discovered to date. Furthermore, it is interesting to note that both studies found a significant association between maternal anti-fetal brain reactivity and having a child with a regressive form of autism, yielding P values of .002 and .03 to .04 in the Braunschweig27 and Singer29 studies, respectively. This observation may reflect a subset of ASD cases whose clinical course is related to maternal antibody exposure. To expand and confirm the previous findings, we have gone on to profile 560 additional mothers recruited into the Childhood Autism Risk from Genes and the Environment Study30 since our original report. To identify the expression timing of the fetal brain antigens, we tested maternal antibody reactivity to brain protein from 3 gestational ages in the Rhesus macaque. Observing the highest relative expression levels in late gestation (day 152), we screened our expanded cohort for maternal fetal brain–reactive antibodies. A refined Western blotting technique allowed us to resolve an additional band migrating near the 37-kDa band at approximately 39 kDa. The prevalence of maternal antibodies to the 37 kDa/73 kDa and 39 kDa/73 kDa bands remained the same as in our original study, and reactivity to the 37 kDa/73k Da band pair remained exclusive to mothers of children with autism. When compared with children with ASD whose mothers did not have maternal fetal brain–reactive antibodies, behavioral tests revealed that children with ASD with mothers harboring reactivity to the 37-kDa and 73-kDa bands had significantly impaired (P = .005) use of expressive language on the Mullen Scales of Early Learning,30,34 while children with ASD born to mothers with the 39-kDa and 73-kDa band patterns had significantly increased (P = .047) irritability scores on the Aberrant Behavior Checklist.30,35 These results support the hypothesis that maternal fetal brain–reactive antibodies may underlie certain behavioral features of some cases of ASD. A central critique of studies linking maternal fetal brain–reactive antibodies and ASD has been that blood collection for antibody determination typically occurs after a child's diagnosis and may represent antibody specificities that developed after the birth of the child. To address this issue, archived midpregnancy blood samples in a large case-control study were screened for reactivity toward the fetal brain. Findings from this study confirmed the gestational presence of maternal fetal brain–reactive antibodies more commonly among mothers of children with autism, particularly those recognizing the 39-kDa and 73-kDa antigens.28 Behavioral Models. Pioneering murine model studies described in 196836 demonstrated that human IgG is transferred across the mouse placenta and into fetal circulation. This observation, combined with the knowledge that several autoimmune disorders involve pregnancy complications, lead to the development of mouse models of gestational transfer of self-reactive IgG for lupus,37 fetal arthrogryposis,38 bullous pemphigoid,39 and epidermolysis bullosa acquisita.40 The possibility that maternal antibody transfer may precipitate neurologic disturbances in offspring led Dalton et al31 to perform a pilot study using intraperitoneal administration of serum from a mother of one child with autism and one child with a severe language delay into pregnant mice. After observing that IgG antibodies from this mother stained cerebellar Purkinje neurons, large brainstem neurons, and cells from a neuroblastoma line, the group went on to note significant reductions in exploratory behavior (P = .02) in juveniles and impaired motor control (P < .001). The behavioral manifestations were hypothesized to originate in the cerebellum, prompting nuclear magnetic resonance studies that observed reduced cerebellar metabolites (P < .05) in adults after in utero IgG exposure. The combination of cellular staining and altered offspring behavior seen in this study suggests, at least in this individual, that the noted behavioral consequences, which are reminiscent of features of ASD, may have originated from the direct actions of brain-reactive maternal antibodies. Despite the sophistication of rodent behavioral tests, the core features of autism are difficult to assess in such model systems. Furthermore, the kinetics of maternal-fetal IgG transfer differ markedly between mice and humans,41 with substantial variation in the neurodevelopmental processes occurring during maternal IgG exposure. To address some of these issues, Martin et al32 administered intravenous injections of purified pooled IgG from mothers of multiple children with autism or control mothers at 3 separate times spanning gestation. Reduced postweaning peer contact (P = .04) and increased nonsocial active behavior (P = .04) was observed among the offspring of dams treated with maternal AU IgG, while hyperactivity was observed during individual housing conditions (P = .01), suggestive of autism-related behavior. Furthermore, dramatic whole-body stereotypic behaviors were observed in the offspring of AU IgG–treated dams in both solo (P = .003-.01) and social (P = .01-.03) testing paradigms. These behaviors, which included repetitive back flipping and pacing, recapitulate some of the self-directed stereotypical actions characteristic of autism and were observed throughout the testing ages. Expanding these findings to a larger group of mothers of children with autism, Singer et al24 administered pooled, purified IgG from 63 mothers of children with autism to pregnant mice, following an intraperitoneal injection strategy. In agreement with previous findings, behavioral alterations were noted in the offspring of mice treated with autism-associated maternal IgG, including hyperactivity, increased anxiety, and decreased social interaction (all P < .001). The observation of increased numbers of microglia following the course of antibody administration suggests that their effects may be mediated through inflammatory processes initiated by antibody binding, a conclusion further supported by elevated brain-derived neurotrophic factor levels (P = .03). It is interesting to note that murine models of genetically determined behavioral disorders sharing some clinical overlap with ASD, such as fragile X and Rett syndromes,42 have yielded similar behavioral findings to those just described. These observations support the concept that the behavioral features characteristic of ASD may represent a convergent phenotype arising from a variety of factors, including immunologic, genetic, or environmental. Thus, the various model systems that recapitulate features of autism each shed light on sensitive processes that are necessary for proper neurodevelopment. ADDITIONAL GESTATIONAL IMMUNE ASSOCIATIONS WITH ASD ABSTRACT | GESTATIONAL ROLES OF MATERNAL IGG | ADDITIONAL GESTATIONAL IMMUNE ASSOCIATIONS WITH ASD | FUTURE DIRECTIONS | ARTICLE INFORMATION | REFERENCES Maternal infection and inflammation during pregnancy has long been known to negatively impact fetal development. Gestational rubella infection, particularly during the first trimester, often leads to congenital rubella syndrome, which manifests with severe behavioral consequences including mental retardation and autism43 as well as myriad physical abnormalities such as hydrocephaly and cardiac malformations. In much of the world, instances of congenital rubella syndrome have been effectively eliminated through rubella vaccination in the form of the measles, mumps, and rubella vaccine.44 Maternal inflammation during pregnancy resulting from other viral or bacterial infections has been linked with autism and schizophrenia in offspring and has been proposed to stem from altered cytokine signaling during pregnancy. This phenomenon has been extensively modeled in animal studies using lipopolysaccharide, a bacterial cell wall component that activates toll-like receptor 4, and poly I:C, a double-stranded RNA viral mimic that activates toll-like receptor 3.45 Both lipopolysaccharide and poly I:C initiate strong innate immune responses and induce production of the pro-inflammatory cytokine interleukin 6, which is known to induce placental inflammatory processes46 and has been shown to mediate the neurodevelopmental effects of gestational inflammation.47 It is possible that such inflammatory processes could be related to the production of maternal antibodies that recognize fetal antigens through maternal-fetal cross talk48 or that maternal antibody to antigen interactions may precipitate inflammation-induced neurodevelopmental alterations similarly to bacterial or viral challenge. FUTURE DIRECTIONS ABSTRACT | GESTATIONAL ROLES OF MATERNAL IGG | ADDITIONAL GESTATIONAL IMMUNE ASSOCIATIONS WITH ASD | FUTURE DIRECTIONS | ARTICLE INFORMATION | REFERENCES The dominant model of maternal antibody–associated autism maintains that pathogenic maternal antibodies initiate their effects through antigen recognition, thus making the identification of the target molecules of utmost importance. It is interesting to note that among the studies that have identified the presence of brain-reactive maternal antibodies among mothers of children with autism, most have observed bands of reactivity by Western blot in the 36 to 39 kDa range. Furthermore, the finding of increased relative antigen levels in preparations of fetal brain protein support the possibility that the antibodies recognize a developmentally regulated or fetal isoform that may simultaneously explain the behavioral manifestations in offspring as well as the lack of maternal symptoms. Of additional interest is that these maternal antibodies have been observed both in retrospective studies involving archived samples as well as in samples taken after child diagnosis around 3 years of age, suggesting that they are persistent in individuals who possess them. To our knowledge, no study to date has investigated whether subsequent children born to mothers with brain-reactive antibodies have a risk for developing autism that is higher than published familial recurrence rates of approximately 19%.49 Although only a subset of mothers of children with autism possesses brain-reactive antibodies and the children themselves do not appear to generate similar maternal fetal brain–reactive antibodies,50 the identification of the target antigens may also shed light on pathways whose perturbation from genetic polymorphism or environmental exposure lead to the behavioral outcome of autism. Advancements in treatment and management of established autoimmune diseases provide strategies for the potential prevention of the consequences of fetal exposure to autism-associated maternal antibodies.


بغض النظر عن تطور الجنين من الأجسام المضادة الأم ويرتبط التوحد، وهناك إجماع عام على أن الآلية المسببة للأمراض الناتجة من المرجح العائدات من خلال 1 من 3 الآليات المنشأة: (1) الحصار أو التدخل في وظيفة molecules22 المستهدفة؛ (2) القيام بدور ناهض وتفعيل مستقبلات أو يشير cascade23. أو (3) من خلال تحريض الالتهاب ويترتب على ذلك من آثار على التنمية CNS (الشكل) 0.24
الصورة غير متاحة.
عرض كبير | حفظ الشكل | تحميل الشرائح (.PPT)

الشكل. التمثيل التخطيطي من الأمهات المرتبطة الأجسام المضادة التوحد. A، أجسام الأمهات التي ترتبط البروتينات دماغ الجنين قد تنشأ من خلال (1) استجابة مناعية لالجزيئية تقليد، آليات مولد للتحمل (2) ضعف، أو (3) alloimmunization لمستضدات الجنين أثناء الحمل السابق. B، المشيمة ينقل بنشاط مفتش الأمهات إلى الدورة الدموية للجنين من midgestation خلال الولادة. C، عادة، حاجز الدم في الدماغ الكبار (BBB) ​​يستبعد تعميم مفتش من لحمة الدماغ، في حين أن دماغ الجنين النامي هو متساهل بنسب مختلفة لمفتش الأمهات أثناء الحمل. وجود الأم الجنين الدماغ التفاعلي مفتش خلال النوافذ الحرجة من النمو العصبي تظهر قادر على عجل المظاهر السلوكية ذرية سلبي بما في ذلك مرض التوحد. CNS يشير إلى الجهاز العصبي المركزي.
الأم مفتش والنمو العصبي

ليست بعد تشكيل BBB الجنين بشكل كامل أثناء التطور الجنيني ويبدو أن التساهل بنسب مختلفة إلى العوامل التي تدخل الدورة الدموية للجنين عبر المشيمة، بما في ذلك مفتش. المرأة مع الذئبة الحمامية الجهازية، الذي يرتبط مع الأجسام المضادة تعترف كل من مستقبلات N-ميثيل-D اسبارتاتي والحمض النووي المزدوج تقطعت بهم السبل، وغالبا ما يكون الأطفال الذين يعانون من صعوبات التعلم في حين أن الأطفال الذين يولدون لآباء مع ذأب حمامي لا، ودعم دور الممرض لالأجسام المضادة خلال نمو مخ الجنين. دراسات في نموذج الذئبة الحمامية الجهازية الفئران نقل الأجسام المضادة الحمل تكشف ترسب محدد من الأمهات مكافحة N-ميثيل-D اسبارتاتي مفتش في القشرة المخية الحديثة في تطوير 60- إلى 70 أضعاف تركيز أعلى مما كانت عليه في brain.23 الأم وعلاوة على ذلك، على اختبار السلوكي، ذرية السدود الماوس إيواء مثل هذه الأجسام المضادة عرض أداء ضعف على مجموعة متنوعة من الاختبارات السلوكية التي تختلف بناء على عيار الأضداد.
الأم مفتش في التوحد

الدراسات الرصدية. بدأ اهتمام في ارتباط محتمل بين الأجسام المضادة الأم وASD مع ملاحظة أن التعرض الحمل إلى الجنين مستضدات الخلايا اللمفاوية المستمدة أبويا أثارت استجابة الأجسام المضادة في بعض الأمهات، الذي كان مرتبطا مع مضاعفات الحمل والتوحد في المجموعة الصغيرة (الجدول) 0.25 هذه الأم الأجسام المضادة التي تسبب السمية الخلوية تكمل التي تعتمد على الخلايا الليمفاوية للطفل، وكان يفترض أن تنبع من التعرض لمستضدات الأبوية أثناء الحمل السابق على نحو مماثل لنشأة الأجسام المضادة لمكافحة ره.
جدول. النتائج المترجمة من الدراسات الرصدية والسلوكية ربط الأم الأجسام المضادة مع Autisma
الصورة غير متاحة.
عرض كبير | حفظ الجدول | تحميل الشرائح (.PPT)

استنادا إلى بعض العمل التجريبي للفضول من دالتون وآخرون، 31 بدأنا بحثنا عن وجود ارتباط بين الأجسام المضادة الأم والتوحد. باستخدام عينات من مخاطر التوحد في مرحلة الطفولة من الجينات ودراسة البيئة، 33 كبيرة فوج الحالات والشواهد المعينين عن طريق مركز الطفل للصحة البيئية في جامعة كاليفورنيا في ديفيز، وذهبنا إلى إظهار مفتش تفاعل ضد بروتينات مخ الجنين في حوالي الساعة 37 كيلو دالتون و 73 كيلو دالتون في البلازما من 7 من 61 الأمهات (11.5٪) من الأطفال الذين يعانون من التوحد ولكن ليس في 62 أمهات الأطفال النامية عادة (P = 0.006) أو 40 أمهات الأطفال الذين يعانون من عدم ASD-تأخر في النمو (P =. 04) القيام 0.27 زيمرمان وآخرون AL26 أيضا دراسة تجريبية تشمل 11 أمهات الأطفال المصابين بالتوحد ومراقبة الأمهات وفحص مصل الأم لتكوين أجسام مضادة للبروتينات الدماغ المستمدة من الفئران. وقد لوحظ التفاعل إلى أهداف في مرحلة ما قبل الولادة الفئران (يوم الحملي 18) ولكن ليس إلى ما بعد الولادة (اليوم 8) أو الدماغ الكبار، والتي لم تكن موجهة على أهداف العصبية التي تم تحديدها مسبقا من أمراض المناعة الذاتية.

بناء على هذه النتائج، المغني وآخرون al29 شدد على أن هذا التفاعل هو في المقام الأول إلى البروتينات مخ الجنين وليس الكبار في أكبر عينة مجموعة، ومراقبة تفاعل لمستضد دماغ الجنين البشري 36 كيلو دالتون في ما يقرب من 10٪ من أمهات الأطفال المصابين بالتوحد ضد 2 ٪ من الأمهات التحكم (P = 0.04). تناسق مدهش بين نتائج كل الدراسات Braunschweig27 وSinger29 تشير إلى أن الأجسام المضادة التفاعل لمستضدات على ما يقرب من 36 إلى 39 كيلو دالتون و 73 كيلو دالتون كان بشكل ملحوظ أكثر انتشارا بين أمهات الأطفال المصابين بالتوحد. لوحظ في حوالي 10٪ إلى 12٪ من أمهات الأطفال المصابين بالتوحد، هذه الأجسام المضادة للتفاعل وبالتالي واحدة من المؤشرات الحيوية الأكثر انتشارا لمرض التوحد اكتشفت حتى الآن. وعلاوة على ذلك، فإنه من المثير للاهتمام أن نلاحظ أن كلا الدراسات وجود علاقة ذات دلالة إحصائية بين الأمهات تفاعل الدماغ لمكافحة الجنين وإنجاب طفل مع شكل تراجعية التوحد، مما أسفر عن القيم P من 0،002 و0،03-0،04 في الدراسات Braunschweig27 وSinger29 ، على التوالي. وقد تعكس هذه الملاحظة مجموعة فرعية من الحالات ASD الذي يرتبط التعرض الأجسام المضادة الأمهات بطبيعة الحال السريرية.

لتوسيع وتأكيد النتائج السابقة، لقد ذهبت إلى لمحة 560 الأمهات إضافية تجنيدهم في خطر التوحد في مرحلة الطفولة من الجينات والبيئة Study30 منذ التقرير الأصلي لدينا. لتحديد توقيت التعبير عن مستضدات مخ الجنين، ونحن اختبار الأجسام المضادة للتفاعل الأمهات إلى بروتين المخ من 3 الأعمار الحملية في المكاك القرد. مراقبة أعلى مستويات التعبير النسبية في أواخر الحمل (يوم 152)، ونحن لدينا فحص فوج موسعة عن الأجسام المضادة في الدماغ رد الفعل الجنين الأمهات. سمحت تقنية النشاف الغربية المكررة لنا لحل الفرقة إضافية المهاجرة بالقرب من الفرقة 37 كيلو دالتون في حوالي 39 كيلو دالتون. ظل انتشار الأجسام المضادة الأمهات إلى 37 كيلو دالتون / 73 كيلو دالتون و 39 كيلو دالتون / 73 كيلو دالتون العصابات هي نفسها كما في دراستنا الأصلية، وبقي التفاعل إلى 37 كيلو دالتون / 73K دا الفرقة الزوج الحصري لأمهات الأطفال المصابين بالتوحد. بالمقارنة مع الأطفال الذين يعانون من التوحد الذي أمهات لم يكن لديهم الأجسام المضادة في الدماغ رد الفعل الجنين الأمهات، وكشفت الاختبارات السلوكية أن الأطفال الذين يعانون من التوحد مع الأمهات تؤوي التفاعل إلى 37 كيلو دالتون و 73 كيلو دالتون العصابات أعاق بشكل كبير (P = 0.005) استخدام اللغة التعبيرية على مولن الموازين من التعليم المبكر، 30،34 في حين أن الأطفال الذين يعانون من التوحد يولدون لأمهات مع كيلو دالتون 39 و 73 كيلو دالتون أنماط الفرقة قد ازداد بشكل ملحوظ (P = 0.047) عشرات التهيج على السلوك الشاذ Checklist.30، 35 وهذه النتائج تدعم الفرضية القائلة بأن الأجسام المضادة في الدماغ رد الفعل الجنين الأمهات قد تكمن وراء بعض الخصائص السلوكية لبعض حالات ASD.

A نقد المركزي من الدراسات التي تربط بين الأجسام المضادة في الدماغ رد الفعل الجنين الأمهات، وكان ASD أن جمع الدم لتحديد الأجسام المضادة يحدث عادة بعد تشخيص الطفل ويمكن أن تمثل خصوصيات الأجسام المضادة التي وضعت بعد ولادة الطفل. لمعالجة هذه القضية، كما تم عرض أرشفة عينات midpregnancy الدم في دراسة كبيرة للسيطرة على حالة لتفاعل نحو دماغ الجنين. وأكدت نتائج هذه الدراسة وجود الحمل من الأجسام المضادة في الدماغ رد الفعل الجنين الأمهات أكثر شيوعا بين أمهات الأطفال المصابين بالتوحد، ولا سيما الاعتراف كيلو دالتون 39 و 73 كيلو دالتون antigens.28

نماذج سلوكية. أظهرت الدراسات نموذج الفئران الرائدة هو موضح في 196836 أن مفتش البشري يتم نقلها عبر المشيمة والفأرة في الدورة الدموية للجنين. هذه الملاحظة، جنبا إلى جنب مع العلم أن العديد من اضطرابات المناعة الذاتية تنطوي على مضاعفات الحمل، يؤدي إلى تطوير نماذج الماوس لنقل الحمل من ذاتية التفاعل مفتش لمرض الذئبة، 37 اعوجاج المفاصل الجنين، 38 الفقعان الفقاعي و 39 و انحلال البشرة الفقاعي acquisita.40 إمكانية أن نقل الأجسام المضادة الأمهات قد يعجل اضطرابات عصبية في ذرية أدى دالتون وآخرون al31 لإجراء دراسة تجريبية باستخدام إدارة داخل الصفاق من المصل من أم لطفل واحد مع التوحد وطفل واحد مع تأخير لغة حادة في الفئران الحوامل. بعد أن لاحظت أن الأجسام المضادة مفتش من هذه الأم ملطخة الخلايا العصبية للدماغ العصبية، الخلايا العصبية الدماغ الكبيرة، وخلايا من خط العصبية، توجهت المجموعة على الإشارة إلى تخفيضات كبيرة في السلوك الاستكشافي (P = 0.02) في الأحداث والتحكم في المحركات ضعف (P < .001). ويفترض ان هذه المظاهر السلوكية أن تنشأ في المخيخ، مما دفع الدراسات النووية بالرنين المغناطيسي الذي لوحظ انخفاض الأيض المخيخ (P <0.05) في البالغين بعد في تعرض الرحم مفتش. مزيج من تلطيخ الخلوية والسلوك ذرية تغير ترى في هذه الدراسة تشير، على الأقل في هذا الشخص، أن العواقب السلوكية وأشار، التي تذكرنا ملامح ASD، ربما تكون قد نشأت من الإجراءات المباشرة للأجسام الأمهات في الدماغ رد الفعل.

على الرغم من التطور من الاختبارات السلوكية القوارض، المعالم الأساسية لمرض التوحد يصعب تقييم نظم نموذج من هذا القبيل. وعلاوة على ذلك، حركية نقل مفتش الأم والجنين تختلف بشكل ملحوظ بين الفئران والبشر، 41 مع اختلاف كبير في العمليات العصبية النمائية التي تحدث أثناء التعرض للمفتش الأمهات. لمعالجة بعض هذه القضايا، al32 مارتن وآخرون تدار الحقن في الوريد من تنقية المجمعة مفتش من أمهات الأطفال المصابين بالتوحد متعددة أو مراقبة الأمهات في 3 مرات منفصلة تمتد الحمل. وقد لوحظ انخفاض اتصال النظير تال للفطام (P = 0.04) وزيادة السلوك الغير اجتماعية نشطة (P = 0.04) بين ذرية السدود تعامل مع الأمهات AU مفتش، في حين لوحظ فرط النشاط خلال ظروف السكن الفردي (P = 0.01)، موحية من سلوكيات التوحد. وعلاوة على ذلك، لوحظ كامل الجسم السلوكيات النمطية كبيرة في ذرية السدود AU مفتش المعاملة في كلا منفرد (P = 0،003-0،01) والاجتماعية (P = 0،01-0،03) نماذج الاختبار. هذه السلوكيات، والتي شملت التقليب الظهر المتكررة وسرعة، ألخص بعض ذاتيين الإجراءات النمطية المميزة للمرض التوحد وشوهدت في جميع أنحاء اختبار الأعمار.

توسيع هذه النتائج إلى مجموعة أكبر من أمهات الأطفال المصابين بالتوحد، المغني وآخرون al24 يدار المجمعة، مفتش المنقى من 63 أمهات الأطفال المصابين بالتوحد على الفئران الحوامل، في أعقاب استراتيجية حقن داخل الصفاق. في اتفاق مع النتائج السابقة، لوحظت تغييرات سلوكية في ذرية الفئران التي عولجت مع المرتبطة بالتوحد مفتش الأمهات، بما في ذلك فرط النشاط، وزيادة القلق، وانخفض التفاعل الاجتماعي (جميع P <0.001). مراقبة الأعداد المتزايدة من الخلايا الدبقية الصغيرة لمتابعة مسار إدارة الأجسام المضادة تشير إلى أن آثارها قد توسطت من خلال العمليات الالتهابية التي بدأها الضد ملزمة، وهو استنتاج بدعم من جراء ارتفاع مستويات عامل التغذية العصبية المشتقة من الدماغ (P = 0.03).

ومن المثير للاهتمام أن نلاحظ أن نماذج الفئران من اضطرابات سلوكية مصممة وراثيا تقاسم بعض التداخل السريري مع ASD، مثل X الهش والمتلازمات ريت، 42 وقد أسفرت النتائج السلوكية مماثلة لتلك التي وصفها فقط. هذه الملاحظات تدعم فكرة أن السمات المميزة السلوكية للASD قد يمثل النمط الظاهري متقاربة الناشئة عن مجموعة متنوعة من العوامل، بما في ذلك جهاز المناعة، وراثية، أو البيئي. وبالتالي، فإن الأنظمة نموذج المختلفة التي ألخص ملامح التوحد تسليط كل الضوء على العمليات الحساسة التي هي ضرورية لنمو الجهاز العصبي السليم.
إضافية جمعيات المناعة الحمل مع ASD
الملخص | أدوار الحمل للأم IGG | إضافي الحمل جمعيات المناعة مع ASD | التوجهات المستقبلية | معلومات المادة | المراجع

المعروف منذ وقت طويل إصابة الأم والالتهابات خلال فترة الحمل لتؤثر سلبا على نمو الجنين. عدوى الحصبة الألمانية أثناء الحمل، وخصوصا خلال الأشهر الثلاثة الأولى، وغالبا ما يؤدي إلى متلازمة الحصبة الألمانية الخلقية، الذي يظهر مع عواقب سلوكية خطيرة بما في ذلك التخلف العقلي وautism43 وكذلك التشوهات الجسدية لا تعد ولا تحصى مثل التشوهات موه الرأس والقلب. في كثير من بلدان العالم، وقد تم القضاء حالات متلازمة الحصبة الألمانية الخلقية بشكل فعال من خلال تطعيم الحصبة الألمانية في شكل الحصبة، النكاف، والحصبة الألمانية ارتبط vaccine.44 التهاب الأمهات أثناء الحمل الناتج عن العدوى الفيروسية أو البكتيرية الأخرى مع مرض التوحد والفصام في ذرية واقترحت أن تنبع من تغييرها إشارات خلوى خلال فترة الحمل. تم عرض هذه الظاهرة على غرار نطاق واسع في الدراسات الحيوانية باستخدام lipopolysaccharide في والبكتيرية مكون جدار الخلية التي ينشط مثل عدد مستقبلات 4، وبولي I: C، وهو تقليد الفيروسي RNA المزدوج تقطعت بهم السبل التي ينشط مثل عدد مستقبلات 3.45 كلا lipopolysaccharide في وبولي I : C استحداث الاستجابات المناعية القوية الفطرية وتحفز إنتاج خلوى انترلوكين الموالية للالتهابات 6، والذي يعرف للحث على processes46 التهابات المشيمة ولقد ثبت للتوسط في الآثار العصبية النمائية من inflammation.47 الحمل فمن الممكن أن مثل هذه العمليات الالتهابية يمكن أن يكون المتعلقة بإنتاج الأجسام المضادة الأمهات التي تعترف المستضدات الجنين من خلال talk48 عبر الأم والجنين أو أن الأجسام المضادة الأمهات لمستضد التفاعلات قد يعجل الناجم عن التهاب التعديلات العصبية النمائية على نحو مماثل لتحدي بكتيرية أو فيروسية.
التوجهات المستقبلية
الملخص | أدوار الحمل للأم IGG | إضافي الحمل جمعيات المناعة مع ASD | التوجهات المستقبلية | معلومات المادة | المراجع

النموذج السائد من الأمهات المرتبطة الأجسام المضادة التوحد يحافظ أن الأجسام المضادة الأمهات المسببة للأمراض الشروع آثارها من خلال التعرف على المستضد، مما يجعل التعرف على الجزيئات المستهدفة من أهمية قصوى. ومن المثير للاهتمام أن نلاحظ أنه من بين الدراسات التي حددت وجود الأجسام المضادة الأمهات في الدماغ التفاعل بين أمهات الأطفال المصابين بالتوحد، لاحظت معظم عصابات من التفاعل من قبل لطخة غربية في 36-39 نطاق كيلو دالتون. وعلاوة على ذلك، فإن النتيجة زيادة مستويات مستضد النسبية في الأعمال التحضيرية للبروتين دماغ الجنين دعم إمكانية أن الأجسام المضادة تعترف على شكل الإسوي ينظم تنمويا أو الجنين الذي قد يفسر في وقت واحد المظاهر السلوكية في النسل فضلا عن عدم وجود أعراض الأمهات. حصة إضافية هو أن هذه الأجسام المضادة الأمهات وقد لوحظ في كل من دراسات بأثر رجعي تشمل عينات المحفوظة وكذلك في عينات أخذت بعد تشخيص الطفل حوالي 3 سنوات من العمر، مما يشير إلى أنها مستمرة في الأفراد الذين يملكونها. على حد علمنا، لم تتطرق أي دراسة حتى الآن ما إذا كان الأطفال الذين يولدون لأمهات لاحق مع الأجسام المضادة في الدماغ رد الفعل لديهم خطر الإصابة بمرض التوحد الذي هو أعلى من الأسعار المعلنة تكرار العائلية ما يقرب من 19٪ 0.49 على الرغم من أن مجموعة فرعية فقط من أمهات الأطفال ذوي التوحد يمتلك الأجسام المضادة في الدماغ رد الفعل والأطفال أنفسهم لا تظهر لتوليد الأجسام المضادة في الدماغ رد الفعل الجنين الأمهات مماثلة، 50 التعرف على المستضدات الهدف يمكن أيضا تسليط الضوء على مسارات التي من تعدد الأشكال الجيني أو الرصاص التعرض البيئي لنتائج السلوكية للاضطراب مرض التوحد. التقدم في معالجة وإدارة أمراض المناعة الذاتية التي أنشئت توفر استراتيجيات للوقاية المحتملين من مغبة تعرض الجنين إلى الأم الأجسام المضادة المرتبطة بالتوحد

رافت ابراهيم
12-07-2015, 12:15 AM
http://www.biomedcentral.com/1471-2431/7/36/

خلفية

في الآونة الأخيرة، ازداد العلاج بالأكسجين تحت الضغط (HBOT) في شعبية كعلاج لمرض التوحد. توثق العديد من الدراسات الاكسدة والالتهاب لدى الأفراد المصابين بالتوحد. وقد أثبتت كل من هذه الشروط التحسن مع HBOT، جنبا إلى جنب مع تعزيز وظيفة الجهاز العصبي والأداء الإدراكي. في هذه الدراسة، تم علاج الأطفال الذين يعانون من التوحد مع HBOT في ضغوط وتركيز الأكسجين في الغلاف الجوي في الاستخدام الحالي لهذا الشرط. تم قياس التغيرات في علامات الإجهاد التأكسدي والالتهاب. تم تقييم الأطفال لتحديد الآثار السريرية والسلامة.
طرق

خضع ثمانية عشر الأطفال المصابين بالتوحد الذين تتراوح أعمارهم بين 3-16 سنوات، 40 جلسات الضغط العالي من 45 دقيقة مدة كل منها إما 1.5 الاجواء (ATM)، و 100٪ من الأكسجين، أو عند 1.3 أجهزة الصراف الآلي و 24٪ أكسجين. قياسات بروتين سي التفاعلي (CRP) وعلامات الاكسدة، بما في ذلك البلازما الجلوتاثيون المؤكسد (GSSG)، تم تقييم بالصوم الدم السحوبات التي تم جمعها قبل وبعد 40 العلاجات. التغييرات في الأعراض السريرية، كما صنفت من قبل الآباء والأمهات، تم تقييم أيضا. تم رصدها الأطفال عن كثب بحثا عن الآثار الضارة المحتملة.
النتائج

عند نقطة نهاية 40 جلسات الضغط العالي، أظهرت أيا من هذه المجموعات إحصائيا تغييرات كبيرة في متوسط ​​مستويات GSSG البلازما، مشيرا إلى الاكسدة داخل الخلايا يبدو غير متأثر إما نظام. كان هناك اتجاه نحو التحسن في متوسط ​​CRP الحالي في كل من المجموعتين. وقد لوحظت أكبر التحسينات في الأطفال الذين يعانون من المرتفعات في البداية في CRP. عندما كان يتم تجميع جميع الأطفال 18، تم العثور على تحسن كبير في CRP (ع = 0.021). أشارت قبل والملاحظات بعد الأبوية تحسينات ذات دلالة إحصائية في كلا المجموعتين، بما في ذلك الدافع، والكلام، والوعي المعرفي (P <0.05). لم يلاحظ أي أحداث سلبية كبيرة.
الخلاصة

في هذه الدراسة التجريبية المحتملين من الأطفال الذين يعانون من التوحد، HBOT عند ضغط الحد الأقصى من 1،5 أجهزة الصراف الآلي مع ما يصل الى 100٪ من الأكسجين وآمن وجيد التحمل. لم HBOT لا تتفاقم بشكل ملحوظ الاكسدة وانخفاض التهاب مقاسا مستويات بروتين سي التفاعلي بشكل كبير. ملاحظات الوالدين تدعم روايات من تحسن في عدة مجالات التوحد. ومع ذلك، لأن هذا كان دراسة المفتوح التسمية، وبيانات نهائية بشأن فعالية HBOT لعلاج الأفراد المصابين بالتوحد يجب أن ننتظر النتائج من مزدوجة التعمية، والمحاكمات التي تسيطر عليها.
التسجيل محاكمة

clinicaltrials.gov NCT00324909
خلفية

التوحد هو اضطراب النمو العصبي يؤثر حاليا ما يصل الى 1 من 150 شخص في الولايات المتحدة [1]. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.biomedcentral.com/1471-2431/7/36/&usg=ALkJrhilfRkmujs-Szk_Y-GoLUDARCcMWw#B1) يتميز مرض التوحد من خلال ضعف في التفاعل الاجتماعي، وصعوبة التواصل مع والسلوكيات المقيدة والمتكررة [2]. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.biomedcentral.com/1471-2431/7/36/&usg=ALkJrhilfRkmujs-Szk_Y-GoLUDARCcMWw#B2) التوحد تقليديا يعتبر "ثابت" اضطراب عصبي [3] (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.biomedcentral.com/1471-2431/7/36/&usg=ALkJrhilfRkmujs-Szk_Y-GoLUDARCcMWw#B3) والتحسينات في ملامح التوحد الأساسية ليست شائعة [4، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.biomedcentral.com/1471-2431/7/36/&usg=ALkJrhilfRkmujs-Szk_Y-GoLUDARCcMWw#B4) 5]. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.biomedcentral.com/1471-2431/7/36/&usg=ALkJrhilfRkmujs-Szk_Y-GoLUDARCcMWw#B5) وعلاوة على ذلك، تظهر ثلاث دراسات وبائية أجريت بدقة أن انتشار مرض التوحد قد ازداد في السنوات الأخيرة [+6 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.biomedcentral.com/1471-2431/7/36/&usg=ALkJrhilfRkmujs-Szk_Y-GoLUDARCcMWw#B6) - +8]. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.biomedcentral.com/1471-2431/7/36/&usg=ALkJrhilfRkmujs-Szk_Y-GoLUDARCcMWw#B8) هذه الحقائق قد يفسر لماذا آباء وأمهات الأطفال المصابين بالتوحد هم أكثر عرضة للحصول على العلاجات الطبية البديلة وخارج التسمية من أولياء أمور الأطفال في عموم السكان [9]. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.biomedcentral.com/1471-2431/7/36/&usg=ALkJrhilfRkmujs-Szk_Y-GoLUDARCcMWw#B9) واحد علاج خارج التسمية التي زادت مؤخرا شعبية كعلاج لمرض التوحد هو العلاج بالأكسجين تحت الضغط (HBOT) [10، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.biomedcentral.com/1471-2431/7/36/&usg=ALkJrhilfRkmujs-Szk_Y-GoLUDARCcMWw#B10) 11]. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.biomedcentral.com/1471-2431/7/36/&usg=ALkJrhilfRkmujs-Szk_Y-GoLUDARCcMWw#B11) تقليديا، HBOT ينطوي على استنشاق تصل إلى 100٪ الأكسجين تحت ضغط أكبر من الغلاف الجوي (ATM) في غرفة الضغط [12]. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.biomedcentral.com/1471-2431/7/36/&usg=ALkJrhilfRkmujs-Szk_Y-GoLUDARCcMWw#B12) معظم مؤشرات نموذجية لHBOT تنطوي على استخدام ضغوط الضغط العالي فوق 2.0 أجهزة الصراف الآلي. مطلوبة الضغوط في الغلاف الجوي أعلى عموما لعلاج أمراض مثل التسمم بأول أكسيد الكربون وتحسين التئام الجروح [12، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.biomedcentral.com/1471-2431/7/36/&usg=ALkJrhilfRkmujs-Szk_Y-GoLUDARCcMWw#B12) 13]. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.biomedcentral.com/1471-2431/7/36/&usg=ALkJrhilfRkmujs-Szk_Y-GoLUDARCcMWw#B13)
في بعض الدراسات، واستخدام الأوكسجين ويبدو أن تعزيز وظيفة الجهاز العصبي. على سبيل المثال، في مزدوجة التعمية، وهمي تسيطر عليها، دراسة عبر أكثر من، إدارة الأكسجين في الشباب الأصحاء، بالمقارنة مع هواء الغرفة، وقد تجلى لتحسين الأداء المعرفي، بما في ذلك تحسين الأداء على الاهتمام، رد فعل مرات، وكلمة استدعاء [14]. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.biomedcentral.com/1471-2431/7/36/&usg=ALkJrhilfRkmujs-Szk_Y-GoLUDARCcMWw#B14) بالإضافة إلى ذلك، في المرضى المسنين، HBOT في 2.5 ضغط جوي و 100٪ أكسجين، بالمقارنة مع مجموعة المراقبة، وتحسين الوظيفة الإدراكية، بما في ذلك الذاكرة [15]. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.biomedcentral.com/1471-2431/7/36/&usg=ALkJrhilfRkmujs-Szk_Y-GoLUDARCcMWw#B15) بسبب هذه النتائج، وقد استخدمت بعض المحققين HBOT لعلاج بعض الاضطرابات العصبية، بما في ذلك إصابات الدماغ المزمنة والمؤلمة [16 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.biomedcentral.com/1471-2431/7/36/&usg=ALkJrhilfRkmujs-Szk_Y-GoLUDARCcMWw#B16) - 22]، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.biomedcentral.com/1471-2431/7/36/&usg=ALkJrhilfRkmujs-Szk_Y-GoLUDARCcMWw#B22) وكذلك متلازمة الكحول الجنينية [23]، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.biomedcentral.com/1471-2431/7/36/&usg=ALkJrhilfRkmujs-Szk_Y-GoLUDARCcMWw#B23) ولقد لوحظ تحسن السريرية في هؤلاء المرضى. وعلاوة على ذلك، في نموذج الفئران مؤخرا من إصابات في الدماغ، والمعاملة مع HBOT في 1.5 ضغط جوي و 100٪ أكسجين، بالمقارنة مع مجموعة الهواء نظامي الضغط المعالجة الصورية، وتحسين التعلم والذاكرة المكانية [24]. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.biomedcentral.com/1471-2431/7/36/&usg=ALkJrhilfRkmujs-Szk_Y-GoLUDARCcMWw#B24) العديد من الدراسات، وذلك باستخدام HBOT في ضغوط مماثلة، أظهرت أيضا تحسينات السريرية في بعض المرضى الذين يعانون من الشلل الدماغي (CP) [+25 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.biomedcentral.com/1471-2431/7/36/&usg=ALkJrhilfRkmujs-Szk_Y-GoLUDARCcMWw#B25) - 28] (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.biomedcentral.com/1471-2431/7/36/&usg=ALkJrhilfRkmujs-Szk_Y-GoLUDARCcMWw#B28) أنه في بعض الحالات كانت مثيرة [29]؛ (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.biomedcentral.com/1471-2431/7/36/&usg=ALkJrhilfRkmujs-Szk_Y-GoLUDARCcMWw#B29) ومع ذلك، فقد شكك بعض الباحثين نتائج هذه الدراسات ودعا للمحاكمات التي تسيطر عليها أبعد من ذلك والتركيز على تحديد آلية عمل HBOT في الأشخاص الذين يعانون CP [30]. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.biomedcentral.com/1471-2431/7/36/&usg=ALkJrhilfRkmujs-Szk_Y-GoLUDARCcMWw#B30) ومن المهم أن نلاحظ أن بعض هذه الدراسات [16، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.biomedcentral.com/1471-2431/7/36/&usg=ALkJrhilfRkmujs-Szk_Y-GoLUDARCcMWw#B16) 21 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.biomedcentral.com/1471-2431/7/36/&usg=ALkJrhilfRkmujs-Szk_Y-GoLUDARCcMWw#B21) - +24، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.biomedcentral.com/1471-2431/7/36/&usg=ALkJrhilfRkmujs-Szk_Y-GoLUDARCcMWw#B24) 26] (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.biomedcentral.com/1471-2431/7/36/&usg=ALkJrhilfRkmujs-Szk_Y-GoLUDARCcMWw#B26) تستخدم أقل الضغوط الضغط العالي (1.5 ضغط جوي أو أقل) من الضغوط التي تستخدم عادة لمعظم المؤشرات السريرية [13]. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.biomedcentral.com/1471-2431/7/36/&usg=ALkJrhilfRkmujs-Szk_Y-GoLUDARCcMWw#B13) بالنظر إلى هذه الخلفية، وقد طبقت بعض الأطباء أيضا الضغوط الضغط العالي أقل مماثلة من 1،3-1،5 أجهزة الصراف الآلي في الأفراد الذين يعانون من التوحد، مع تركيزات الأكسجين تتراوح ما بين 21٪ إلى 100٪ [10، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.biomedcentral.com/1471-2431/7/36/&usg=ALkJrhilfRkmujs-Szk_Y-GoLUDARCcMWw#B10) 31]. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.biomedcentral.com/1471-2431/7/36/&usg=ALkJrhilfRkmujs-Szk_Y-GoLUDARCcMWw#B31)
ويعتبر HBOT للأطفال بصفة عامة آمنة، حتى في الضغوط من 2.0 أجهزة الصراف الآلي لمدة 2 ساعة في اليوم [32]. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.biomedcentral.com/1471-2431/7/36/&usg=ALkJrhilfRkmujs-Szk_Y-GoLUDARCcMWw#B32) ومع ذلك، على حد علمنا، وسلامة HBOT للأطفال الذين يعانون من التوحد لم يتم دراستها سابقا؛ مراجعة MEDLINE يشير إلى أن عدم وجود دراسات مستقبلية حول استخدام HBOT لمرض التوحد. ومع ذلك، وهناك تقارير غير مؤكدة من التحسينات السريرية في علاج الأطفال المصابين بالتوحد مع الضغط العالي التي تم الإبلاغ عنها من قبل بعض الأطباء. على سبيل المثال، هيوسير وآخرون. يعامل طفل في الرابعة من العمر يعانون من مرض التوحد استخدام العلاج الضغط الزائد عند 1.3 أجهزة الصراف الآلي و 24٪ أكسجين وذكرت صحيفة "تحسنا مدهشا في السلوك بما في ذلك الذاكرة والوظائف الإدراكية" بعد عشر جلسات فقط. وكان هذا الطفل أيضا تحسن ملحوظ من انسياب الدم الدماغي مقاسا واحدة فوتون انبعاث التصوير المقطعي (SPECT) بالاشعة قبل الضغط العالي والضغط العالي وظيفة [31]. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.biomedcentral.com/1471-2431/7/36/&usg=ALkJrhilfRkmujs-Szk_Y-GoLUDARCcMWw#B31) اقترحت سلسلة أخرى قضية العلاج الضغط العالي في 1.3 ضغط جوي أدى إلى تحسينات السريرية في ستة أطفال المصابين بالتوحد [10]. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.biomedcentral.com/1471-2431/7/36/&usg=ALkJrhilfRkmujs-Szk_Y-GoLUDARCcMWw#B10)
استعراض الفيزيولوجيا المرضية وجدت في بعض الأفراد الذين يعانون من التوحد بالتعاون مع آليات عمل HBOT تؤدي إلى تكهنات بأن HBOT قد تنتج التحسينات السريرية في الأفراد المصابين بالتوحد [11]. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.biomedcentral.com/1471-2431/7/36/&usg=ALkJrhilfRkmujs-Szk_Y-GoLUDARCcMWw#B11) العديد من الدراسات تشير إلى أن بعض الأفراد الذين يعانون من التوحد يعبر عن نقص انسياب الدم الدماغي [+33 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.biomedcentral.com/1471-2431/7/36/&usg=ALkJrhilfRkmujs-Szk_Y-GoLUDARCcMWw#B33) - +35]، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.biomedcentral.com/1471-2431/7/36/&usg=ALkJrhilfRkmujs-Szk_Y-GoLUDARCcMWw#B35) neuroinflammation [+36 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.biomedcentral.com/1471-2431/7/36/&usg=ALkJrhilfRkmujs-Szk_Y-GoLUDARCcMWw#B36) - 38]، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.biomedcentral.com/1471-2431/7/36/&usg=ALkJrhilfRkmujs-Szk_Y-GoLUDARCcMWw#B38) والتهاب المعدة والأمعاء [39، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.biomedcentral.com/1471-2431/7/36/&usg=ALkJrhilfRkmujs-Szk_Y-GoLUDARCcMWw#B39) 40]. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.biomedcentral.com/1471-2431/7/36/&usg=ALkJrhilfRkmujs-Szk_Y-GoLUDARCcMWw#B40) HBOT قد استدراك بعض من هذه المشاكل من خلال تحسين انسياب الدم الدماغي [17، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.biomedcentral.com/1471-2431/7/36/&usg=ALkJrhilfRkmujs-Szk_Y-GoLUDARCcMWw#B17) 21، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.biomedcentral.com/1471-2431/7/36/&usg=ALkJrhilfRkmujs-Szk_Y-GoLUDARCcMWw#B21) 31، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.biomedcentral.com/1471-2431/7/36/&usg=ALkJrhilfRkmujs-Szk_Y-GoLUDARCcMWw#B31) 41]، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.biomedcentral.com/1471-2431/7/36/&usg=ALkJrhilfRkmujs-Szk_Y-GoLUDARCcMWw#B41) وعن طريق خفض neuroinflammation والتهاب المعدة والأمعاء [+42 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.biomedcentral.com/1471-2431/7/36/&usg=ALkJrhilfRkmujs-Szk_Y-GoLUDARCcMWw#B42) - +47]. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.biomedcentral.com/1471-2431/7/36/&usg=ALkJrhilfRkmujs-Szk_Y-GoLUDARCcMWw#B47) ومع ذلك، فقد درست توجد دراسات مستقبلية دور HBOT على الالتهاب ونقص انسياب الدم في الدماغ لدى الأشخاص الذين يعانون من التوحد.
وعلاوة على ذلك، توجد مخاوف من أن HBOT قد تزيد الاكسدة عن طريق إنتاج أنواع الاكسجين التفاعلية [48]. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.biomedcentral.com/1471-2431/7/36/&usg=ALkJrhilfRkmujs-Szk_Y-GoLUDARCcMWw#B48) هذه المخاوف هي ذات الصلة وخاصة لأن بعض الأطفال المصابين بالتوحد التعبير عن دليل على زيادة الاكسدة [49] (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.biomedcentral.com/1471-2431/7/36/&usg=ALkJrhilfRkmujs-Szk_Y-GoLUDARCcMWw#B49) بما في ذلك انخفاض مستويات الجلوتاثيون في الدم [50، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.biomedcentral.com/1471-2431/7/36/&usg=ALkJrhilfRkmujs-Szk_Y-GoLUDARCcMWw#B50) 51]، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.biomedcentral.com/1471-2431/7/36/&usg=ALkJrhilfRkmujs-Szk_Y-GoLUDARCcMWw#B51) وانخفضت أنشطة الإنزيمات المضادة للأكسدة بما في ذلك الفائق الفائق (الاحمق) [52]، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.biomedcentral.com/1471-2431/7/36/&usg=ALkJrhilfRkmujs-Szk_Y-GoLUDARCcMWw#B52) الجلوتاثيون [52]، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.biomedcentral.com/1471-2431/7/36/&usg=ALkJrhilfRkmujs-Szk_Y-GoLUDARCcMWw#B52) الكاتالاز [53]، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.biomedcentral.com/1471-2431/7/36/&usg=ALkJrhilfRkmujs-Szk_Y-GoLUDARCcMWw#B53) وباراأوكسينيز paraoxinase، وهو الانزيم الذي يمنع أكسدة الدهون وأيضا يعطل السموم الفوسفات العضوي في البشر [54]. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.biomedcentral.com/1471-2431/7/36/&usg=ALkJrhilfRkmujs-Szk_Y-GoLUDARCcMWw#B54) يظهر بعض الأطفال المصابين بالتوحد أيضا دليل على زيادة بيروكسيد الدهون [53، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.biomedcentral.com/1471-2431/7/36/&usg=ALkJrhilfRkmujs-Szk_Y-GoLUDARCcMWw#B53) 55، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.biomedcentral.com/1471-2431/7/36/&usg=ALkJrhilfRkmujs-Szk_Y-GoLUDARCcMWw#B55) 56]. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.biomedcentral.com/1471-2431/7/36/&usg=ALkJrhilfRkmujs-Szk_Y-GoLUDARCcMWw#B56) وهذا يشمل زيادة malondialdehyde الذي هو علامة من الاكسدة وبيروكسيد الدهون [57]. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.biomedcentral.com/1471-2431/7/36/&usg=ALkJrhilfRkmujs-Szk_Y-GoLUDARCcMWw#B57) مراجعة الأدبيات تشير إلى أن يمكن أن يحدث الاكسدة مع HBOT لكن يبدو أن أقل من القلق إزاء الضغوط الضغط العالي تحت 2.0 أجهزة الصراف الآلي [58]. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.biomedcentral.com/1471-2431/7/36/&usg=ALkJrhilfRkmujs-Szk_Y-GoLUDARCcMWw#B58) في الواقع، مع المدى الطويل والإدارة المتكررة، HBOT أقل من 2.0 ضغط جوي يمكن أن تقلل فعليا الاكسدة [+59 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.biomedcentral.com/1471-2431/7/36/&usg=ALkJrhilfRkmujs-Szk_Y-GoLUDARCcMWw#B59) - 61] (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.biomedcentral.com/1471-2431/7/36/&usg=ALkJrhilfRkmujs-Szk_Y-GoLUDARCcMWw#B61) عن طريق الحد من تأكسد الدهون [62]، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.biomedcentral.com/1471-2431/7/36/&usg=ALkJrhilfRkmujs-Szk_Y-GoLUDARCcMWw#B62) ونشاط الأنزيمات المضادة للأكسدة بما فيها الهيئة العامة للسدود والتنظيم حتى [60، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.biomedcentral.com/1471-2431/7/36/&usg=ALkJrhilfRkmujs-Szk_Y-GoLUDARCcMWw#B60) 63]، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.biomedcentral.com/1471-2431/7/36/&usg=ALkJrhilfRkmujs-Szk_Y-GoLUDARCcMWw#B63) الجلوتاثيون [64]، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.biomedcentral.com/1471-2431/7/36/&usg=ALkJrhilfRkmujs-Szk_Y-GoLUDARCcMWw#B64) الكاتالاز [65]، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.biomedcentral.com/1471-2431/7/36/&usg=ALkJrhilfRkmujs-Szk_Y-GoLUDARCcMWw#B65) وباراأوكسينيز paraoxinase [62، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.biomedcentral.com/1471-2431/7/36/&usg=ALkJrhilfRkmujs-Szk_Y-GoLUDARCcMWw#B62) 66]. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.biomedcentral.com/1471-2431/7/36/&usg=ALkJrhilfRkmujs-Szk_Y-GoLUDARCcMWw#B66) وعلاوة على ذلك، في الضغوط التي تناولتها هذه الدراسة الحالية (1،3-1،5 ATM)، فشل البحث في الأدب لتحديد أي دراسات تشير إلى أن الاكسدة سوءا مع HBOT.
بدلا من ذلك، تشير بعض الأدلة على أن HBOT يمكن أن تخفف فعليا الاكسدة في الأطفال الذين يعانون من التوحد. على سبيل المثال، خفض تركيزات الأكسجين على متطوعين أصحاء العادي يؤدي إلى نقص الأكسجين النسبي ويزيد في الواقع الاكسدة [67]. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.biomedcentral.com/1471-2431/7/36/&usg=ALkJrhilfRkmujs-Szk_Y-GoLUDARCcMWw#B67) هناك العديد من الدراسات التي تثبت الأدلة من نقص الأكسجة الدماغية، مقاسا انخفاضا في الدماغ بي سي إل 2، وزيادة في البروتين p53 الدماغ، لدى بعض الأفراد الذين يعانون من التوحد [+68 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.biomedcentral.com/1471-2431/7/36/&usg=ALkJrhilfRkmujs-Szk_Y-GoLUDARCcMWw#B68) - +71]. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.biomedcentral.com/1471-2431/7/36/&usg=ALkJrhilfRkmujs-Szk_Y-GoLUDARCcMWw#B71) ويتسبب ارتفاع البروتين p53 التي كتبها نقص الأكسجة [72] (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.biomedcentral.com/1471-2431/7/36/&usg=ALkJrhilfRkmujs-Szk_Y-GoLUDARCcMWw#B72) وانخفاض في بي سي إل 2 يرتبط بزيادة موت الخلايا المبرمج الناجمة عن نقص الأكسجة [73]. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.biomedcentral.com/1471-2431/7/36/&usg=ALkJrhilfRkmujs-Szk_Y-GoLUDARCcMWw#B73) لذلك، من الناحية النظرية، وتحسين المناطق نقص الأوكسجين في الدماغ التوحد قد خفض التوتر التأكسدي. ومع ذلك، فإن آثار HBOT على الاكسدة في الأفراد المصابين بالتوحد غير معروفة. على حد علمنا، لم تكن هناك أي دراسات أجريت والتي تدرس دور HBOT على الاكسدة في الأطفال الذين يعانون من التوحد.
تناولت هذه الدراسة علاج الضغط العالي عند أدنى مستوى وينتهي عالية من نطاقات ضغط جوي وتركيزات الأكسجين المستخدمة حاليا في الأشخاص الذين يعانون من مرض التوحد: 1.3 أجهزة الصراف الآلي و 24٪ أكسجين [31]، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.biomedcentral.com/1471-2431/7/36/&usg=ALkJrhilfRkmujs-Szk_Y-GoLUDARCcMWw#B31) و 1.5 ضغط جوي و 100٪ من الأكسجين. كانت هذه الدراسة عدة أهداف. أولا، منذ وجدت زيادة الاكسدة في بعض الأطفال الذين يعانون من التوحد، تم قياس آثار HBOT على علامات الإجهاد التأكسدي قبل وبعد 40 علاجات الضغط العالي. ثانيا، تم العثور على أدلة على زيادة الالتهاب في العديد من الأفراد الذين يعانون من التوحد. ومن المعروف HBOT أيضا أن يكون لها تأثيرات مضادة للالتهابات. لذلك، تم قياس تأثير HBOT على علامة التهابات (بروتين سي التفاعلي). ثالثا، لأن فعالية HBOT في التوحد لم يتم تقييمها من قبل، وتناولت هذه الدراسة الحالية الطيار المفتوح التسمية (بدون مجموعة مراقبة همي) التغييرات في الأعراض السريرية، كما صنفت من قبل الوالدين أو مقدمي الرعاية، وبعد العلاج مع HBOT. وأخيرا، فإن سلامة HBOT، وتستخدم في 1.3 و 1.5 أجهزة الصراف الآلي، تم تقييمها في الأطفال الذين يعانون من التوحد.

طرق

المرضى

ثمانية عشر أطفال، 4 فتيات و 14 الفتيان، الذين تتراوح أعمارهم تتراوح 3-16 سنوات، تم تقييم المشاركة والتحق في الدراسة. تم تعيين ستة أطفال غير عشوائيا إلى 1.5 ضغط جوي و 100٪ من الأكسجين، وكان 12 طفلا المتبقية بشكل عشوائي غير المسندة إلى 1.3 أجهزة الصراف الآلي و 24٪ أكسجين. حدث هذا التقسيم غير العادل للأطفال بين المجموعات عينة بسبب القيود المفروضة على جدولة ولأن مركز واحد (EM) معاملة فقط مجموعة 1،3 أجهزة الصراف الآلي (6 أطفال) في حين أن مركز آخر (DR) يعامل كل من أجهزة الصراف الآلي 1.3 (6 أطفال) و1.5 أجهزة الصراف الآلي (6 أطفال) مجموعات. تم تشخيص جميع المشاركين يعانون من اضطراب التوحد من نفساني مستقلة، طبيب أعصاب، طبيب نفساني، أو طبيب الأطفال التنموي واستيفاء معايير DSM IV لاضطراب التوحد [2]. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.biomedcentral.com/1471-2431/7/36/&usg=ALkJrhilfRkmujs-Szk_Y-GoLUDARCcMWw#B2) تم استبعاد غير محدد وإلا (PDD-NOS) أو مرض أسبرجر من هذه الدراسة - الأطفال الذين يعانون من تشخيص اضطراب النمو المتفشي. استبعدت أيضا الأطفال الذين لديهم تاريخ من اضطرابات الاستيلاء. تم الحصول على الموافقة المسبقة خطية من الوالدين وكذلك، عندما يكون ذلك ممكنا، والطفل. تمت الموافقة على الدراسة والبروتوكول من قبل ليبرتي مجلس المراجعة المؤسسية. خط الأساس الطفولة التوحد تصنيف مقياس تم الحصول عليها (CARS) نقاط لتحديد شدة مرض التوحد. وكانت درجات التوحد مماثلة في كل من المجموعتين (انظر الجدول 1). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.biomedcentral.com/1471-2431/7/36/table/T1&usg=ALkJrhg2zDKnCnVxGI_LPSTbKiUDtjJo1Q) خلال فترة الدراسة، كان الأطفال لا يسمح لهم الشروع في أي علاجات جديدة أو إيقاف أية العلاجات الحالية، بما في ذلك الأدوية والمكملات الغذائية. تم تجنيد الأطفال في هذه الدراسة من اثنين الممارسات (DR وEM) التي يتم فيها استخدام مضادات الأكسدة وعلاج لرفع مستويات الجلوتاثيون هي العلاجات شيوعا. لهذا السبب، فإن العديد من الأطفال كانوا يأخذون بالفعل المكملات الغذائية قبل بدء الدراسة، مثل حمض الفولينيك أو methylcobalamin (انظر الجدول 1). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.biomedcentral.com/1471-2431/7/36/table/T1&usg=ALkJrhg2zDKnCnVxGI_LPSTbKiUDtjJo1Q) يسجل لم يتم العثور على فروق ذات دلالة إحصائية في استخدام المكملات، أو العمر، أو CARS الأولية بين الأطفال في الفئة 1.5 ضغط جوي بالمقارنة مع مجموعة 1،3 أجهزة الصراف الآلي.
الجدول 1. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.biomedcentral.com/1471-2431/7/36/table/T1&usg=ALkJrhg2zDKnCnVxGI_LPSTbKiUDtjJo1Q) خصائص المشاركين خط الأساس وملامح ملحق


بروتوكول علاج الضغط العالي في 1.3 ضغط جوي و 24٪ أكسجين

اثنا عشر طفلا (11 الفتيان و1 فتاة، يعني سن 6.2 ± 4.0 سنوات، مجموعة 3-16 سنوات) تم تعيينه لتلقي العلاج على حدة الضغط العالي في حوالي 1.3 أجهزة الصراف الآلي و 24٪ أكسجين في غرفة الضغط العالي monoplace. دخل كل طفل في غرفة مع أحد الوالدين أو مقدمي الرعاية الأخرى. كان ضغط الوقت للحصول على ضغط 1.3 ضغط جوي ما يقرب من 10 دقيقة. خلال هذا الوقت المتوازنة للأطفال آذانهم المتوسطة عن طريق ابتلاع السائل، وتناول الطعام، أو التثاؤب. كان الأكسجين عند 10 لترا في الدقيقة الواحدة من الأوكسجين مختلطة مع هواء الغرفة وضخها في الغرفة. ونتج عن ذلك تركيز الأكسجين غرفة النهائي من ما يقرب من 24٪ مقاسا شاشة الأكسجين. تم رصد الطفل أثناء دورة العلاج كاملة. بعد 45 دقيقة من 24٪ من الأكسجين عند 1.3 أجهزة الصراف الآلي، ومخفف الغرفة على ما يقرب من 10 دقيقة. أعطيت هذا العلاج 45 دقيقة يوميا لمدة متوسطها 4.6 مرة في الأسبوع على مدى متوسط ​​فترة 9،0 الأسبوع، أي ما مجموعه 40 العلاجات لكل طفل.
بروتوكول علاج الضغط العالي في 1.5 ضغط جوي والأكسجين 100٪

تم تعيين ستة أطفال (3 أولاد و 3 بنات، متوسط ​​أعمارهم 7.7 ± 4.5 سنوات، مجموعة 3-16 سنوات) لتلقي العلاج على حدة الضغط العالي في 1.5 ضغط جوي و 100٪ الأكسجين في غرفة الضغط العالي monoplace. دخل كل طفل في غرفة مع أحد الوالدين أو مقدمي الرعاية الأخرى. كان ضغط الوقت للحصول على ضغط 1.5 ضغط جوي ما يقرب من 15 دقيقة. خلال هذا الوقت، المتوازنة للأطفال آذانهم المتوسطة عن طريق ابتلاع السائل، وتناول الطعام، أو التثاؤب. تم تركيب كل طفل مع طوق المطاط الرقبة وغطاء من البلاستيك واضحة من خلالها تم تسليم 100٪ من الأكسجين. تم تطبيق طوق المطاط الرقبة قبل الدخول في غرفة وكان يعلق على غطاء محرك السيارة من البلاستيك بعد أن حصل على ضغط 1.5 ضغط جوي. اثنين من الخراطيم، واحدة لإدخال الأوكسجين واحد للخروج الأوكسجين، وبعد ذلك تعلق على غطاء محرك السيارة. ثم تحول الأكسجين على ودخل غطاء محرك السيارة من خلال خرطوم واحد وخرجت من خلال خرطوم الثاني وإعادتها إلى خارج القاعة. كان مضغوطا الغرفة مع هواء الغرفة وبقي تركيز الأكسجين من الغرفة أقل من 23٪ خلال فترة العلاج. تم رصد الطفل أثناء دورة العلاج كاملة. بعد 45 دقيقة من الأكسجين 100٪ في 1.5 أجهزة الصراف الآلي، تم تحويل الأوكسجين خارج، وإزالة غطاء محرك السيارة، وكان مخفف الغرفة على ما يقرب من 10 دقيقة. أعطيت هذا العلاج 45 دقيقة يوميا لمدة متوسطها 4.7 مرات في الأسبوع على مدى متوسط ​​فترة 8،8 الأسبوع، أي ما مجموعه 40 العلاجات لكل طفل.
الدم للبروتين سي التفاعلي وعلامات الإجهاد التأكسدي

على الفور قبل أول علاج الضغط العالي وخلال 24 ساعة من الانتهاء من 40 عشر (مشاركة) علاج الضغط العالي، والصوم عينات الدم لقياس البروتين سي التفاعلي (CRP) وملامح الإجهاد التأكسدي تم استخلاصها. تم الحصول على ملامح الإجهاد التأكسدي وتحليلها بواسطة SJJ وSM بطريقة أعمى وفقا للإجراءات التي سبق وصفها [50، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.biomedcentral.com/1471-2431/7/36/&usg=ALkJrhilfRkmujs-Szk_Y-GoLUDARCcMWw#B50) 51]. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.biomedcentral.com/1471-2431/7/36/&usg=ALkJrhilfRkmujs-Szk_Y-GoLUDARCcMWw#B51) وقد أرسلت ورقات غرف الاجتماع لإطلاقها للتحليل. وقد أعمى الفنيين في إطلاقها إلى حقيقة أن أي من العينات المقدمة كانت للاستخدام في هذه الدراسة، وكانت تستخدم في أجهزة المختبر نفسه وتقنيات لقياس قبل وبعد عينات CRP.
مقاييس النتائج السريرية

حسبت عشرات المعالجة المسبقة وعشرات بعد العلاج لكل طفل باستخدام المرجعية السلوك الشاذ - المجتمع (ABC-C)، الاستجابة الاجتماعية مقياس (SRS)، والتوحد علاج التقييم المرجعية (ATEC). لتحديد النتائج، شغل والد أو وصي الآخر من كل مقياس قبل العلاج، وبعد 10، 20، 30، و 40 جلسات الضغط العالي.
في ABC-C هو الاستبيان 58-العنصر الذي يقيم التواصل والتفاعل الاجتماعي المتبادل، واللعب، والسلوكيات النمطية [74]. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.biomedcentral.com/1471-2431/7/36/&usg=ALkJrhilfRkmujs-Szk_Y-GoLUDARCcMWw#B74) يتم استخدامه لتقييم آثار الأدوية والتدخلات العلاجية الأخرى، ويتم احتسابه من 0 ("ليس في كل مشكلة") 3 ("مشكلة حادة في درجة"). وعلى نطاق واسع وبنجاح استخدام ABC-C في التجارب السريرية للأفراد الذين يعانون من التوحد [75، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.biomedcentral.com/1471-2431/7/36/&usg=ALkJrhilfRkmujs-Szk_Y-GoLUDARCcMWw#B75) 76]. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.biomedcentral.com/1471-2431/7/36/&usg=ALkJrhilfRkmujs-Szk_Y-GoLUDARCcMWw#B76) لهذه الدراسة، بالإضافة إلى العشرات في 5 مجموعات فرعية (والتهيج، والانسحاب الاجتماعي (الخمول تسمى أيضا)، الرتابة، وفرط النشاط، والكلام غير اللائق)، وقد حسبت أيضا النتيجة الإجمالية.
وSRS هو اختبار التحقق من صحة مؤخرا من السلوك بين الأشخاص، والاتصالات، والصفات النمطية في التوحد [77]. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.biomedcentral.com/1471-2431/7/36/&usg=ALkJrhilfRkmujs-Szk_Y-GoLUDARCcMWw#B77) وهو يتألف من خمسة مستويات فرعية: الوعي الاجتماعي، والإدراك الاجتماعي، التواصل الاجتماعي، والدافع الاجتماعي، والسلوكيات التوحد. وSRS يقيس درجة من العاهات الاجتماعية في الأطفال المصابين بالتوحد وغير مناسبة لتقييم نتائج العلاج. في هذه الدراسة، تم الحصول على مجموع نقاط الخام وحسبت درجات الخام لكل الفروع الجانبية.
وATEC هو الاستبيان الذي تم تطويره من قبل معهد أبحاث التوحد لتقييم فعالية العلاج عند الأشخاص الذين يعانون من التوحد. وهو يتألف من أربعة مستويات فرعية المسمى: الكلام / اللغة / الاتصالات، المؤانسة والتوعية الحسية / المعرفي، والصحة / الفيزيائي / السلوك. يتم ترجيح الدرجات وفقا لاستجابة والفروع الجانبية المقابلة. وارتفاع الفروع الجانبية ومجموع الدرجات، وأكثر من ضعف هذا الموضوع. وأشار التحليل انقسام نصف موثوقية على 1358 قوائم الاتساق الداخلي عالية بين الأسئلة في كل الفروع الجانبية [78]. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.biomedcentral.com/1471-2431/7/36/&usg=ALkJrhilfRkmujs-Szk_Y-GoLUDARCcMWw#B78) يستخدم ATEC في بعض الدراسات كتدبير النتيجة [79، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.biomedcentral.com/1471-2431/7/36/&usg=ALkJrhilfRkmujs-Szk_Y-GoLUDARCcMWw#B79) 80]. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.biomedcentral.com/1471-2431/7/36/&usg=ALkJrhilfRkmujs-Szk_Y-GoLUDARCcMWw#B80) وهي مصممة للسماح الآباء والأطباء لتقييم نتائج بعض العلاجات التي تستخدم عادة في الأفراد الذين يعانون من التوحد. في هذه الدراسة، تم احتساب درجات الدرجة الكلية والفروع الجانبية المنفصلة الأربعة.
تقييم السلامة

في ترتيب تنازلي، والآثار الجانبية الأكثر شيوعا وجدت خلال HBOT هي الضغطي (معدل 2٪)، الجيوب الأنفية الضغط، التهاب الأذن الوسطى المصلي، الخوف من الأماكن المغلقة، قصر النظر عكسها، والاستيلاء بداية جديدة (والذي يحدث في 1-3 لكل 10،000 العلاجات) [12]. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.biomedcentral.com/1471-2431/7/36/&usg=ALkJrhilfRkmujs-Szk_Y-GoLUDARCcMWw#B12) قبل البدء في الدراسة، خضع كل طفل الفحص البدني من قبل أي DR أو EM. تضمين هذا الفحص الدقيق للآذان والأغشية الطبلي. خلال كل معاملة، أحد الوالدين أو مقدمي الرعاية دخلت الغرفة مع كل طفل. طوال فترة العلاج، تم رصدها الأطفال عن كثب من قبل المشغل غرفة لأي علامات الألم الأذن، وصدرت تعليمات الآباء والأمهات على كيفية التعرف على آلام الأذن لدى أطفالهم. طفل واحد في المجموعة 1.5 ضغط جوي لا يمكن أن يتسامح مع ضغط معين خلال الدورة HBOT الأولى، وكان العلاج أن تتوقف بعد عدة دقائق فقط (كان الضغط التي تم الحصول عليها في هذه الدورة حوالي 1.1 ضغط جوي). لم فحص آذان الطفل لم تثبت أي الضغطي. ومع ذلك، قد انخفض أنابيب typanostomy الطفل مؤخرا. تم استبدال هذه قبل مواصلة المحاكمة، وكان الطفل قادرا على إنهاء 40 العلاجات دون وقوع حوادث أخرى. لم يتم العثور على الأحداث السلبية الأخرى خلال هذه الدراسة، بما في ذلك الضغطي أو التشنجات. أنهى جميع الأطفال 40 علاجات الضغط العالي.
تحليل البيانات

وتعرض البيانات كما يعني ± الانحرافات المعيارية. والبيانات التي جمعت بأثر رجعي وتحليلها باستخدام برنامج SigmaStat. تم التأكد فروق ذات دلالة إحصائية في التغيرات في كل مقياس (ABC-C، SRS، وATEC) والتغيرات في CRP والاكسدة علامات بين خط الأساس مقابل نهاية 40 علاجات الضغط العالي باستخدام ر اختبار الطالب مع أهمية وضعت في 0.05.

النتائج

لمحات الاكسدة

الشكل 1 (أ-د) (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.biomedcentral.com/1471-2431/7/36/figure/F1&usg=ALkJrhg5Sy2fMRfziDKhV6yd1qtwp0BemQ) يسرد النتائج الشخصي الاكسدة. العمود الأول في كل رسم بياني هو القيمة المتوسطة للأطفال السيطرة كما وصفها جيمس وآخرون. [51] (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.biomedcentral.com/1471-2431/7/36/&usg=ALkJrhilfRkmujs-Szk_Y-GoLUDARCcMWw#B51) ويتم تضمين كمرجع القياسية (وصفت بانها "السيطرة"). يعني البلازما الجلوتاثيون المؤكسد (GSSG) لم تتغير بشكل ملحوظ في أي مجموعة 1،3 أجهزة الصراف الآلي (ع = 0.557) أو مجموعة 1.5 أجهزة الصراف الآلي (ع = 0.583). مجموع الجلوتاثيون البلازما (tGSH) إلى نسبة GSSG (tGSH / GSSG) (ص = 0.146 في 1.3 ضغط جوي؛ P = 0.072 في 1.5 ضغط جوي) والجلوتاثيون مجانا (fGSH) إلى نسبة GSSG (fGSH / GSSG) (ص = 0.040 عند 1.3 أجهزة الصراف الآلي ؛ P = 0.076 في 1.5 ضغط جوي) انخفض كلا بعد HBOT في أجهزة الصراف الآلي 1.3 و 1.5 ضغط جوي. يعني الأدينوزين ارتفاعا طفيفا بنحو 1.3 أجهزة الصراف الآلي (ع = 0.588)، وانخفض بنسبة 1.5 أجهزة الصراف الآلي (ع = 0.078).
http://www.biomedcentral.com/content/figures/1471-2431-7-36-1.gif (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.biomedcentral.com/1471-2431/7/36/figure/F1&usg=ALkJrhg5Sy2fMRfziDKhV6yd1qtwp0BemQ) الشكل 1. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.biomedcentral.com/1471-2431/7/36/figure/F1&usg=ALkJrhg5Sy2fMRfziDKhV6yd1qtwp0BemQ) التغيرات في متوسط ​​القيم الدم قبل وبعد العلاج الضغط العالي في كل من أجهزة الصراف الآلي 1.3 و 1.5 ضغط جوي. العمود الأول في الاعلان هو القيمة المتوسطة للأطفال السيطرة كما وصفها جيمس وآخرون. [51] ويتم تضمين كمرجع القياسية (وصفت بانها "السيطرة"). يتم سرد P-القيم ومستويات الدم فوق شريط الرسوم البيانية و: التغييرات في متوسط ​​مستويات الجلوتاثيون المؤكسد ب: التغييرات في متوسط ​​tGSH / GSSG ج: التغييرات في متوسط ​​fGSH / GSSG د: التغييرات في مستويات الأدينوساين متوسط


لمحات CRP

الشكل 2 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.biomedcentral.com/1471-2431/7/36/figure/F2&usg=ALkJrhgxkHGKI2e2X2Wf0anTqWTOMDBfww) تظهر التغييرات في متوسط ​​CRP في كلا المجموعتين. في المجموعة 1.3 أجهزة الصراف الآلي، يعني تراجع مستوى CRP بواسطة 89.5٪ من 6.1 ± 10.3 ملغم / لتر إلى 0.64 ± 0.87 ملغ / لتر (P = 0.123). من المذكرة، وكان 3 أطفال وسيلة بدءا قيمة CRP من 21.8 ± 9.2 ملغ / لتر ("عالية مجموعة CRP")، والتي انخفضت إلى 0.2 ملغم / لتر في كل طفل (ع = 0.052) بعد العلاج الضغط العالي. أظهر تحليل ل9 أطفال المتبقية ("منخفض مجموعة CRP") عدم حدوث تغير كبير في القيم CRP متوسط ​​(0.88 ملغم / لتر إلى 0.79 ملغم / لتر، ص = 0.854). في المجموعة 1.5 أجهزة الصراف الآلي، يعني رفض CRP بواسطة 61.4٪ من 0.7 ± 0.5 ملغ / لتر إلى 0.27 ± 0.19 ملغ / لتر (P = 0.084). أظهرت دراسة CRP في جميع الأطفال 18 في الدراسة أن CRP بنسبة 88.4٪ من متوسط ​​قيمة بدءا من 4.3 ± 8.7 ملغ / لتر إلى 0.5 ± 0.7 ملغ / لتر (P = 0.021).
http://www.biomedcentral.com/content/figures/1471-2431-7-36-2.gif (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.biomedcentral.com/1471-2431/7/36/figure/F2&usg=ALkJrhgxkHGKI2e2X2Wf0anTqWTOMDBfww) الشكل 2. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.biomedcentral.com/1471-2431/7/36/figure/F2&usg=ALkJrhgxkHGKI2e2X2Wf0anTqWTOMDBfww) التغيرات في متوسط ​​CRP قبل وبعد العلاج الضغط العالي في كل من أجهزة الصراف الآلي 1.3 و 1.5 ضغط جوي. وترد P-القيم ومستويات الدم فوق شريط الرسوم البيانية.


النتائج السريرية

1.3 تحليل مجموعة أجهزة الصراف الآلي

جدول 2 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.biomedcentral.com/1471-2431/7/36/table/T2&usg=ALkJrhipOnVrJoZ4JPrHclY-qT5cC3F3tQ) يظهر التحسن في SRS (ع = 0.046) وATEC (ع = 0.007) ل12 طفلا في الفئة 1.3 أجهزة الصراف الآلي. تقييم ABC-C، SRS، والفروع الجانبية ATEC (الشكل 3A-ج) (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.biomedcentral.com/1471-2431/7/36/figure/F3&usg=ALkJrhiNbwJp04pvTNcEQDPw2WJuEwYBMw) يوضح تحسينات كبيرة في SRS الاتصالات (ع = 0.035). SRS الدافع (ع = 0.021). السلوكيات SRS (ع = 0.011). خطاب ATEC / اللغة / الاتصالات (ع = 0.033). ATEC الوعي الحسي / المعرفي (ع = 0.026). وATEC الصحة / المادي / السلوك (ع = 0.012).
الجدول 2. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.biomedcentral.com/1471-2431/7/36/table/T2&usg=ALkJrhipOnVrJoZ4JPrHclY-qT5cC3F3tQ) متوسط ​​درجات الإجمالية لل12 طفلا في 1.3 ضغط جوي، 24٪ أكسجين

http://www.biomedcentral.com/content/figures/1471-2431-7-36-3.gif (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.biomedcentral.com/1471-2431/7/36/figure/F3&usg=ALkJrhiNbwJp04pvTNcEQDPw2WJuEwYBMw) الشكل 3. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.biomedcentral.com/1471-2431/7/36/figure/F3&usg=ALkJrhiNbwJp04pvTNcEQDPw2WJuEwYBMw) التغيرات في موازين السريرية في أجهزة الصراف الآلي 1.3 و 24٪ أكسجين. انخفاض درجات على مقياس تشير كل التحسينات السريرية. يتم سرد عشرات فوق شريط الرسوم البيانية في الأساس (0) وبعد كل 10 العلاجات (10، 20،30، و 40). وترد P-القيم فوق شريط الرسوم البيانية و: التغييرات في مستويات فرعية ABC-C عند 1.3 أجهزة الصراف الآلي و 24٪ أكسجين ب: التغييرات في SRS الفروع الجانبية عند 1.3 أجهزة الصراف الآلي و 24٪ أكسجين ج: التغييرات في ATEC الفروع الجانبية عند 1.3 أجهزة الصراف الآلي و 24٪ من الأكسجين.


1.5 تحليل مجموعة أجهزة الصراف الآلي

جدول 3 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.biomedcentral.com/1471-2431/7/36/table/T3&usg=ALkJrhil2KKsqe0jDvIoJPR7T1Go7SDJAQ) يظهر التحسن في SRS (ع = 0.035) وATEC (ع = 0.020) ل6 أطفال في المجموعة 1.5 أجهزة الصراف الآلي. فحص مستويات فرعية (الشكل 4A-ج) (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.biomedcentral.com/1471-2431/7/36/figure/F4&usg=ALkJrhiE0eUQaOiO3XWhG-hP885xqlCAYA) يوضح تحسينات كبيرة في ABC-C الانسحاب الاجتماعي (ع = 0.008). SRS الدافع (ع = 0.018). خطاب ATEC / اللغة / الاتصالات (ع = 0.040). وATEC الوعي الحسي / المعرفي (ع = 0.013).
الجدول 3. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.biomedcentral.com/1471-2431/7/36/table/T3&usg=ALkJrhil2KKsqe0jDvIoJPR7T1Go7SDJAQ) متوسطات درجات الإجمالية لل6 أطفال في 1.5 ضغط جوي، و 100٪ من الأكسجين

http://www.biomedcentral.com/content/figures/1471-2431-7-36-4.gif (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.biomedcentral.com/1471-2431/7/36/figure/F4&usg=ALkJrhiE0eUQaOiO3XWhG-hP885xqlCAYA) الرقم 4. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.biomedcentral.com/1471-2431/7/36/figure/F4&usg=ALkJrhiE0eUQaOiO3XWhG-hP885xqlCAYA) التغيرات في موازين السريرية في أجهزة الصراف الآلي 1.5 و 100٪ من الأكسجين. انخفاض درجات على مقياس تشير كل التحسينات السريرية. Scoresare المذكورة أعلاه في شريط الرسوم البيانية في الأساس (0) وبعد كل 10 العلاجات (10، 20، 30، و 40). وترد P-القيم فوق شريط الرسوم البيانية و: التغييرات في مستويات فرعية ABC-C في 1.5 ضغط جوي و 100٪ الأكسجين ب: التغييرات في SRS الفروع الجانبية في 1.5 ضغط جوي و 100٪ الأكسجين ج: التغييرات في ATEC الفروع الجانبية في 1.5 ضغط جوي و 100٪ الأكسجين.



نقاش

على حد علمنا، وتمثل هذه الدراسة أول دراسة استطلاعية على استخدام HBOT للأطفال المصابين بالتوحد. في هذه الدراسة، تم استخدام ضغوط أقل الضغط العالي من تلك المستخدمة تقليديا (عادة ضغوط من أجهزة الصراف الآلي 2.0 وما فوق [13]) (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.biomedcentral.com/1471-2431/7/36/&usg=ALkJrhilfRkmujs-Szk_Y-GoLUDARCcMWw#B13) لعلاج معظم المؤشرات السريرية. ومع ذلك، تم الحصول على زيادات كبيرة في إيصال الأوكسجين خلال هذه الدراسة. تركيز الأكسجين في هواء الغرفة عند مستوى سطح البحر (1 الصراف الآلي) حوالي 160 مم زئبق. وتقع مواقع الدراسة اثنين على ما يقرب من 500 و 900 قدم فوق مستوى سطح البحر (0،97-0،98 أجهزة الصراف الآلي). ولذلك، كان تسليم الأوكسجين في المجموعة 1.3 ضغط جوي حوالي 232 مم زئبق وهو ما يقرب من 45٪ أكثر من الشروط هواء الغرفة. في المجموعة 1.5 أجهزة الصراف الآلي، وإيصال الأوكسجين 1142 ملم زئبقي أو أكثر من 7 مرات أكثر من الشروط هواء الغرفة. كمية الأوكسجين تسليمها في المجموعة 1.3 ضغط جوي مماثل لالكمية المستخدمة في دراسة سابقة على HBOT في الأطفال الذين يعانون CP التي تستخدم 1.3 أجهزة الصراف الآلي وضغط هواء الغرفة ("الهواء الضغط العالي") [26]. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.biomedcentral.com/1471-2431/7/36/&usg=ALkJrhilfRkmujs-Szk_Y-GoLUDARCcMWw#B26) في هذه الدراسة، وعلق الباحثون أن كمية الأوكسجين ألقاها في 1.3 ضغط جوي كان يمكن تحقيقه باستخدام "28٪ من الأكسجين مع قناع، من دون ضغوط". ومع ذلك، فإن هذا الرأي لا تمثل الآثار السريرية المحتملة لزيادة الضغط الجوي تسليم، لأن حتى كميات منخفضة من زيادة الضغط قد تؤدي إلى تغيرات سريرية كبيرة [44، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.biomedcentral.com/1471-2431/7/36/&usg=ALkJrhilfRkmujs-Szk_Y-GoLUDARCcMWw#B44) 81]. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.biomedcentral.com/1471-2431/7/36/&usg=ALkJrhilfRkmujs-Szk_Y-GoLUDARCcMWw#B81) وعلاوة على ذلك، جادل المؤلفون أن الهواء الضغط العالي في 1.3 ضغط جوي من غير المرجح أن تقدم فائدة سريرية (ق) لأنه يعتقد أن آلية عمل HBOT في CP أن ذلك يعود إلى "ظاهرة شبه الظل" والتي لها تأثير سريري بسبب "محض تأثير الضغط "لم" لا تتوافق مع المنطق وراء هذا العلاج بالأكسجين تحت الضغط " [26]. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.biomedcentral.com/1471-2431/7/36/&usg=ALkJrhilfRkmujs-Szk_Y-GoLUDARCcMWw#B26) منذ آلية عمل HBOT في التوحد قد تكون مختلفة مما كانت عليه في CP [11]، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.biomedcentral.com/1471-2431/7/36/&usg=ALkJrhilfRkmujs-Szk_Y-GoLUDARCcMWw#B11) بما في ذلك تقليل الالتهاب (كما استعرض في قسم خلفية هذه الورقة)، فمن الممكن تماما أن قد تنشأ فوائد سريرية من زيادة محض ضغط الغلاف الجوي تسليم، بسبب زيادة تسليم الضغط بدون أوكسجين إضافي يبدو أن انخفاض التهاب (مقاسا عن طريق تثبيط إطلاق انترفيرون جاما)، وإيصال الأوكسجين بواسطة قناع دون أي زيادة في الضغط قد تزيد في الواقع من التهاب (مقاسا زيادة في الافراج انترفيرون غاما) [44]. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.biomedcentral.com/1471-2431/7/36/&usg=ALkJrhilfRkmujs-Szk_Y-GoLUDARCcMWw#B44) منذ HBOT تتكون من 2 المتغيرات المستقلة (الضغط وتركيز الأكسجين من وحي)، هناك حاجة لدراسات المقارنة في الأفراد المصابين بالتوحد قبل تحديد أن الآثار السريرية 1.3 أجهزة الصراف الآلي و 24٪ أكسجين مماثلة لتلك التي تم الحصول عليها عن طريق تقديم الأوكسجين من قبل قناع وحدها دون ضغوط إضافية . بالإضافة إلى ذلك، هناك حاجة لمزيد من الدراسات التي تقيم ليس فقط الآثار السريرية لفرط التأكسج ألقاها HBOT، ولكن أيضا من آثار زيادة الضغط الجوي، لأن كل هذه الآثار قد تؤدي إلى نتائج سريرية مختلفة اعتمادا على الفيزيولوجيا المرضية المرض الأساسي.
وكان الهدف الرئيسي من هذه الدراسة هو تحديد الآثار المترتبة على HBOT على علامات الإجهاد التأكسدي لدى الأطفال المصابين بالتوحد. وكانت أهداف أخرى لقياس آثار HBOT على CRP والتغييرات في الأعراض السريرية. كان القصد النهائية لفحص سلامة HBOT للاستخدام في الأطفال الذين يعانون من التوحد. من المذكرة، واستخدمت مرات علاج الضغط العالي أقصر مدة (45 دقيقة) مما هو التقليدية (60 دقيقة). ويعزى ذلك، في جزء منه، إلى القيود الجدولة.
تقييم آثار HBOT على علامات الاكسدة

مؤخرا، جيمس وآخرون. أظهرت أن الأطفال المصابين بالتوحد لديهم معدلات أقل من البلازما خفضت (النشطة) GSH وزادت مستويات المؤكسد (غير نشط) GSH عند مقارنة للسيطرة على الأطفال [51]. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.biomedcentral.com/1471-2431/7/36/&usg=ALkJrhilfRkmujs-Szk_Y-GoLUDARCcMWw#B51) وكانت نسبة tGSH / GSSG متوسط ​​في 73 طفلا السيطرة 28.2 ± 7.0 و 80 في الأطفال المصابين بالتوحد كانت 14.7 ± 6.2 (P <0.0001). وكانت نسبة fGSH / GSSG متوسط ​​7.9 ± 3.5 في الأطفال التحكم و 4.9 ± 2.2 في الأطفال المصابين بالتوحد (P <0.0001). وكان متوسط ​​GSSG في الأطفال السيطرة 0.24 ± 0.1 ميكرومول / L و 0.40 ± 0.2 ميكرومول / لتر في الأطفال المصابين بالتوحد (P <0.0001) [51]. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.biomedcentral.com/1471-2431/7/36/&usg=ALkJrhilfRkmujs-Szk_Y-GoLUDARCcMWw#B51) في دراسة سابقة أظهرت نفس هؤلاء الباحثون أن إضافة 800 ميكروغرام حامض الفولينيك، 1000 ملغ من البيتين، و 75 ميكروغرام / كغ من methylcobalamin حقن رفعت tGSH / GSSG في 8 أطفال المصابين بالتوحد من 7،5 ± 2،3 حتي 28،7 ± 7.1 (ع = 0.002) وخفضت GSSG من 0.59 ± 0.2 نانومول / لتر إلى 0.25 ± 0.05 نانومول / لتر (P = 0.008). وكان هؤلاء الأطفال 8 بعض التحسينات في الكلام والإدراك، وبعد هذه العلاجات، وكانت مستويات tGSH / GSSG وGSSG على حد سواء بالقرب من المستويات التي وجدت في الأطفال المراقبة [50]. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.biomedcentral.com/1471-2431/7/36/&usg=ALkJrhilfRkmujs-Szk_Y-GoLUDARCcMWw#B50)
في الدراسة الحالية، كان متوسط ​​الأولي tGSH / GSSG 28.47 ± 4.59 في مجموعة 1،3 أجهزة الصراف الآلي و± 44.68 14.19 في مجموعة 1،5 أجهزة الصراف الآلي (انظر الشكل 1B). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.biomedcentral.com/1471-2431/7/36/figure/F1&usg=ALkJrhg5Sy2fMRfziDKhV6yd1qtwp0BemQ) هذه القيم هي قريبة أو أعلى من القيم الموجودة في الأطفال التحكم كما هو موضح أعلاه وأعلى من القيم وصفها في بعض الأطفال الذين يعانون من التوحد [50، (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.biomedcentral.com/1471-2431/7/36/&usg=ALkJrhilfRkmujs-Szk_Y-GoLUDARCcMWw#B50) 51]. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.biomedcentral.com/1471-2431/7/36/&usg=ALkJrhilfRkmujs-Szk_Y-GoLUDARCcMWw#B51) قد يكون راجعا إلى العلاجات تنفيذها لرفع مستويات الجلوتاثيون، بما في ذلك حمض الفولينيك وmethylcobalamin، فيها العديد من الأطفال كانوا يتناولون قبل البدء في دراسة هذه القيم زيادة. النظر في مجموعة 1.3 ضغط جوي يوضح أن 7 من أصل 12 طفلا كانوا يأخذون حمض الفولينيك، methylcobalamin، أو كليهما. في المجموعة 1.5 أجهزة الصراف الآلي، 5 من 6 أطفال كانوا يتناولون حمض الفولينيك، methylcobalamin، أو كليهما. ومن المثير للاهتمام، أظهر تحليل التغيرات في علامات CRP والاكسدة في الأطفال الذين يتناولون هذه المكملات 2 بالمقارنة مع الأطفال عدم اتخاذ هذه الملاحق 2 لا فرق ذو دلالة إحصائية في التغيرات في CRP، GSSG، tGSH / GSSG، وfGSH / GSSG (بيانات لا يظهر) في كل من أجهزة الصراف الآلي 1.3 و 1.5 ضغط جوي.بالإضافة إلى ذلك، أظهر تحليل التغيرات النتيجة على ABC-C، SRS، وATEC أي فروق ذات دلالة إحصائية في الأطفال الذين يتناولون أي أو كل من هذه الملاحق 2 بالمقارنة مع الأطفال الذين لا يتناولون هذه (لا تظهر البيانات). وبعبارة أخرى، الأطفال الذين يتناولون بالفعل حمض الفولينيك، methylcobalamin، أو كان كل من تغييرات مماثلة في علامات الاكسدة، CRP، والنتائج السريرية من الأطفال لا يتناولون هذه المكملات.
في كل الفئات أجهزة الصراف الآلي 1.3 و 1.5 أجهزة الصراف الآلي، بعد العلاج الضغط العالي، وكانت نسب tGSH / GSSG وfGSH / GSSG على حد سواء قريبة من القيم التي وصفها جيمس وآخرون. في الأطفال التحكم (انظر الشكل 1B (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.biomedcentral.com/1471-2431/7/36/figure/F1&usg=ALkJrhg5Sy2fMRfziDKhV6yd1qtwp0BemQ) و 1C) وكانت لا تزال أعلى من النسب الموجودة في معظم الأطفال الذين يعانون من التوحد (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.biomedcentral.com/1471-2431/7/36/figure/F1&usg=ALkJrhg5Sy2fMRfziDKhV6yd1qtwp0BemQ)[51]. الأهم من ذلك، من وجهة نظر الاكسدة ومستويات GSSG في كل الفئات أجهزة الصراف الآلي 1.3 و 1.5 ضغط جوي لم تتغير بشكل ملحوظ مع العلاج، وكانت قريبة جدا من مستويات GSSG وجدت في الأطفال التحكم (انظر الشكل 1A). البلازما GSSG هو علامة موثوقة من الاكسدة داخل الخلايا لأنه يتم تصدير فقط من الخلايا عندما تتجاوز مستويات الخلايا القدرة الأكسدة. وعلاوة على ذلك، مستويات البلازما GSSG تعد مؤشرا أفضل من الاكسدة داخل الخلايا من tGSH وfGSH [82]. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.biomedcentral.com/1471-2431/7/36/&usg=ALkJrhilfRkmujs-Szk_Y-GoLUDARCcMWw#B82)ولذلك، لم HBOT في الضغوط المستخدمة في هذه الدراسة لا تسوء بشكل ملحوظ الاكسدة داخل الخلايا التي تقاس التغيرات في GSSG البلازما. بالإضافة إلى ذلك، كان هناك اتجاه لخفض مستويات الأدينوزين في المجموعة 1.5 أجهزة الصراف الآلي (ع = 0.078). وقد وصفت الأدينوزين ارتفاع في مجموعة فرعية من الأطفال الذين يعانون من التوحد وعادة ما يؤدي إلى ارتفاع S-adenosylhomocysteine ​​(SAH). هذا فيما يتعلق بسبب SAH يمنع معظم ميثيل الخلوي[51]. لذلك، خفض مستويات الأدينوزين يمكن أن تكون ذات أهمية سريرية في مجموعة فرعية من الأطفال المصابين بالتوحد لديهم مستويات الأدينوساين مرتفعة.
بالرغم من أن الأطفال في هذه الدراسة زيارتها تغييرات مماثلة في علامات الإجهاد التأكسدي، CRP، والنتائج السريرية أم لا أنهم يأخذون حمض الفولينيك و / أو methylcobalamin، العلاجات لرفع مستويات الجلوتاثيون في الأطفال المصابين بالتوحد [50] قبل البدء HBOT في الضغط المستخدمة في هذه الدراسة تظهر الحكمة. وعلاوة على ذلك، فإن استخدام المواد المضادة للاكسدة[83] قد تكون مفيدة في المرضى الذين يعانون من ظروف زيادة الاكسدة قبل HBOT يتم التفكير، وخاصة منذ المكملات المضادة للأكسدة ومن المسلم به عموما أنه آمن. ومن المعروف أن العديد من المكملات الغذائية المضادة للأكسدة لتخفيف التوتر التأكسدي الناتج عن ارتفاع ضغط HBOT (فوق 2.5 ضغط جوي) بما في ذلك حمض α-يبويك[48]، الميلاتونين[84]، N أسيتيل[85، 86]، وفيتامين E (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.biomedcentral.com/1471-2431/7/36/&usg=ALkJrhilfRkmujs-Szk_Y-GoLUDARCcMWw#B86)[87] والريبوفلافين[88] والسيلينيوم[87، 88]، والجلوتاثيون (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.biomedcentral.com/1471-2431/7/36/&usg=ALkJrhilfRkmujs-Szk_Y-GoLUDARCcMWw#B88)[89]. وعلاوة على ذلك، في دراستين مزدوجة التعمية، وتحسين العلاج مع مضاد للأكسدة، بالمقارنة مع الدواء الوهمي، والسلوك في بعض الأطفال المصابين بالتوحد[90، 91].
تقييم آثار HBOT على بروتين سي التفاعلي

لأن بعض الأطفال المصابين بالتوحد لديهم أدلة على neuroinflammation [+36 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.biomedcentral.com/1471-2431/7/36/&usg=ALkJrhilfRkmujs-Szk_Y-GoLUDARCcMWw#B36) - 38] والتهاب المعدة والأمعاء (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.biomedcentral.com/1471-2431/7/36/&usg=ALkJrhilfRkmujs-Szk_Y-GoLUDARCcMWw#B38)[39، 40]، وأنه من المعروف HBOT لامتلاك خصائص مضادة للالتهابات (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.biomedcentral.com/1471-2431/7/36/&usg=ALkJrhilfRkmujs-Szk_Y-GoLUDARCcMWw#B40)[43، 92] ويمكن أن تقلل كلا neuroinflammation (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.biomedcentral.com/1471-2431/7/36/&usg=ALkJrhilfRkmujs-Szk_Y-GoLUDARCcMWw#B92)[42] والتهاب المعدة والأمعاء[46، 47]، وتم قياس كمية التغييرات في علامة على حدوث الالتهابات خلال هذه الدراسة. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.biomedcentral.com/1471-2431/7/36/&usg=ALkJrhilfRkmujs-Szk_Y-GoLUDARCcMWw#B47)وقد تم اختيار CRP (انظر الشكل 2) لأنه عادة مرتفعة مع التهاب (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.biomedcentral.com/1471-2431/7/36/figure/F2&usg=ALkJrhgxkHGKI2e2X2Wf0anTqWTOMDBfww)[93] ومتاحة بسهولة. في 3 أطفال من مجموعة 1،3 أجهزة الصراف الآلي مع CRP الأولي عالية جدا، تم العثور على تحسينات كبيرة في متوسط ​​CRP بعد العلاج (ع = 0.052). كان 9 أطفال المتبقية في المجموعة 1.3 ضغط جوي تحسن طفيف ولكن غير كبير من 0،09 ملغ / لتر. ومع ذلك، كان CRP متوسط ​​الأولي في هؤلاء الأطفال 9 0.88 ملغم / لتر والتي تركت مجالا كبيرا للتحسين. أظهرت مجموعة 1،5 أجهزة الصراف الآلي تحسنا في متوسط ​​CRP 0.43 ملغ / لتر (P = 0.084). ومع ذلك، منذ أن بدأ الأطفال في الفئة 1.5 أجهزة الصراف الآلي مع انخفاض مستويات بروتين سي التفاعلي الأولية، كانت تحسينات كبيرة في CRP في هؤلاء الأطفال غير ممكن. فقط هؤلاء الأطفال مع CRP عالية الأولي يمكن أن يتعرض تحسينات كبيرة، وهو ما تبين في هذه الدراسة. تجميع البيانات لإجراء تغييرات في القيم CRP من جميع الأطفال 18 في هذه الدراسة أظهرت تحسنا كبيرا بعد العلاج الضغط العالي (P = 0.021). مزيد من التقييم من آثار العلاج الضغط الزائد على الالتهاب وعلامات للالتهابات في الأطفال المصابين بالتوحد، وخصوصا في ضغوط وتركيز الأكسجين متفاوتة، له ما يبرره.
تقييم آثار HBOT على النتائج السريرية

وكانت آخر حصيلة هذه الدراسة إلى دراسة بأثر رجعي إذا أدى استخدام العلاج الضغط العالي في تحسين الأعراض السريرية. من تجربتنا السريرية باستخدام HBOT في الأطفال المصابين بالتوحد، وبعض الآباء قد لاحظوا تحسنا في أطفالهم. في هذه الدراسة، تم إنشاء جرد من الأعراض السريرية تتأثر HBOT للمساعدة في تحديد ما إذا كان مبررا محاكمة تسيطر عليها بشكل اكبر، والتحقيق الذي أدوات التقييم قد يكون من الأفضل أن تستخدم في تصميم دراسة أكبر.
لم قياسات هذه النتائج السريرية لديهم بعض القيود والضعف الكامنة. استخدام جداول تصنيف الأصل والواقع أن الآباء لم تكن أعمى لنوع من العلاج نظرا لطفلهما قد أدخلت بعض التحيز. وعلاوة على ذلك، لم يكن هناك مجموعة العقار الوهمي أو السيطرة عليها. لذلك، يمكن أن التحسينات الموجودة في هذه الدراسة المفتوح التسمية يكون راجعا لمجرد الصدفة أو إلى التطور الطبيعي للأطفال. وبالإضافة إلى ذلك، فمن الممكن أن أي تحسينات السريرية لوحظ أن وقعت نتيجة لزيادة التفاعل الوثيق بين الطفل والوالدين / مقدمي الرعاية، أو الدافع و / أو الحماس الذي قد وضعت في الأصل / الرعاية أثناء ل العلاجات. لأن هذا كان دراسة تجريبية، وكانت أحجام عينة صغيرة مما يجعل من الصعب إجراء مقارنات كافية وذات مغزى بين 2 الضغوط المختلفة وتركيزات الأكسجين المستخدمة. ونظرا لهذه القضايا، وهي أكبر مزدوجة التعمية، دراسة استطلاعية يتضمن مجموعة المراقبة والتدابير نتائج أكثر موضوعية له ما يبرره.
ومع ذلك، ونظرا لهذه القيود، تم العثور على تحسينات كبيرة في بعض المناطق في كل من أجهزة الصراف الآلي 1.3 ومجموعة أجهزة الصراف الآلي 1.5. وقد شوهدت هذه التحسينات في مجالات متنوعة بما في ذلك والتهيج، والانسحاب الاجتماعي، وفرط النشاط، والتحفيز، والكلام، والحسي / الوعي المعرفي (أنظر الشكلين 3 (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.biomedcentral.com/1471-2431/7/36/figure/F3&usg=ALkJrhiNbwJp04pvTNcEQDPw2WJuEwYBMw) و 4). (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.biomedcentral.com/1471-2431/7/36/figure/F4&usg=ALkJrhiE0eUQaOiO3XWhG-hP885xqlCAYA) كان هذا مجموعة من التحسينات غير متوقع إلى حد ما، ولكن يمكن تفسير حقيقة أن العديد من الأطفال المصابين بالتوحد لديهم نقص انسياب الدم في الدماغ والتي غالبا ما تختلف في الموقع من طفل إلى طفل [35] ويرتبط تشريحيا[11] مع العديد من أعراض التوحد الأساسية بما في ذلك السلوك في التنبيه الذاتي المتكرر[94]، وضعف في اللغة[95] والتفاعل الاجتماعي [34]. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.biomedcentral.com/1471-2431/7/36/&usg=ALkJrhilfRkmujs-Szk_Y-GoLUDARCcMWw#B34) فمن الممكن أن HBOT قد تساعد في التغلب على آثار نقص انسياب الدم الدماغي من خلال توفير المزيد من الأوكسجين إلى الدماغ [21، 41]، وعن طريق التسبب في الأوعية الدموية على مر الزمن (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.biomedcentral.com/1471-2431/7/36/&usg=ALkJrhilfRkmujs-Szk_Y-GoLUDARCcMWw#B41)[24، 92]. كما ذكر سابقا، هيوسير وآخرون. أظهرت تحسنا في انسياب الدم الدماغي مقاسا مسح SPECT في الأطفال المصابين بالتوحد بعد العلاج الضغط الزائد عند 1.3 أجهزة الصراف الآلي [31]. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.biomedcentral.com/1471-2431/7/36/&usg=ALkJrhilfRkmujs-Szk_Y-GoLUDARCcMWw#B31)لأن HBOT قد تحسن مناطق متنوعة من نقص انسياب الدم الدماغي، ولأن هذه المناطق قد تختلف بالإضافة إلى ذلك في الموقع من طفل إلى آخر، والنتائج السريرية المختلفة يمكن أن يحدث. مزيد من البحوث في هذا المجال، وذلك باستخدام HBOT جنبا إلى جنب مع بالاشعة SPECT قبل وبعد الضغط العالي، قد يكون مفيدا في استكشاف هذه الفرضية أيضا. وهناك اتجاه نحو زيادة ضعف الكلام غير المناسب في المجموعة 1.3 أجهزة الصراف الآلي (انظر الشكل 3A) لوحظ. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.biomedcentral.com/1471-2431/7/36/figure/F3&usg=ALkJrhiNbwJp04pvTNcEQDPw2WJuEwYBMw)لم ينظر إلى هذه النتيجة في المجموعة 1.5 أجهزة الصراف الآلي (انظر الشكل 4A). هناك ما يبرر مزيدا من الدراسة على آثار HBOT عند 1.3 أجهزة الصراف الآلي على الكلام غير اللائق.
تقييم سلامة HBOT في الأطفال الذين يعانون من التوحد

يعتبر استخدام HBOT للأطفال بصفة عامة آمنة، حتى في الضغوط من 2.0 أجهزة الصراف الآلي لمدة 2 ساعة في اليوم [32]. (https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=en&ie=UTF8&prev=_t&rurl=translate.google.com&sl=auto&tl=ar&u=http://www.biomedcentral.com/1471-2431/7/36/&usg=ALkJrhilfRkmujs-Szk_Y-GoLUDARCcMWw#B32)ومع ذلك، على حد علمنا، وسلامة HBOT للأطفال الذين يعانون من التوحد لم يتم تقييمها من قبل. لذلك، طوال كل دورة الضغط العالي، تمت متابعة الأطفال بشكل مكثف. بالإضافة إلى ذلك، أحد الوالدين أو مقدمي الرعاية رافق كل طفل في الغرفة، التي وفرت مراقبة إضافية. وخلال هذه الدراسة، لم يشاهد أحداث سلبية كبيرة وكانت العلاجات تحملها جيدا. هذه النتائج تشير إلى أن الضغوط الضغط العالي وتركيزات الأكسجين المستخدمة في هذه الدراسة هي آمنة عند الأطفال المصابين بالتوحد.

الخلاصة

هذه الدراسة التجريبية التسمية مفتوحة المحتملين في الأطفال الذين يعانون من التوحد تشير، إذا ما قيست التغيرات في GSSG البلازما، والتي HBOT تتراوح 1،3-1،5 أجهزة الصراف الآلي، و 24٪ إلى 100٪ من الأكسجين لا ترتبط بشكل كبير بزيادة الاكسدة داخل الخلايا. استخدام العلاجات لرفع مستويات الجلوتاثيون وانخفاض الاكسدة قبل البدء HBOT في الأفراد المصابين بالتوحد يبدو من الحكمة. بين الأطفال مع CRP الأولي عالية، أدى العلاج الضغط العالي إلى تحسن كبير في مستويات بروتين سي التفاعلي. هذا يشير إلى أن التهاب في هؤلاء الأطفال تحسنت مع العلاج. لوحظ تحسن في النتائج السريرية مقاسا عدة جداول في كل من أجهزة الصراف الآلي 1.3 و 1.5 ضغط جوي. ومع ذلك، لأن هذه الدراسة كانت التسمية مفتوحة، لا يمكن استخلاص استنتاجات حول فعالية HBOT كعلاج للأطفال الذين يعانون من التوحد في هذا الوقت. بيانات قاطعة بشأن فعالية HBOT لعلاج الأطفال الذين يعانون من التوحد يجب أن ننتظر النتائج من مزدوجة التعمية، والمحاكمات التي تسيطر عليها في المستقبل. وأخيرا، كانت تدار HBOT بأمان للأطفال المصابين بالتوحد في هذه الدراسة، وتمكنوا من إنهاء 40 جلسة HBOT دون أي أحداث سلبية كبيرة لجميع المشاركين.

قائمة الاختصارات المستخدمة

ABC-C - الشاذة سلوك المرجعية المجتمعية
ATEC - التوحد علاج التقييم المرجعية
أجهزة الصراف الآلي - جو
CARS - الطفولة التوحد مقياس تصنيف
CP - الشلل الدماغي
CRP - بروتين سي التفاعلي
fGSH - الجلوتاثيون مجاني
GSH - الجلوتاثيون
GSSG - مكسد الجلوتاثيون
HBOT - العلاج بالأوكسجين تحت الضغط
NS - لا يعتد به إحصائيا
PDD-NOS - اضطراب النمو المتفشي - غير محدد وإلا
SAH - S-adenosylhomocysteine
الهيئة العامة للسدود - الفائق
SPECT - انبعاث فوتون واحد التصوير المقطعي
SRS - الاستجابة الاجتماعية مقياس
tGSH - مجموع الجلوتاثيون

رافت ابراهيم
12-07-2015, 05:23 PM
دوى: 10.1016 / j.brainres.2006.04.088
الحصول على الحقوق والمحتوى

ملخص

وقد استخدم العلاج بالأكسجين تحت الضغط لعلاج مجموعة متنوعة من الأمراض من التسمم بأول أكسيد الكربون إلى فيبروميالغيا. وكان الغرض من هذه التجربة لاستكشاف تأثير العلاج بالأكسجين تحت الضغط على الالتهاب الناجم عن الكاراجينان وألم في الفئران. العلاج بالأكسجين تحت الضغط انخفضت بشكل ملحوظ الالتهاب والألم بعد الحقن الكاراجينان. سريريا الأكسجين الضغط العالي يمكن أن تستخدم في الحالات التي يتم فيها بطلان NSAIDS أو في الحالات المستمرة للالتهاب.
الكلمات الدالة
http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0006899306012182

رافت ابراهيم
12-07-2015, 05:26 PM
الأكسجين الضغط العالي يحمي ضد الاكسدة حفز lipopolysaccharide في وفيات في الفئران
http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S001429990401413X



الجذور الحرة وسطاء proinflammatory قد تورطت في التسبب في صدمة الذيفان الداخلي، وهو مرض مع ارتفاع معدل الوفيات الناجمة عن الذيفان الداخلي الجرثومي سلبية الغرام. ويستخدم الأكسجين الضغط العالي باعتبارها العلاج المساعد لمختلف الأمراض الالتهابية ويظهر آثار مفيدة في متلازمة الصدمة الناجمة عن lipopolysaccharide في. ومع ذلك، لا يزال يتعين تعريف آليات الكامنة وراء هذه الآثار. في هذه الدراسة، ونحن التحقيق في تأثير بالأكسجين تحت الضغط على وسطاء التهابات، والجذور الحرة، وفيات في الفئران الذيفان الداخلي. تم حقن فئران ويستار كيوتو مع lipopolysaccharide في (10 ملغ / كلغ) ثم تتعرض لأمينوغوانيدين، المانع من أكسيد النيتريك محرض (NO) سينسيز (البلعة حقن 2 ساعة بعد lipopolysaccharide في)، أو الضغط العالي الأوكسجين (2 ATA لمدة 60 دقيقة 1، 4 و 9 و 24 ساعة بعد lipopolysaccharide في). البلازما عامل نخر الورم ألفا (TNF-α)، NO، تم الكشف عن والفائق شاردة وجرى تقييم الاستجابة ارتخاء وعائي ومعدل البقاء على قيد الحياة. وأظهرت النتائج أن الزيادة في البلازما TNF-α وNO، وvasohyporeactivity الناجم عن العلاج lipopolysaccharide في تم مستعمل بشكل كبير من الأكسجين الضغط العالي وأمينوغوانيدين. وفيات والفائق الأوعية الدموية أنيون إنتاج العلاج lipopolysaccharide في أيضا خفض بشكل ملحوظ عن طريق العلاج بالأكسجين تحت الضغط، ولكن لم يتم الحفاظ عليه من خلال أمينوغوانيدين. تم تغيير أي من المعلمات عن طريق العلاج بالأكسجين تحت الضغط وحده. وبالتالي، التعرض المتكرر الأكسجين الضغط العالي الموهن إلى حد كبير وسطاء التهابات، والجذور الحرة، وفيات في الفئران الذيفان الداخلي.

رافت ابراهيم
12-07-2015, 05:32 PM
http://adc.bmj.com/content/91/12/1018.short



الأهداف: تحديد فعالية التدريب السمعي التكامل (AIT) أو غيرها من أساليب العلاج السليم في الناس الذين يعانون من اضطرابات طيف التوحد (ASD).

تصميم الدراسة: أجريت مراجعة منهجية من التجارب العشوائية (المضبوطة) من البالغين أو الأطفال الذين يعانون من التوحد. وقد حاول التحليل التلوي.

النتائج: ستة المضبوطة من AIT، بما في ذلك واحدة محاكمة كروس، وقد تم تحديد، مع ما مجموعه 171 من المشاركين الذين تتراوح أعمارهم بين 3-39 عاما. واستخدمت 17 مقاييس النتائج مختلفة، مع اثنين فقط من التدابير نتائج استخدامها من قبل ثلاثة أو أكثر من الدراسات. كان التحليل التلوي غير ممكن نظرا لعدم تجانس عالية جدا أو عرض البيانات في أشكال غير صالحة للاستعمال. لم تظهر ثلاث دراسات أية فائدة من AIT على الأوضاع السيطرة. ذكرت ثلاث دراسات تحسينات في 3 أشهر في المجموعة AIT لمجموع متوسطات درجات السلوك الشاذة المرجعية (ABC)، والتي هي من صلاحية مشكوك فيها. ومن بين هؤلاء، ذكرت إحدى الدراسات أيضا تحسينات في 3 أشهر في المجموعة AIT لABC عشرات فرعية. ولم يبلغ عن أي آثار سلبية كبيرة من AITالترجمة من Google